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Hépatite DeltaEpidémiologie, Histoire Naturelle              Vlad Ratziu     Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris
Epidemiology of HDV     Infection
Introductionu   Smallest hepatitis virus using HBs Ag as an    envelope (defective virus)u   Only occurs in association wi...
Epidemiological Patterns of            HDV Infectionu   Endemic:    – Southern Italy, Greece, Middle East, Mauritania,    ...
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Sexual Transmission of HDVu   Heterosexual +++u   Homosexual   +/-
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Decline in anti-HDV rate in      HBsAg carriers, Italy%      25             23                     14                     ...
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Reasons for Decline in HDV            Endemicityu   Global reduction of HBV infection :    – control of AIDS    – HBV vacc...
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Acute HBV-HDV Coinfection         ALT                             anti-HBs                           anti-HDVHDVRNAHBsAg  ...
Acute and Chronic HBV-HDV      Superinfection         ALT                     anti-HDV                     IgM anti-HDVHDV...
Outcome of Acute HDV          COINFECTION               SUPERINFECTION                     Chronicity Chronicity          ...
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HDV Infection in Asymptomatic     HBsAg Carriers (Arico, Lancet 1985)                              u   n = 2487u   Anti-HD...
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Clinical Impact of HDV       InfectionCurrent Trends in the 90’s
Trends in Histological/Clinical Severityof Chronic HDV (Rosina, Gastroenterology 1999)mild              severe      histol...
Réplication respective des virus              B et Delta        B-/D-         39 sujets coinfectés VHB-VHD                ...
Dynamic profiles of HDVRNA and                 HBVDNA u   Delta prédominant : 55% des cas u   HBV prédominant : 30% u   HB...
Virologic Correlates of Liver Disease Progression in HDV SuperinfectionHDVRNAHBVDNA  ALT         LOBULAR     CAH      CPH ...
Clinical course of HDV infection299 cases, 1978-2006, mean follow-up 17 years  cirrhosis               Clinical           ...
Contemporary Cases of HDV       Infection (Rosina Gastroenterology 1999) Minority  (10%) : mild form  – normal LFT ; stab...
Impact Pathogène des Génotypes du              VHD 194 pts consécutifs avec hépatite BDelta HF, Hep aigue, Hep Chr, Cirr...
Chronic HDV - Current             Trends in the 90’sSUMMARY AND CONCLUSIONS :• Decreased prevalence of fresh, florid forms...
TRAITEMENT DEL’HEPATITE CHRONIQUE       DELTA
Traitement par l’IFN de l’HDV      L’Effet Antiviral est Dose Dépendant %    90PCRneg   80           Rosina 1991     71   ...
Traitement par l’IFN de l’HDV    Important Taux de Rechute a l’Arrêt% 90ALT 80                              Fin Trt (12m)=...
Traitement par l’IFN de l’HDV Réponse   retardée (plusieurs mois voire un an de  traitement): traitement d’au moins un an...
Traitement par l’IFN de l’HDV Etude   randomisée italienne  – 14 pts 9 MUI x 3/sem , 48 sem  – 14 pts 3 MUI x 3/sem, 48 s...
TRAITEMENT PAR INTERFERON RESULTATS EN FONCTION DE LA DOSE          Fin du traitement         6 mois après          ARN De...
Amélioration Histologique sous                    TraitementScore     3,5            3inflam                  9 MU        ...
Effets à Long Terme de l’IFN                       Suivi moyen 12 ans                    • Meilleure survie               ...
Effets à Long Terme de l’IFN à Forte Dose     chez les Répondeurs Biochimiques Amélioration  de la fonction hépatique Ba...
Effets à Long Terme de l’IFN à Forte Dose     chez les Répondeurs Biochimiques Amélioration   de la fonction hépatique et...
Traitement Prolongé anti-HDV :          la Guerre d’Usure Homme    42 ans; hépatite aigue Dec 1981 Avril 1983: ALT 1000;...
Efficacité Virologique de l’Interféron     dans l’Hépatite Chronique B                       Farci , Hepatology 2006
Cinétique Virale du VHD sous                  PegIFN  Répondeurs      Rechuteurs       Non-Répondeurs Laquantification de...
