Ratziu virus et immunosuppression du 2012

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  • 5FU moins immunosupresseur donc risque moindre HBVDNA contains a glucocorticoid response elementtaht facilitates eplication Anthracyclines have been shown in vitro to stimulate HBVDNA secretion Risque aussi avec rituximab (anti-CD20) et infliximab
  • Définition hépatite Transas > 3N ou > 100
  • Sévère c’est avec ascite, encephalopatie etc mais pas de mortalité Lymphome FDR mais les lymphomes ont aussi une IS plus forte La charge virale pretherapeutique n’est pas prédictive de la survenue d’hépatite
  • C’est-à-dire hépatotoxicité de la chimio. Les antracyclines et alcaloides sont plus souvent retrouvées chez les B qui réactivent que chez les B qui réactivent pas (mais facteur confondant degré d’immunosuppression iatrogène lymphome etc tout cela est lié)
  • Les anti HBc et anti HBs ont sorti l’AgHBs au moment de la réactivtion
  • Taiwan Steroid free chemotherapy decreases the risk of HV reactivation
  • Transient c’est la majorité ce sont des formes mineures Noter les early reactivators < 2 wks Pas de rpôle de l’immunosuppression Prolongé chez 10 patients dont le seul qui soit mort d’hépatite sévère Episodes multiples pouvant accélérer la maladie hépatique
  • La durée du passage chimio vers elevation HBVDNA dépend de la durée d’action des IS et du type de drogue. Population à forte prévalence marqueurs positifs du B
  • Portage occulte défini par PCR nichée positive Portage occulte du VHB + avant la chimiothérapie chez 6/8 7 des 8 avaient eu du rituximab et des corticoides
  • Prévalence très élevée de l’anti HBc dans la population générale (76%) 5% des receveurs de chimiothérapie AgHBs neg feront une hépatite aigue B « de novo »
  • NB surveillance très serrée, /2 sem de l’HBVDNA ce qui pénlise encor plus la stratégie d’attente Pas de facteurs prédictifs de réactivation Prophylaxie: démarrée 1 sem avant la première cure de chimio maintenue jusqu’à la >6 e sem après la dernière cure Sur les 8 cas 1 cas ictérique, 1 cas vec réactivation sévère Préventive retardée: démarrée dès que augmentation HBVDNA 1 log Délai réactivation hépatite donne peu de temps pour dégainer
  • Temps médian de réactivation 3.5 mois . Non seulement moins fréquentes mais aussi moins graves
  • La réactivation virale B et la GVH pourraient être liées.
  • 90% dans les 6 premiers mois. 3-4 mois, temps coincidant avec la reconstitution immunitaire
  • A REGARDER Pas de facteurs prédictifs de réactivation
  • Distinction avec la GVH importante car si c’est le C les poussées sont transitoires et bénignes alors que si c’est la gCH il faut mettre un trt IS. Faire biopsie du foie signes biliaires
  • Ratziu virus et immunosuppression du 2012

    1. 1. Immunosuppression et Inféction par les Virus des Hépatites <ul><li>VHB </li></ul><ul><li>VHC </li></ul>
    2. 2. Circonstances de Survenue des Réactivations Virales B <ul><li>En cours de chimiothérapie pour tumeurs solides </li></ul><ul><li>En cours de chimiothérapie pour lymphome </li></ul><ul><li>Risque majoré en cas de traitement corticoïde </li></ul><ul><li>Après greffe de moelle </li></ul><ul><li>Après traitement par anti-TNF-alfa </li></ul>
    3. 3. Réactivation Virale B en Cours d’Immunosuppression <ul><li>Phase initiale: augmentation de la réplication virale; infection généralisée des hépatocytes </li></ul><ul><li>Phase secondaire: restauration de la réponse immunitaire: destruction immuno-médiée des hépatocytes infectés (hépatite aigue, insuffisance hépatique, décès) </li></ul>
