Hépatite Delta
Epidémiologie, Histoire Naturelle
Vlad Ratziu
Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris
Epidemiology of HDV
Infection
Introduction
 Smallest

hepatitis virus using HBs Ag as an
envelope (defective virus)
 Only occurs in association with H...
Répartition géographique de l’infection chronique par HBV

Prévalence de l’AgHBs
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2 à 7% - moyenne
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Prévalence de l’infection par HDV

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Très faible endémie

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Faible endémie

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Epidemiological Patterns of
HDV Infection
 Endemic:

– Southern Italy, Greece, Middle East, Mauritania,
Romania
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Geographical Heterogeneity of
Anti-HDV Prevalence
% of HBsAg carriers
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Age Specific Prevalence of HDV in 1556
Italian HBsAg Carriers (Sagnelli, J Hepatol 1992)
35

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HDV

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8 HDV genotypes
 Gen

1 : worldwide distribution, most
prevalent, severe disease, lower emission
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HDV Routes of Infection
Frequency
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Risk Groups for Delta Infection
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Geographical Variability of
HDV Risk Groups
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Greece : Household contact
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Intrafamilial / Inapparent Parenteral
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Sexual Transmission of HBV

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Epidemiology of HDV
Infection
Current Trends in the 90’s :
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Decline of Acute HDV Infection in
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Age-specific Prevalence of anti-HDV
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Epidémiologie de HDV en France (CNR)
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Hepatitis Delta in Greece

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Acute HDV Infection
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Clinical Impact of HDV
Infection
Current Trends in the 90’s
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prédominant : 55% des cas
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Progression in HDV Superinfection
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Clinical course of HDV infection
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Hepatitis Delta in Greece
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Traitement par l’IFN de l’HDV
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TRAITEMENT PAR INTERFERON
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Effets à Long Terme de l’IFN
Suivi moyen 12 ans
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• Moins de complications
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Effets à Long Terme de l’IFN à Forte Dose
chez les Répondeurs Biochimiques
 Amélioration

de la fonction hépatique
 Bais...
Effets à Long Terme de l’IFN à Forte Dose
chez les Répondeurs Biochimiques
 Amélioration

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Traitement Prolongé anti-HDV :
la Guerre d’Usure
Homme 42 ans; hépatite aigue Dec 1981
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Efficacité Virologique de l’Interféron
dans l’Hépatite Chronique B

Farci , Hepatology 2006
Cinétique Virale du VHD sous
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Répondeurs

Rechuteurs

Non-Répondeurs

 La

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A Multicenter Randomised Study Comparing the Efficacy of

Pegylated interferon-alfa-2a plus Adefovir dipivoxil
vs.
Pegylat...
The Hep-Net/International Delta Hepatitis
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Hépatite Delta - PEG-IFN 96 semaines :
pas de bénéfice de la combinaison avec TDF (1)

76

• Etude HIDIT-2 randomisée cont...
Hépatite Delta - PEG-IFN 96 semaines :
pas de bénéfice de la combinaison avec TDF (2)

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Réponse jusqu’à S96
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Hépatite Delta - PEG-IFN 96 semaines :
pas de bénéfice de la combinaison avec TDF (3)

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Facteurs initiaux prédictifs de...
Hépatite Delta - PEG-IFN 96 semaines :
pas de bénéfice de la combinaison avec TDF (4)

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RVS24 (S120)
(%) 80
PEG-IFN
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Suggested treatment algorithm for Hepatitis Delta

Wedemeyer Manns, Nat Rev Gastro 2010
H. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009
Traitement Hépatite Delta
 IFN

conventionnel: effet dose-durée
 Bon nombre de réponses virologiques dans la deuxième
an...
Traitement Hépatite Delta
 PEGIFN

efficacité chez 20-40% selon gravité
maladie du foie
 Fibrose peu sévère et malades n...
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Ratziu hepatite delta 2014