A Multicenter Randomised Study Comparing the Efficacy of                        Pegylated interferon-alfa-2a plus Adefovir...
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Significant decline of HDV-RNA with PEG-IFN     HDV-RNA (copies/ml)654                                    **              ...
PEG-IFN leads to sustained suppression            of HDV-RNA in about 25% of patients     Median HDV-RNA levels (copies/ml...
PEG-IFN & ADV combination resulted in a more   pronounced decrease of HBsAg levels                           HBs-Ag (IU/ml...
Traitement Hépatite Delta IFN  conventionnel: effet dose-durée Bon nombre de réponses virologiques dans la deuxième  ann...
Traitement Hépatite Delta PEGIFN    efficacité chez 20-40% selon gravité  maladie du foie Fibrose peu sévère et malades ...
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  1. 1. Hépatite DeltaEpidémiologie, Histoire Naturelle Vlad Ratziu Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris
  2. 2. Epidemiology of HDV Infection
  3. 3. Introductionu Smallest hepatitis virus using HBs Ag as an envelope (defective virus)u Only occurs in association with HBV infectionu Discovered in 1977, contagiousu Modifies natural history of HBV infection by aggravating pre-existent hepatitis or creating hepatitis delta in healthy HBV carriers
  4. 4. Epidemiological Patterns of HDV Infectionu Endemic: – Southern Italy, Greece, Middle East, Mauritania, Romaniau Sporadic: – Western countries – Taiwanu Epidemic: – Outbreaks in high risk communities (IV drug users) – Venezuelan Basin of the Amazon (Santa Marta)
  5. 5. Geographical Heterogeneity of Anti-HDV Prevalence % of HBsAg carriersu Southern Italy : 23u Greece : 27u Taiwan : 15u Spain : 10u USA : 5u Alaska, Far East : 1-3u South Africa : 0
  6. 6. HDV Routes of Infection Frequencyu IV drug abuse +++u Household contact +++u Heterosexual contact +++u Homosexual contact +u Needles +u Vertical exceptionalu Nosocomial exceptionalu Multiple transfusions exceptional
  7. 7. Risk Groups for Delta Infectionu Drug addicts +++u Heterosexual contacts of Delta infected patients +++u Household contacts of Delta infected +++u Homosexual menu Multiple transfusion recipients, hemophiliacsu Other (health care workers, patients undergoing hemodialysis, institutionalized patients)
  8. 8. Geographical Variability of HDV Risk Groupsu Italy, Greece : Household contactu USA, Western Europe : IV Drug usersu Taiwan : Heterosexual contacts
  9. 9. Intrafamilial / Inapparent Parenteral Transmission Cofactors OR (C.I. 95%)u Household contact 12.9 (4-34) with HDV carrieru Household > 6 1.9 (1.1-3.6)u Age 30-39 2.5 (1.4-4.5)u South vs. North 1.6 (1.1-2.5)u IV Drug abuse 8.4 (4.4-16) (Sagnelli, J Hepatol 1992)
  10. 10. Age Specific Prevalence of HDV in 1556 Italian HBsAg Carriers (Sagnelli, J Hepatol 1992) 35 73 % %with 30 underHDV 40 yrs 56 25 20 (p<0.01) 15 10 5 0 0-19 20-29 30-39 40-49 >50 yrs.
