Immunosuppression et Infection
  par les Virus des Hépatites

             VHB
             VHC
Circonstances de Survenue des
      Réactivations Virales B

• En cours de chimiothérapie pour tumeurs
  solides
• En cour...
Réactivation Virale B en Cours
         d’Immunosuppression

• Phase initiale: augmentation de la
  réplication virale; in...
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GB




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Chimiothérapie chez les Porteurs de l’AgHBs

 Analyse retrospective 484 pts atteints de lymphome
 Atteinte hépatique: AgHB...
Chimiothérapie chez les Porteurs de
            l’AgHBs

Facteurs de risque de réactivation virale
•   Charge virale élevé...
Etude Prospective Réactivation
        VHB et Lymphome
 • 100 patients Chinois atteints de LNH

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Etude Prospective Réactivation
      VHB et Lymphome - 2

      Hépatites par réactivation HBV

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Hépatites chez les Porteurs d’AgHBs
         en Chimiothérapie
• Etude prospective récente Hong-Kong
• 626 patients attein...
Hépatites chez les Porteurs d’AgHBs
         en Chimiothérapie
• Gravité:
  – 20% ictériques
  – 20% sévère
• Facteurs de ...
Causes d’Hépatite chez les Porteurs
       d’AgHBs en cours de Chimiothérapie
   N=34


                 HBV : 44%
       ...
Corticoïdes et VHB
• Interactions moléculaires:
   – Région de réponse aux corticoïdes dans le promoteur du VHB
   – Activ...
Etude Randomisée Chimio +/- Corticoides
         chez LNH AgHBs +
                         Chimiothérapie
                ...
Profils Cliniques de Réactivation B en cours
              de Chimiothérapie




                                      Che...
Hépatite B Occulte et
              Chimiothérapie
   • 244 pts AgHBs neg devant avoir une chimiothérapie
     pour lympho...
Portage Occulte du VHB et Hépatite
             de Novo
 PORTAGE OCCULTE VHB
120


100
        100                   • Por...
Portage Occulte du VHB -
  Conséquences en Extrême-Orient
• Transfusion (Liu, J Hepatol 2006)
  – Receveurs naïfs pour le ...
Stratégies Thérapeutiques
Prévention Réactivation B au cours
           de la chimiothérapie

•   Interféron non : myelotoxicité, inefficacité (Asie...
Stratégies thérapeutiques
    Analogues Nucléosi(ti)diques
                         Inconvénients

• Préventive précoce Tr...
Réactivation virale symptomatique
   en cours de chimiothérapie
• 30 patients
• Chimiothérapie pour lymphome
• Prévention ...
Prévention par la Lamivudine de la Réactivation
     virale B en cours de Chimiothérapie

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Prévention de la Réactivation Virale B par la
  Lamivudine en cours de chimiothérapie




                             Lau...
Prévention par la Lamivudine de la Réactivation
      virale B en cours de chimiothérapie

• Continuer l’administration de...
Chimioembolisation et Réactivation VHB
 • Cirrhoses virale B avec CHC et ALT<2.5 N,
   HBVDNA<log7 copies/ml; (75% PCR +)
...
Greffe de Moelle et VHB
Greffe de Moelle chez les Patients
    AgHBs: Epidémiologie et Clinique

• Prévalence de l’Ag HBs chez les receveurs de
  ...
Greffe de Moelle chez les Patients
 AgHBs: Epidémiologie et Clinique
• Etude cas (n=24, AgHBs pos) témoin (n=24,
  AgHBs n...
Réactivation VHB et Greffe de
               Moelle
 • 137 patients Chinois consécutifs ayant eu
   une greffe de moelle
 ...
Réactivation B après
          Greffe de Moelle

• La moitié des patients porteurs de l’AgHBs
  avant la greffe de moelle ...
Greffe de Moelle et Portage de l’Ag
               HBs
• Incidence des formes sévères d’hépatite B
  selon le statut sérol...
Etude Cas-Témoins Lamivudine en Prévention de
    la Réactivation B après Greffe de Moelle

                       Prévent...
Prévention par la Lamivudine de la
   Réactivation B après Greffe de Moelle
                                          94%
...
Prévention de la réactivation B en hémato-
                 oncologie Lalazar Br J Hematol 2007
Immunosuppression et Inféction
  par les Virus des Hépatites

             VHB
             VHC
Prévalence Actuelle (>1993) de l’infection VHC
    chez les Candidats à la Greffe de Moelle