  1. 1. Hépatite Delta Epidémiologie, Histoire Naturelle Vlad Ratziu Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris
  2. 2. Epidemiology of HDV Infection
  3. 3. Introduction  Smallest hepatitis virus using HBs Ag as an envelope (defective virus)  Only occurs in association with HBV infection  Discovered in 1977, contagious  Modifies natural history of HBV infection by aggravating pre-existent hepatitis or creating hepatitis delta in healthy HBV carriers
  4. 4. Répartition géographique de l’infection chronique par HBV Prévalence de l’AgHBs < 2% - faible 2 à 7% - moyenne > 8% - forte
  5. 5. Prévalence de l’infection par HDV < 10% Très faible endémie 10 à 20% Faible endémie 20 à 60% Endémie Moyenne > 60% Forte endémie
  6. 6. Epidemiological Patterns of HDV Infection  Endemic: – Southern Italy, Greece, Middle East, Mauritania, Romania  Sporadic: – Western countries – Taiwan  Epidemic: – Outbreaks in high risk communities (IV drug users) – Venezuelan Basin of the Amazon (Santa Marta)
  7. 7. Geographical Heterogeneity of Anti-HDV Prevalence % of HBsAg carriers  Southern  Greece  Taiwan  Spain Italy : : : :  USA :  Alaska, Far East :  South Africa : 23 27 15 10 5 1-3 0
  8. 8. Age Specific Prevalence of HDV in 1556 Italian HBsAg Carriers (Sagnelli, J Hepatol 1992) 35 % with 30 HDV % under 40 yrs 25 (p<0.01) 20 15 10 5 0 0-19 20-29 30-39 40-49 >50 yrs. 73 56
  9. 9. 8 HDV genotypes  Gen 1 : worldwide distribution, most prevalent, severe disease, lower emission  Gen 2, 4 : Far East Asia, milder forms (exceptions)  Gen 3 : South America, asso HBV gen F, fulminant/severe hepatitis  Gen 5 to 8 : Africa
  10. 10. HDV Routes of Infection Frequency  IV drug abuse  Household contact  Heterosexual contact  Homosexual contact  Needles  Vertical  Nosocomial  Multiple transfusions +++ +++ +++ + + exceptional exceptional exceptional
  11. 11. Risk Groups for Delta Infection  Drug addicts +++  Heterosexual contacts of Delta infected patients +++  Household contacts of Delta infected +++    Homosexual men Multiple transfusion recipients, hemophiliacs Other (health care workers, patients undergoing hemodialysis, institutionalized patients)
  12. 12. Geographical Variability of HDV Risk Groups Italy, Greece : Household contact USA, Western Europe : IV Drug users Taiwan : Heterosexual contacts
  13. 13. Intrafamilial / Inapparent Parenteral Transmission Cofactors OR  Household contact with HDV carrier  Household > 6  Age 30-39  South vs. North  IV Drug abuse (C.I. 95%) 12.9 (4-34) 1.9 (1.1-3.6) 2.5 (1.4-4.5) 1.6 (1.1-2.5) 8.4 (4.4-16) (Sagnelli, J Hepatol 1992)
  14. 14. Sexual Transmission of HBV Heterosexual +++  Homosexual +/
  15. 15. Epidemiology of HDV Infection Current Trends in the 90’s : a decline in HDV prevalence 3.1/100000 to 1.2/100000
  16. 16. Decline in anti-HDV rate in HBsAg carriers, Italy % 30 25 25 23 20 14 15 8 10 5 0 1983 1987 1992 1997
  17. 17. Declining Prevalence of HDV in Turkey 1980 2005 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 43 31 HBV with CLD 24 11 HBV with cirrhosis Degertekin, Turk J Gastroenterol 2006
  18. 18. Decline of Acute HDV Infection in Taiwan 1983-1996 (Huo, J Gastro Hepatol 1997) HBsAg in prostitutes Anti-HDV in HBsAg carriers % 25 p<0.001 p<0.02 20 15 10 5 0 83 86 89 92 95 88 91 96 year