    4. 4. GB hépatite chimio HBVDNA t chimio chimio
    5. 5. Chimiothérapie chez les Porteurs de l’AgHBs <ul><li>Charge virale élevée avant chimiothérapie </li></ul><ul><li>Immunosuppression marquée </li></ul><ul><li>Corticoides et anthracyclines, rituximab </li></ul><ul><li>Risque faible mais réel chez les patients AgHBs neg, anti-HBs pos </li></ul>Facteurs de risque de réactivation virale
    6. 6. Hépatites chez les Porteurs d’AgHBs en Chimiothérapie <ul><li>Etude prospective, Hong-Kong </li></ul><ul><li>626 patients atteints de cancer (sein, digestif, poumon, lymphome, ORL, gynécologique, leucémies) </li></ul><ul><li>Portage AgHBs: 12% </li></ul><ul><li>Hépatite chez les porteurs AgHBs: 44% </li></ul>Yeo, J Med Virol 2000
    7. 7. Hépatites chez les Porteurs d’AgHBs en Chimiothérapie <ul><li>Gravité: </li></ul><ul><ul><li>20% ictériques </li></ul></ul><ul><ul><li>20% sévère </li></ul></ul><ul><li>Facteurs de risque: </li></ul><ul><ul><li>Lymphome (40% vs. 14%, p=0.03) </li></ul></ul><ul><ul><li>Age plus jeune </li></ul></ul><ul><ul><li>Anthracyclines, corticoïdes, alcaloïdes </li></ul></ul><ul><ul><li>AgHBe positif </li></ul></ul>
    8. 8. Causes d’Hépatite chez les Porteurs d’AgHBs en cours de Chimiothérapie HBV : 44% Chimiothérapie : 32% HBV chronique 3% HCV : 3% Infiltration néoplasique : 6% Inconnue : 12% N=34 Yeo, J Med Virol 2000
    9. 9. Etude Prospective Réactivation VHB et Lymphome <ul><li>100 patients Chinois atteints de LNH </li></ul>AgHBs (n=27) antiHBc (n=18) antiHBs (n=33) Tout neg (n=27) % avec hépatite 67 11 21 5 Dont réactivation HBV (%) 72 9* 5* 0 Lok, Gastro 1991 * Séroréversion AgHBs <ul><li>Hépatites ictériques 6/13, mortelles 2/13 </li></ul><ul><li>Surviennent entre 1ere et 5 e cure chimio </li></ul>
    10. 10. Corticoïdes et VHB <ul><li>Interactions moléculaires: </li></ul><ul><ul><li>Région de réponse aux corticoïdes dans le promoteur du VHB </li></ul></ul><ul><ul><li>Activation de l’expression du VHB par les corticoïdes in vitro </li></ul></ul><ul><li>Traitement forte dose: </li></ul><ul><ul><li>Augmentation de la réplication et de l’expression de l’AgHBs et HBc </li></ul></ul><ul><ul><li>Diminution de la fonction cellulaire T </li></ul></ul><ul><li>Sevrage: </li></ul><ul><ul><li>Rebond de la cytotoxicité T </li></ul></ul><ul><ul><li>Baisse de l’HBVDNA </li></ul></ul><ul><ul><li>Élévation des ALAT, hépatite avec nécrose parfois sévère </li></ul></ul>
    11. 11. Etude Randomisée Chimio +/- Corticoides chez LNH AgHBs + <ul><li>Réactivation B </li></ul><ul><li>Hépatite sévère </li></ul><ul><li>(ALT >10 N) </li></ul>72% 44% 38% 13% 0.02 0.03 Corticoides Ss Corticoides Cheng, Hepatology 2003 p Chimiothérapie
    12. 12. Profils Cliniques de Réactivation B en cours de Chimiothérapie Cheng, Hepatology 2003
    13. 13. Hépatite B Occulte et Chimiothérapie <ul><li>244 pts AgHBs neg devant avoir une chimiothérapie pour lymphome (2000-2005) </li></ul><ul><li>62% antiHBc + </li></ul><ul><li>Incidence des hépatites « de novo » (N=8) </li></ul>Chimio thérapie HBVDNA (2log) AgHBs+ (sero reversion) ALT 10 sem 8 sem Lau, Gastroenterology 2006
    14. 14. Portage Occulte du VHB et Hépatite de Novo 100 21 Hepatite De novo Pas d’Hepatite De novo PORTAGE OCCULTE VHB <ul><li>Portage occulte: PCR </li></ul><ul><li>nichée positive sur 2 des </li></ul><ul><li>3 primers </li></ul><ul><li>Sur prélèvements avant </li></ul><ul><li>la chimiothérapie </li></ul>Lau, Gastroenterology 2006