 • Leucémie aigue myeloide: ...
Chimiothérapie et Portage du VHC
• Maladies hématologiques malignes (n=33):
  – Élévation ALT 50% cas
  – Délai 2-3 semain...
Corticothérapie et Portage du VHC
• Diminution des transaminases, augmentation de la
  charge virale en cours de corticoth...
Risques induits par l’infection VHC
      après Greffe de Moelle

• Maladie veino-occlusive
  – Risque accru de MVO sévère...
VHC et Greffe de Moelle
• Chimiothérapie d’induction:
   – Baisse des transaminases, élévation de la charge virale VHC
   ...
Diagnostics Différentiels Hépatite
            Post Greffe

• Maladie veino-           • Hépatite à CMV
  occlusive       ...
Stratégie de Prévention des Hépatites B de
             Réactivation après Chimiothérapie
          chez Pts AgHBs neg et ...
Traitement préemptif par lamivudine
             chez les patients AgHBs+ sous chimiothérapie :
             méta analyse ...
Traitement préemptif par lamivudine
           chez les patients AgHBs+ sous chimiothérapie :
           méta analyse (2)
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Traitement préemptif par lamivudine
           chez les patients AgHBs+ sous chimiothérapie :
           méta analyse (3)
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  1. 1. Immunosuppression et Infection par les Virus des Hépatites VHB VHC
  2. 2. Circonstances de Survenue des Réactivations Virales B • En cours de chimiothérapie pour tumeurs solides • En cours de chimiothérapie pour lymphome • Risque majoré en cas de traitement corticoïde • Après greffe de moelle
  3. 3. Réactivation Virale B en Cours d’Immunosuppression • Phase initiale: augmentation de la réplication virale; infection généralisée des hépatocytes • Phase secondaire: restauration de la réponse immunitaire: destruction immuno- médiée des hépatocytes infectés (hépatite aigue, insuffisance hépatique, décès)
  4. 4. chimio chimio chimio hépatite GB HBVDNA t
  5. 5. Chimiothérapie chez les Porteurs de l’AgHBs Analyse retrospective 484 pts atteints de lymphome Atteinte hépatique: AgHBs + > AgHBs – (21% vs 5%, p<0.001) • Augmentation transaminases 10 % • Hépatite ictèrique 10 % • Mortalité hépatique 6% Liang, Hematol Oncol 1990
  6. 6. Chimiothérapie chez les Porteurs de l’AgHBs Facteurs de risque de réactivation virale • Charge virale élevée avant chimiothérapie • Immunosuppression marquée • Corticoides et anthracyclines, rituximab • Risque faible mais réel chez les patients AgHBs neg, anti-HBs pos
  7. 7. Etude Prospective Réactivation VHB et Lymphome • 100 patients Chinois atteints de LNH AgHBs antiHBc antiHBs Tout neg (n=27) (n=18) (n=33) (n=27) % avec 67 11 21 5 hépatite Dont 72 9* 5* 0 réactivation HBV (%) * Séroréversion AgHBs Lok, Gastro 1991
  8. 8. Etude Prospective Réactivation VHB et Lymphome - 2 Hépatites par réactivation HBV • Hépatites à répétition corrélées aux fluctuations de l’HBVDNA • Hépatites ictériques 6/13, mortelles 2/13 • Surviennent entre 1ere et 5e cure chimio • Sexe masculin seul facteur associé Lok, Gastro 1991
  9. 9. Hépatites chez les Porteurs d’AgHBs en Chimiothérapie • Etude prospective récente Hong-Kong • 626 patients atteints de cancer (sein, digestif, poumon, lymphome, ORL, gynécologique, leucémies) • Portage AgHBs: 12% • Hépatite chez les porteurs AgHBs: 44% Yeo, J Med Virol 2000
  10. 10. Hépatites chez les Porteurs d’AgHBs en Chimiothérapie • Gravité: – 20% ictériques – 20% sévère • Facteurs de risque: – Lymphome (40% vs. 14%, p=0.03) – Age plus jeune – Anthracyclines, corticoïdes, alcaloïdes – AgHBe positif