  11. 11. Sexual Transmission of HDVu Heterosexual +++u Homosexual +/-
  12. 12. Epidemiology of HDV InfectionCurrent Trends in the 90’s : a decline in HDV prevalence 3.1/100000 to 1.2/100000
  13. 13. Decline in anti-HDV rate in HBsAg carriers, Italy% 25 23 14 8 1983 1987 1992 1997
  14. 14. Declining Prevalence of HDV in Turkey 1980 2005 45 40 35 30 25 20 15 10 5 43 31 24 11 0 HBV with CLD HBV with cirrhosis Degertekin, Turk J Gastroenterol 2006
  15. 15. Decline of Acute HDV Infection in Taiwan 1983-1996 (Huo, J Gastro Hepatol 1997) Anti-HDV in HBsAg in HBsAg carriers prostitutes% 25 p<0.001 p<0.02 20 15 10 5 0 83 86 89 92 95 88 91 96 year
  16. 16. Age-specific Prevalence of anti-HDV in HBsAg Carriers (Gaetta, Hepatology 2000) 30% with 0-29 yrsHDV 25 20 30-49 yrs > 50 yrs 15 10 5 0 1987 1992 1997Overallprevalence % 23 14 8
  17. 17. Reasons for Decline in HDV Endemicityu Global reduction of HBV infection : – control of AIDS – HBV vaccinesu Reduction of inapparent/intrafamilial spread : – improvement in economy, hygiene, living conditions, reduced size families
  18. 18. The decline in HDV does not continueu London (UK) : 8.5%, stable 2000-2006u Hannover (Germany) : 6.8% in 1997; 8- 14% 2007- presentu Italy : 8% in 2006
  19. 19. The decline in HDV does not continue … 2 pools in Western CountriesResidual ageing domestic Young migrants from HDVpool surviving the 70s-80s endemic areas with recentLess florid forms of chronic active hepatitisepidemics HDV infectionMore indolent cirrhosis residual to burned-out inflammationMore frequent minimal cases
  20. 20. Epidemiology of HDV Summary and Conclusionsu Varies unpredictably in incidence and pattern irrespective of HBV prevalenceu Decreasing prevalence in recent years: HBV vaccine and/or economyu Prospects of changing prevalence due to mass migration (developing countries+++)u New foci: Russia (Caucasian republics), Albania, Northern India, Japon (Okinawa), South America
  21. 21. 8 HDV genotypesu Gen 1 : worldwide distribution, most prevalent, severe disease, lower emissionu Gen 2, 4 : Far East Asia, milder forms (exceptions)u Gen 3 : South America, asso HBV gen F, fulminant/severe hepatitisu Gen 5 to 8 : Africa
  22. 22. Clinical Impact of HDV Infection Acute HDV Infection
  23. 23. Hepatitis Delta : Clinical Aspectsu Acute Hepatitis Delta – Co-infection : acute HDV + acute HBV – Super-infection : acute HDV on chronic HBVu Chronic Hepatitis Delta – chronic HDV on chronic HBV
  24. 24. Acute HBV-HDV Coinfection ALT anti-HBs anti-HDVHDVRNAHBsAg IgM anti-HDV 2 3 4 6 months
  25. 25. Acute and Chronic HBV-HDV Superinfection ALT anti-HDV IgM anti-HDVHDVRNAHBsAg
  26. 26. Outcome of Acute HDV COINFECTION SUPERINFECTION Chronicity Chronicity 2-7% 90-95%Fulminant Recovery Recovery Fulminant 2-20% 90-95% 5-10% 10-20% CIRRHOSIS 70-80% HEPATOCELLULAR CARCINOMA 40%??
  27. 27. Acute HDV Infection CO-INFECTION SUPERINFECTIONu HBV infection acute chronicu Mortality rate 1-2 % 1-5 %u Chronicity rate 2-7 % 70-90 %u HBsAg transient persistsu anti-HBc IgM positive negativeu anti-HDV IgG delayed persists highu anti-HDV IgM transient persistsu Biphasic ALT yes no
  28. 28. Outcome of Acute HDV Infection (Caredda J Inf Dis 1985) % OF SEVERE HEPATITIS 20 % OF CHRONICITY % 15 u Coinfection (n=86) 0% 10 u Super- 95 infection (n=21) 5 u Acute HBV (n=50) 2 0