    15. 15. Portage Occulte du VHB - Conséquences en Extrême-Orient <ul><li>Transfusion (Liu, J Hepatol 2006) </li></ul><ul><ul><li>Receveurs naïfs pour le VHB (transas N, AgHBs neg, PCR neg) </li></ul></ul><ul><ul><li>Incidence hépatite transfusionnelle B: 1% (5/327) soit 7-40 fois plus que dans les pays Occidentaux </li></ul></ul><ul><ul><li>Même chez les enfants vaccinés; peu sévères </li></ul></ul><ul><li>Greffe de moelle (Hui J Hepatol 2005) </li></ul><ul><ul><li>15% de portage occulte du B parmi les donneurs de moelle; pas de prédiction par l’anti HBc; faible charge virale (<400 copies/ml) </li></ul></ul><ul><ul><li>Transmission du VHB possible, hépatite aigue chez le receveur </li></ul></ul>
    16. 16. Stratégies Thérapeutiques
    17. 17. Stratégies thérapeutiques Analogues Nucléosi(ti)diques <ul><li>Préventive précoce </li></ul>Traitements par excès Durée prolongée (YMDD) <ul><li>Préventive retardée </li></ul><ul><li>Symptomatique </li></ul>Échecs Surveillance mal définie Échecs, formes graves Inconvénients
    18. 18. Réactivation virale symptomatique en cours de chimiothérapie <ul><li>30 patients </li></ul><ul><li>Chimiothérapie pour lymphome </li></ul><ul><li>Prévention ou traitement retardé par la lamivudine </li></ul><ul><li>Surveillance HBVDNA toutes les 2 semaines </li></ul>Lau Gastroenterology, 2003
    19. 19. Prévention par la Lamivudine de la Réactivation virale B en cours de Chimiothérapie Réactivation virale (%) Hépatite, n (%) Prophylaxie (AgHBs, n=15) Retardée (AgHBs, n=15) 0 53 0 7/8 (88) Délai réactivation (médiane, sem) 16 Délai réactivation hépatite (médiane, extrêmes, sem) 1 (0-11) !!! - - Lau, Gastroenterology 2003
    20. 20. Prévention par la Lamivudine de la Réactivation virale B en cours de chimiothérapie <ul><li>Continuer l’administration de la lamivudine jusqu’à 6-9 mois après la dernière cure de chimiothérapie </li></ul><ul><li>Continuer la surveillance 4 mois après l’arrêt de la lamivudine </li></ul>
    21. 21. Chimioembolisation et Réactivation VHB <ul><li>Cirrhoses virale B avec CHC et ALT<2.5 N, HBVDNA<log7 copies/ml; (75% PCR +) </li></ul>Jang, Hepatology 2006 <ul><li>Réactivation après un délai médian de 3.5 mois; HBVDNA > log 4 facteur prédictif </li></ul>Réactivation B Hépatite clinique B Lamivudine (n=36) Contrôle (n=37) 3% (1/36) 41% (15/37) 3% (1/36) 30% (11/37)
    22. 22. Greffe de Moelle et VHB
    23. 23. Greffe de Moelle chez les Patients AgHBs: Epidémiologie et Clinique <ul><li>Prévalence de l’Ag HBs chez les receveurs de greffe de moelle: </li></ul><ul><ul><li>Europe: 3.5% </li></ul></ul><ul><ul><li>Asie (Hong-Kong) 10% </li></ul></ul><ul><li>Immunosupression en préparation à la greffe, en entretien après allogreffe, chimiothérapie ponctuelle pour complications de la greffe </li></ul><ul><li>Réactivation virale B; augmentation risque GVH </li></ul>
    24. 24. Réactivation VHB et Greffe de Moelle <ul><li>137 patients Chinois consécutifs ayant eu une greffe de moelle </li></ul>AgHBs (n=23) antiHBs (n=37) Tout neg (n=77) Hépatite (due VHB) 13(11) 5(1) 14(1) Ictère/ déces 3/4 0/0 3/0 Lau, Blood 2002
    25. 25. Réactivation B après Greffe de Moelle <ul><li>La moitié des patients porteurs de l’AgHBs avant la greffe de moelle feront une réactivation B; délai 3-4 mois </li></ul><ul><li>Des rares cas de réactivation existent chez les patients AgHBs neg, Ac anti HBs et anti-HBc positifs surtout si PCR positive </li></ul>Lau, Blood 2002