  11. 11. Causes d’Hépatite chez les Porteurs d’AgHBs en cours de Chimiothérapie N=34 HBV : 44% HBV chronique 3% HCV : 3% Inconnue : 12% Chimiothérapie : 32% Infiltration néoplasique : 6% Yeo, J Med Virol 2000
  12. 12. Corticoïdes et VHB • Interactions moléculaires: – Région de réponse aux corticoïdes dans le promoteur du VHB – Activation de l’expression du VHB par les corticoïdes in vitro • Traitement forte dose: – Augmentation de la réplication et de l’expression de l’AgHBs et HBc – Diminution de la fonction cellulaire T • Sevrage: – Rebond de la cytotoxicité T – Baisse de l’HBVDNA – Élévation des ALAT, hépatite avec nécrose parfois sévère
  13. 13. Etude Randomisée Chimio +/- Corticoides chez LNH AgHBs + Chimiothérapie Corticoides Ss Corticoides p • Réactivation B 72% 38% 0.02 • Hépatite sévère 44% 13% 0.03 (ALT >10 N) Cheng, Hepatology 2003
  14. 14. Profils Cliniques de Réactivation B en cours de Chimiothérapie Cheng, Hepatology 2003
  15. 15. Hépatite B Occulte et Chimiothérapie • 244 pts AgHBs neg devant avoir une chimiothérapie pour lymphome (2000-2005) • 62% antiHBc + • Incidence des hépatites « de novo » (N=8) Chimio HBVDNA AgHBs+ ALT thérapie (2log) (sero 10 sem reversion) 8 sem Lau, Gastroenterology 2006
  16. 16. Portage Occulte du VHB et Hépatite de Novo PORTAGE OCCULTE VHB 120 100 100 • Portage occulte: PCR 80 nichée positive sur 2 des 60 3 primers 40 21 • Sur prélèvements avant 20 la chimiothérapie 0 Hepatite Pas De novo d’Hepatite De novo Lau, Gastroenterology 2006
  17. 17. Portage Occulte du VHB - Conséquences en Extrême-Orient • Transfusion (Liu, J Hepatol 2006) – Receveurs naïfs pour le VHB (transas N, AgHBs neg, PCR neg) – Incidence hépatite transfusionnelle B: 1% (5/327) soit 7-40 fois plus que dans les pays Occidentaux – Même chez les enfants vaccinés; peu sévères • Greffe de moelle (Hui J Hepatol 2005) – 15% de portage occulte du B parmi les donneurs de moelle; pas de prédiction par l’anti HBc; faible charge virale (<400 copies/ml) – Transmission du VHB possible, hépatite aigue chez le receveur
  18. 18. Stratégies Thérapeutiques
  19. 19. Prévention Réactivation B au cours de la chimiothérapie • Interféron non : myelotoxicité, inefficacité (Asie) • Famciclovir • Baisse taux corticoides • Analogues nucleotid(si)ques
  20. 20. Stratégies thérapeutiques Analogues Nucléosi(ti)diques Inconvénients • Préventive précoce Traitements par excès Durée prolongée (YMDD) Échecs • Préventive retardée Surveillance mal définie • Symptomatique Échecs, formes graves
  21. 21. Réactivation virale symptomatique en cours de chimiothérapie • 30 patients • Chimiothérapie pour lymphome • Prévention ou traitement retardé par la lamivudine • Surveillance HBVDNA toutes les 2 semaines Lau Gastroenterology, 2003
  22. 22. Prévention par la Lamivudine de la Réactivation virale B en cours de Chimiothérapie Prophylaxie Retardée (AgHBs, n=15) (AgHBs, n=15) Réactivation virale (%) 0 53 Hépatite, n (%) 0 7/8 (88) Délai réactivation - 16 (médiane, sem) Délai réactivation - 1 (0-11) !!! hépatite (médiane, extrêmes, sem) Lau, Gastroenterology 2003
  23. 23. Prévention de la Réactivation Virale B par la Lamivudine en cours de chimiothérapie Lau Gastroenterology, 2003
  24. 24. Prévention par la Lamivudine de la Réactivation virale B en cours de chimiothérapie • Continuer l’administration de la lamivudine jusqu’à 6 mois après la dernière cure de chimiothérapie • Continuer la surveillance 4 mois après l’arrêt de la lamivudine