  29. 29. Influence of HDV on Severity of Acute Hepatitis B (Smedile Lancet 1982) Govindarajan Gastroenterology 1984)% anti-HDV 40 FULMINANT 35 30 p<0.01 p<0.01 N 25 Europe 111 20 15 Los Angeles 71 10 5 BENIGN 0 EUROPE LOS ANGELES Europe 532 Los Angeles 118
  30. 30. Clinical Impact of HDV Infection Chronic HDV Infection
  31. 31. Histological Findings in Chronic Hepatitis Delta, 1976-1981 (Rizzetto Ann Intern Med 1983) Northern Italy ; N=137 of 568 HBsAg carriers (24%)u Normal or minimal changes : 0%u Chronic Hepatitis : 100 % – persistent hepatitis 8% – active hepatitis 70 % – cirrhosis 22 %
  32. 32. Outcome in Chronic Hepatitis Delta (Rizzetto Ann Intern Med 1983)NO CIRRHOSIS INITIALLY CIRRHOSIS INITIALLYFollow-up: 4.1 y (n=75) Follow-up : 3.7 y (n=26) Improved Developed Died 12% cirrhosis 31% 45% 46% 43% Stable 23%Stable Complicated
  33. 33. Impact of HDV on HBV Cirrhosis (Fattovich, Gut 2000) N= 200; multicentric, European (Eurohep)u Uncomplicated, Child A, untreated cirrhosisu White Europeansu Median follow-up 6.6 yearsu Prevalence of HDV : 20 %
  34. 34. Impact of HDV on HBV Cirrhosisu Faster progression to cirrhosis (younger age : 34 vs 48 years)u Increased risk of hepatocellular carcinoma RR 3 (CI : 1-10), of decompensation and of mortality (RR=2, n.s.) HDV-/HDV-/ HDV+ HBeAg+ HBeAg-5-year riskof HCC 13 2 4occurrence (%) (Fattovich, Gut 2000)
  35. 35. Clinical Impact of HDV Infection“Asymptomatic” HDV Infection
  36. 36. HDV Infection in Asymptomatic HBsAg Carriers (Arico, Lancet 1985) u n = 2487u Anti-HDV prevalence : u No history of hepatitis – 5 % (112 / 2487) u Carrier stateu Abnormal liver function discovered during : tests : – blood donation – 10 % (258 / 2487) – delivery – employment – vaccination
  37. 37. HDV Infection in Asymptomatic HBsAg Carriers (Arico Lancet 1985) Anti-HDV positive Anti-HDV negative 70 60 50 40% 30 20 10 0 Abnormal LFT Active hepatitisp<0.001 Cirrhosis
  38. 38. Clinical Impact of HDV InfectionCurrent Trends in the 90’s
  39. 39. Trends in Histological/Clinical Severityof Chronic HDV (Rosina, Gastroenterology 1999)mild severe histological clinicalhepatitis hepatitis cirrhosis cirrhosis 28 6 8 44 17 65 31 1977-1986 1987-1996
  40. 40. Réplication respective des virus B et Delta B-/D- 39 sujets coinfectés VHB-VHD B+/D+B+/D- PCR VHD pos ds 73% des cas HBVDNA médian 3.4 log (<2.5-8.6) B-/D+ Schaper J Hepatol 2010
  41. 41. Dynamic profiles of HDVRNA and HBVDNA u Delta prédominant : 55% des cas u HBV prédominant : 30% u HBV et Delta activité similaire : 15% PROFILS EVOLUTIFS Activité persistante (des 2 ou 1 des 2) Activité fluctuante (des 2 ou 1 des 2) Les taux peuvent être très fluctuants Schaper J Hepatol 2010
  42. 42. Virologic Correlates of Liver Disease Progression in HDV SuperinfectionHDVRNAHBVDNA ALT LOBULAR CAH CPH CIRRHOSIS HEPATITIS REMISSION HCC (Wu Gastroenterology 1995)
  43. 43. Clinical course of HDV infection299 cases, 1978-2006, mean follow-up 17 years cirrhosis Clinical HCC decompensation rate 4%/yr rate 2.7%/yr rate 2.8%/yrClinical decompensation and not HCC was the first complication ofcirrhosis to occurHDV replication was an independent predictor of mortality andcirrhosis occurrence and decompensation. Romeo, Gastroenterology 2009
  44. 44. Contemporary Cases of HDV Infection (Rosina Gastroenterology 1999) Minority (10%) : mild form – normal LFT ; stable – infection at a younger age Majority (90%) : progressive, compensated form – cirrhosis rapidly and frequently : mean 9 yrs – trend toward reduction of ALT and HDV replication during follow-up ; stable clinical condition for decades – liver failure correlates with HBV not HDV replication