    26. 26. Etude Cas-Témoins Lamivudine en Prévention de la Réactivation B après Greffe de Moelle Hépatite par réactivation virale B Préventive par Lamivudine (n=20) Pas de Prévention (n=20) 5% (1/20) 45% (9/20) Délai réactivation (moy, j) 117 252 Lau Hepatology, 2002
    27. 27. Prévention par la Lamivudine de la Réactivation B après Greffe de Moelle Lau Hepatology, 2002 Lamivudine: seul fact indépendant de l’absence de réactivation B 94% 54% 1 an
    28. 28. Hepatitis outcomes of 110 CD20+ lymphoma patients receiving rituximab-based treatment Pei , Ann Hematol 2010; 89:255–262
    29. 29. Clinical features of the four patients with de novo hepatitis B Pei , Ann Hematol 2010; 89:255–262
    30. 30. Prévention de la réactivation B en hémato-oncologie Lalazar Br J Hematol 2007
    31. 31. Immunosuppression et Inféction par les Virus des Hépatites <ul><li>VHB </li></ul><ul><li>VHC </li></ul>
    32. 32. <ul><li>Leucémie aigue myeloide: 4 % </li></ul><ul><li>Leucémies chroniques, myelome, lymphomes: 3 % </li></ul>Prévalence Actuelle (>1993) de l’infection VHC chez les Candidats à la Greffe de Moelle
    33. 33. Chimiothérapie et Portage du VHC <ul><li>Maladies hématologiques malignes (n=33): </li></ul><ul><ul><li>Élévation ALT 50% cas </li></ul></ul><ul><ul><li>Délai 2-3 semaines après arrêt chimiothérapie </li></ul></ul><ul><ul><li>1 seul cas > 10N </li></ul></ul><ul><li>REACTIVATIONS PLUS RARES ET BEAUCOUP MOINS SEVERES QUE POUR LE VHB </li></ul>
    34. 34. Corticothérapie et Portage du VHC <ul><li>Diminution des transaminases, augmentation de la charge virale en cours de corticothérapie </li></ul><ul><li>Rebond asymptomatique des transaminases à l’arrêt </li></ul><ul><li>PAS D’EFFET SUR L’ÉVOLUTION DE L’HEPATITE CHRONIQUE C SI CORTICOTHÉRAPIE DE COURTE DURÉE </li></ul>
    35. 35. Risques induits par l’infection VHC après Greffe de Moelle <ul><li>Maladie veino-occlusive </li></ul><ul><ul><li>Risque accru de MVO sévère (X10) </li></ul></ul><ul><ul><li>Si F3, F4 gros risque de MVO sévère, MOF et mortalité: CID greffe </li></ul></ul><ul><li>Poussée d’hépatite </li></ul><ul><li>Progression d’une hépatopathie chronique C </li></ul>
    36. 36. VHC et Greffe de Moelle <ul><li>Chimiothérapie d’induction: </li></ul><ul><ul><li>Baisse des transaminases, élévation de la charge virale VHC </li></ul></ul><ul><ul><li>Sans effets pathogènes hépatiques </li></ul></ul><ul><li>Élévation asymptomatique des transaminases 60 à 120 j après la greffe (reconstitution immunitaire) </li></ul><ul><li>Diagnostic différentiel avec la GVH (+++ car Trt IS) </li></ul><ul><li>Transitoire (cas sévères exceptionnels, rechercher HSV, VZV, adenovirus) </li></ul><ul><li>Hépatite chronique C chez les greffés de moelle: impact négatif (mortalité par cirrhose) seulement à partir de la deuxième décennie après la greffe </li></ul>
    37. 37. Diagnostics Différentiels Hépatite Post Greffe <ul><li>Maladie veino-occlusive </li></ul><ul><li>Maladie du greffon contre l’hôte </li></ul><ul><li>Sepsis </li></ul><ul><li>Insuffisance cardiaque </li></ul><ul><li>Infiltration tumorale </li></ul><ul><li>Hépatite à CMV </li></ul><ul><li>Hépatite à Herpes Virus </li></ul><ul><li>Hépatite médicamenteuse </li></ul>

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