  25. 25. Chimioembolisation et Réactivation VHB • Cirrhoses virale B avec CHC et ALT<2.5 N, HBVDNA<log7 copies/ml; (75% PCR +) Réactivation B Hépatite clinique B Lamivudine 3% (1/36) 3% (1/36) (n=36) Contrôle 41% (15/37) 30% (11/37) (n=37) • Réactivation après un délai médian de 3.5 mois; HBVDNA > log 4 facteur prédictif Jang, Hepatology 2006
  26. 26. Greffe de Moelle et VHB
  27. 27. Greffe de Moelle chez les Patients AgHBs: Epidémiologie et Clinique • Prévalence de l’Ag HBs chez les receveurs de greffe de moelle: – Europe: 3.5% – Asie (Hong-Kong) 10% • Immunosupression en préparation à la greffe, en entretien après allogreffe, chimiothérapie ponctuelle pour complications de la greffe • Réactivation virale B; augmentation risque GVH
  28. 28. Greffe de Moelle chez les Patients AgHBs: Epidémiologie et Clinique • Etude cas (n=24, AgHBs pos) témoin (n=24, AgHBs neg) appariés • Incidence de l’hépatite clinique après greffe de moelle – Patients AgHBs neg: 17% – Patients AgHBs pos: 75% (2 cas ictère, 2 cas sévères) • Délai médian 4 mois après la greffe Lau, Bone Marrow Transplant 1997
  29. 29. Réactivation VHB et Greffe de Moelle • 137 patients Chinois consécutifs ayant eu une greffe de moelle AgHBs antiHBs Tout neg (n=23) (n=37) (n=77) Hépatite 13(11) 5(1) 14(1) (due VHB) Ictère/ 3/4 0/0 3/0 déces Lau, Blood 2002
  30. 30. Réactivation B après Greffe de Moelle • La moitié des patients porteurs de l’AgHBs avant la greffe de moelle feront une réactivation B; délai 3-4 mois • Des rares cas de réactivation existent chez les patients AgHBs neg, Ac anti HBs et anti-HBc positifs surtout si PCR positive Lau, Blood 2002
  31. 31. Greffe de Moelle et Portage de l’Ag HBs • Incidence des formes sévères d’hépatite B selon le statut sérologique du donneur: – Donneur AgHBs pos: 21% – Donneur AgHBs neg 4% • Prévention ? (vaccination, Ig antiHBs, antiviraux chez receveur et donneur) Locasciulli, Blood 1995
  32. 32. Etude Cas-Témoins Lamivudine en Prévention de la Réactivation B après Greffe de Moelle Préventive par Pas de Lamivudine (n=20) Prévention (n=20) Hépatite par 5% (1/20) 45% (9/20) réactivation virale B Délai réactivation 252 117 (moy, j) Lau Hepatology, 2002
  33. 33. Prévention par la Lamivudine de la Réactivation B après Greffe de Moelle 94% 1 an Lamivudine: seul 54% fact indépendant de l’absence de réactivation B Lau Hepatology, 2002
  34. 34. Prévention de la réactivation B en hémato- oncologie Lalazar Br J Hematol 2007
  35. 35. Immunosuppression et Inféction par les Virus des Hépatites VHB VHC
  36. 36. Prévalence Actuelle (>1993) de l’infection VHC chez les Candidats à la Greffe de Moelle • Leucémie aigue myeloide: 4% • Leucémies chroniques, myelome, lymphomes: 3%
  37. 37. Chimiothérapie et Portage du VHC • Maladies hématologiques malignes (n=33): – Élévation ALT 50% cas – Délai 2-3 semaines après arrêt chimiothérapie – 1 seul cas > 10N • REACTIVATIONS PLUS RARES ET BEAUCOUP MOINS SEVERES QUE POUR LE VHB
  38. 38. Corticothérapie et Portage du VHC • Diminution des transaminases, augmentation de la charge virale en cours de corticothérapie • Rebond asymptomatique des transaminases à l’arrêt • PAS D’EFFET SUR L’ÉVOLUTION DE L’HEPATITE CHRONIQUE C SI CORTICOTHÉRAPIE DE COURTE DURÉE