  45. 45. Impact Pathogène des Génotypes du VHD 194 pts consécutifs avec hépatite BDelta HF, Hep aigue, Hep Chr, Cirrhose, CHC Genotype I du VHD plus mauvais Ptic que GII: – + d’HF; + de CHC; + de morbimortalité hépatique – - de rémission La réplication active des 2 virus augmentait le risque d’événements hépatiques Su, Gastroenterology 2006
  46. 46. Chronic HDV - Current Trends in the 90’sSUMMARY AND CONCLUSIONS :• Decreased prevalence of fresh, florid forms ofHDV• Increased prevalence of inactive cirrhosis
  47. 47. TRAITEMENT DEL’HEPATITE CHRONIQUE DELTA
  48. 48. Traitement par l’IFN de l’HDV L’Effet Antiviral est Dose Dépendant % 90PCRneg 80 Rosina 1991 71 Farci, 1994 70 60 45 50 40 36 27 30 20 10 0 0 3M Non 9M 3M Non traites traites
  49. 49. Traitement par l’IFN de l’HDV Important Taux de Rechute a l’Arrêt% 90ALT 80 Fin Trt (12m)=N 71 70 Fin Suivi (32m) 60 50 43 40 36 25 30 20 10 3 0 0 Rosina 1991 Farci 1994 Farci 1994 3M; N=31 9 M; N=14 3 M; N=14
  50. 50. Traitement par l’IFN de l’HDV Réponse retardée (plusieurs mois voire un an de traitement): traitement d’au moins un an Relation dose-réponse: doses fortes d’IFN nécessaires (9MUI x 3/sem) Taux élevé de rechute à l’arrêt: traitement prolongé? Facteurs prédictifs de réponse non identifiés Amélioration histologique même en l’absence de réponse virologique (57% groupe traité, 36% groupe non traité, Rosina, Hepatology 1991) Cas décrits de disparition de l’AgHBs
  51. 51. Traitement par l’IFN de l’HDV Etude randomisée italienne – 14 pts 9 MUI x 3/sem , 48 sem – 14 pts 3 MUI x 3/sem, 48 sem – 14 pts non traités Ag HBe : 88% Cirrhose : 62%, HCA modérée à sévère : 17% Suivi moyen post traitement 32 mois Farci, N Engl J Med 1994
  52. 52. TRAITEMENT PAR INTERFERON RESULTATS EN FONCTION DE LA DOSE Fin du traitement 6 mois après ARN Delta négatif ARN Delta négatifNontraités 0% 8%3 MU 36% 14%9 MU 71% 43% Farci, N Engl J Med 1994
  53. 53. Amélioration Histologique sous TraitementScore 3,5 3inflam 9 MU 2,5mation 2 PLB 1,5 1 0,5 9 MUI 0 -0,5 3 MUI Pas de Trt -1 -1,5 -2 • Amélioration nécrose periportale, inflammation et nécrose lobulaire • Différences significatives entre forte dose et non traités Farci, N Engl J Med 1994
  54. 54. Effets à Long Terme de l’IFN Suivi moyen 12 ans • Meilleure survie • Meilleure survie sans TH • Moins de complications hépatiques graves Farci, Gastroenterology 2004
  55. 55. Effets à Long Terme de l’IFN à Forte Dose chez les Répondeurs Biochimiques Amélioration de la fonction hépatique Baisse significative de la charge virale moyenne Perte tardive de l’IgM HDV (7 ds. 9MUI vs 2 ds 3MUI et 0 non Trt) HDVRNA indétectable ds 3 cas (vs. 1 et 0) avec disparition AgHBs dans 2 cas (vs. 1 et 0) Farci, Gastroenterology 2004
  56. 56. Effets à Long Terme de l’IFN à Forte Dose chez les Répondeurs Biochimiques Amélioration de la fonction hépatique et de l’histologie (fibrose) Baisse significative de la charge virale moyenne Perte tardive de l’IgM HDV (7 ds. 9 MUI vs 2 ds 3 MUI et 0 non Trt) HDVRNA indétectable ds 3 cas (vs. 1 et 0) avec disparition AgHBs dans 2 cas (vs. 1 et 0) Farci, Gastroenterology 1994
  57. 57. Traitement Prolongé anti-HDV : la Guerre d’Usure Homme 42 ans; hépatite aigue Dec 1981 Avril 1983: ALT 1000; AgHBs et anti-HDV 1 an de suivi ; ALT 200-800; 1984: cirrhose active 1 an de trt 5MUI/j; réponse ALT, amélioration inflammation Retraitement IFN 5 MUI/j pdt 12 ans…! PBH à 3.5 ans: fibrose en pont A 6-7 ans: ALT N prolongé; à 10 ans HDVRNA neg prolongé; PBH F0; PCRB neg; seroconversion s Effet secondaire: cheveux fins +++ Lau, Gastroenterology 1999
  58. 58. Efficacité Virologique de l’Interféron dans l’Hépatite Chronique B Farci , Hepatology 2006
  59. 59. Cinétique Virale du VHD sous PegIFN Répondeurs Rechuteurs Non-Répondeurs Laquantification de l’ARNVHD est un marqueur de réponse virologique; elle identifie les répondeurs « rapides » et les « lents ». Castelnau , Hepatology 2006
  60. 60. A Multicenter Randomised Study Comparing the Efficacy of Pegylated interferon-alfa-2a plus Adefovir dipivoxil vs. Pegylated interferon-alfa-2a plus Placebo vs. Adefovir dipivoxil for the Treatment of Chronic Delta Hepatitis “The HIDIT-1 Study” Heiner Wedemeyer*, Cihan Yurdaydın*, G. Dalekos, A. Erhardt, Y Çakaloğlu, H. Değertekin, S. Gürel, S. Zeuzem, K. Zachou, H. Bozkaya, T. Bock, H.P. Dienes, Michael P. Manns for the Hep-Net/International Delta Hepatitis Study Group *C. Yurdaydın and H. Wedemeyer contributed equally funded byH. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009
  61. 61. The Hep-Net/International Delta Hepatitis Intervention Trial (HIDIT-1) PEG-IFNa-2a (180 µg oiw) N=32* Adefovir dipivoxil 10 mg daily N=91 N=29 PEG-IFNa-2a (180 µg oiw) Placebo N=30 Adefovir dipivoxil 10mg daily Screening TW0 TW24 TW48 F24* 1 patient withdrew informed consent after randomization Wedemeyer, N Engl J Med 2011 H. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009
  62. 62. Significant decline of HDV-RNA with PEG-IFN HDV-RNA (copies/ml)654 ** ** *3 ADV PEG-IFN / P PEG-IFN / ADV2 TW0 TW24 TW48 F24 *p<0.02 vs TW0; ** p<0.001 vs. TW0 Wedemeyer, N Engl J Med 2011H. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009
  63. 63. PEG-IFN leads to sustained suppression of HDV-RNA in about 25% of patients Median HDV-RNA levels (copies/ml) Patients (%) with6 negative HDV-RNA (ITT) 0 10 20 30 40 50 605 TW 484 F 243 ADV PEG-IFN / P PEG-IFN / ADV PEG-IFN / ADV PEG-IFN / P2 ADV TW0 TW24 TW48 F24 Wedemeyer, N Engl J Med 2011H. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009
  64. 64. PEG-IFN & ADV combination resulted in a more pronounced decrease of HBsAg levels HBs-Ag (IU/ml) ADV PEG-IFN / P 5 PEG-IFN / ADV 4,5 4 3,5 3 2,5 W0 W24 W48 F24 Clearance of HBs-Ag in 2 patients treated with PEG-IFN & ADVH. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009
  65. 65. Traitement Hépatite Delta IFN conventionnel: effet dose-durée Bon nombre de réponses virologiques dans la deuxième année de trt (Gunsar Antiviral Ther 2005) Rechutes à l’arrêt Réponse retardée même après fin du trt Améliore pronostic à long terme et la survie Seroconversion AgHBs rare mais suivi trop court Pas d’efficacité de la ribavirine; efficacité absente ou marginale de la lamivudine seule (Niro, Alim Pharmacol Ther 2005) Intérêt de la clévudine?
  66. 66. Traitement Hépatite Delta PEGIFN efficacité chez 20-40% selon gravité maladie du foie Fibrose peu sévère et malades naïfs : plus d’effet Si bien toléré continuer (PEG)IFN jusqu’à disparition HDVRNA et AgHBs Pour améliorer l’observance ajuster les doses individuellement après M12 L’IFN (PEG) devrait être essayé chez la plupart des pts avec maladie compensée (Farci, Hepatol 2006)
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