  39. 39. Risques induits par l’infection VHC après Greffe de Moelle • Maladie veino-occlusive – Risque accru de MVO sévère (X10) – Si F3, F4 gros risque de MVO sévère, MOF et mortalité: CID greffe • Poussée d’hépatite • Progression d’une hépatopathie chronique C
  40. 40. VHC et Greffe de Moelle • Chimiothérapie d’induction: – Baisse des transaminases, élévation de la charge virale VHC – Sans effets pathogènes hépatiques • Élévation asymptomatique des transaminases 60 à 120 j après la greffe (reconstitution immunitaire) • Diagnostic différentiel avec la GVH (+++ car Trt IS) • Transitoire (cas sévères exceptionnels, rechercher HSV, VZV, adenovirus) • Hépatite chronique C chez les greffés de moelle: impact négatif (mortalité par cirrhose) seulement à partir de la deuxième décennie après la greffe
  41. 41. Diagnostics Différentiels Hépatite Post Greffe • Maladie veino- • Hépatite à CMV occlusive • Hépatite à Herpes • Maladie du greffon Virus contre l’hôte • Hépatite • Sepsis médicamenteuse • Insuffisance cardiaque • Infiltration tumorale
  42. 42. Stratégie de Prévention des Hépatites B de Réactivation après Chimiothérapie chez Pts AgHBs neg et PCR indétectable Présence antiHBc Identification Portage occulte Surveillance HBVDNA Surveillance HBVDNA (2 log) TRAITEMENT ANTIVIRAL Lau, Gastroenterology 2006
  43. 43. Traitement préemptif par lamivudine chez les patients AgHBs+ sous chimiothérapie : méta analyse (1) • Méta analyse du traitement préemptif par lamivudine chez les patients AgHBs+ sous chimiothérapie : – 214 patients sous LAM – 399 patients témoins Réactivation virale B Réactivation virale B Odds ratio (IC 95 %) p Lau 2003 0,028 (0,001-0,56) 0,019 Lee 2003 0,018 (0,002-0,19) 0,001 Dai 2004 0,036 (0,002-0,19) 0,035 Idelman 2004 0,059 (0,003-1,3) 0,072 Jia 2004 0,020 (0,001-0,4) 0,010 Yeo 2004 0,15 (0,045-0,5) 0,002 Shibolet 2002 0,074 (0,003-1,9) 0,119 Yeo 2005 0,072 (0,004-1,4) 0,082 Jang 2006 0,042 (0,005-0,34) 0,003 Lim 2002 0,051 (0,003-0,97) 0,048 Leaw 2004 0,091 (0,005-1,6) 0,103 Nagamatsu 2004 0,032 (0,001-0,73) 0,031 GLOBAL 0,062 (0,031-0,12) 0,000 0,01 0,1 1 10 En faveur LAM pre-emptif En faveur contrôle AASLD 2007 – Loomba R, Etats-Unis, Abstract 945
  44. 44. Traitement préemptif par lamivudine chez les patients AgHBs+ sous chimiothérapie : méta analyse (2) Insuffisance hépatique Insuffisance hépatique Odds ratio (IC 95 %) p Lau 2003 0,31 (0,012-8,29) 0,486 Lee 2003 0,56 (0,021-15) 0,733 Dai 2004 0,25 (0,009-6,8) 0,408 Jang 2006 0,13 (0,007-2,7) 0,191 LAM différé 0,27 (0,054-1,3) 0,108 Lim 2002 0,08 (0,004-1,6) 0,096 Leaw 2004 0,27 (0,014-5,1) 0,381 Nagamatsu 2004 0,11 (0,005-2,5) 0,166 Pas de LAM 0,13 (0,024-0,77) 0,024 GLOBAL 0,19 (0,06-0,63) 0,007 0,01 0,1 1 10 En faveur LAM pre-emptif En faveur contrôle AASLD 2007 – Loomba R, Etats-Unis, Abstract 945
  45. 45. Traitement préemptif par lamivudine chez les patients AgHBs+ sous chimiothérapie : méta analyse (3) Mortalité hépatique liée à la réactivation Mortalité hépatique liée à la réactivation Odds ratio (IC 95 %) p Lee 2003 0,56 (0,21-15,0) 0,733 Dai 2004 0,25 (0,01-6,8) 0,408 Jia 2004 0,086 (0,01-1,1) 0,058 Yeo 2004 0,26 (0,01-4,8) 0,366 Yeo 2005 0,41 (0,02-11) 0,597 Jang 2006 0,33 (0,013-8,4) 0,505 LAM différé 0,25 (0,071-0,85) 0,027 Lim 2002 0,08 (0,004-1,6) 0,096 Leaw 2004 0,38 (0,02-7,4) 0,526 Nagamatsu 2004 0,11 (0,005-2,5) 0,166 Pas de LAM 0,15 (0,026-0,87) 0,034 GLOBAL 0,21 (0,076-0,57) 0,002 0,01 0,1 1 10 En faveur LAM pre-emptif En faveur contrôle AASLD 2007 – Loomba R, Etats-Unis, Abstract 945
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