  19. 19. Age-specific Prevalence of anti-HDV in HBsAg Carriers (Gaetta, Hepatology 2000) 30 % with HDV 25 0-29 yrs 30-49 yrs 20 > 50 yrs 15 10 5 0 1987 Overall prevalence % 23 1992 14 1997 8
  20. 20. Reasons for Decline in HDV Endemicity  Global reduction of HBV infection : – control of AIDS – HBV vaccines  Reduction of inapparent/intrafamilial spread : – improvement in economy, hygiene, living conditions, reduced size families
  21. 21. The decline in HDV does not continue  London (UK) : 8.5%, stable 2000-2006  Hannover (Germany) : 6.8% in 1997; 814% 2007- present  Italy : 8% in 2006
  22. 22. Epidémiologie de HDV en France (CNR) Janvier 2003 - Août 2006 650 échantillons HDV-7 (3.5%) HDV-6 (2%) HDV-8 (0.5%) HDV-5 (15.5%) HDV-1 (78.5%)
  23. 23. Evolution de l’origine géographique des patients infectés par HDV entre 2001 et 2006 Afrique : Afrique du Sud Algérie Angola Bénin Burkina Faso Cameroun Cap Vert Comores Congo (Brazzaville) Cote d’Ivoire Égypte Gabon Gambie Ghana Guinée Madagascar Mali Maroc Mauritanie Mayotte Niger Nigeria Répub.Centrafrique Répub. D. Congo Sénégal Tchad Tunisie Europe de l’Ouest : France Italie Espagne Suisse Portugal 80% 70% 60% 50% Europe de l’Est : Roumanie Russie Moldavie Turquie Serbie Bulgarie Georgie Kosovo 40% 30% 20% 10% 2001 2002 2003 n=127 n=101 n=43 2004 2005 2006 n=65 n=171 n=110 Asie : Mongolie Vietnam Inconnu
  24. 24. Prevalence of HDV/HBV in asymptomatic blood donors in France 4.2-6.5% 1.1% 1997-2005 0.85% 2% de séropositivité au total 12 G1; 1G6; 1G7 41% Afrique, 17% Bassin méditerranen Servant-Delmas J Inf Dis 2013
  25. 25. Hepatitis Delta in Greece • Prevalence : stable 1997-2010, 4.2% • Lower in natives (2.8%) than in migrants (7.5%) • High in Children • Underreported (only 3% of HBsAg tested) Manesis, J Hepatol 2013
  26. 26. The decline in HDV does not continue … 2 pools in Western Countries Residual ageing domestic Young migrants from HDV pool surviving the 70s-80s endemic areas with recent Less florid forms of chronic active hepatitis epidemics HDV infection More indolent cirrhosis residual to burned-out inflammation More frequent minimal cases
  27. 27. Epidemiology of HDV Summary and Conclusions  Varies unpredictably in incidence and pattern irrespective of HBV prevalence  Decreasing prevalence in recent years: HBV vaccine and/or economy  Prospects of changing prevalence due to mass migration (developing countries+++)  New foci: Russia (Caucasian republics), Albania, Northern India, Japon (Okinawa), South America
  28. 28. Clinical Impact of HDV Infection Acute HDV Infection
  29. 29. Hepatitis Delta : Clinical Aspects  Acute Hepatitis Delta – Co-infection : acute HDV + acute HBV – Super-infection : acute HDV on chronic HBV  Chronic Hepatitis Delta – chronic HDV on chronic HBV
  30. 30. Acute HBV-HDV Coinfection ALT anti-HBs anti-HDV HDVRNA HBsAg IgM anti-HDV 2 3 4 6 months
  31. 31. Acute and Chronic HBV-HDV Superinfection ALT anti-HDV IgM anti-HDV HDVRNA HBsAg
  32. 32. Outcome of Acute HDV COINFECTION Fulminant Recovery 2-20% 90-95% SUPERINFECTION Chronicity 2-7% Chronicity 90-95% Recovery Fulminant 5-10% 10-20% CIRRHOSIS 70-80% HEPATOCELLULAR CARCINOMA 40%??
  33. 33. Acute HDV Infection CO-INFECTION  HBV infection  Mortality rate  Chronicity rate  HBsAg  anti-HBc IgM  anti-HDV IgG  anti-HDV IgM  Biphasic ALT acute 1-2 % 2-7 % transient positive delayed transient yes SUPERINFECTION chronic 1-5 % 70-90 % persists negative persists high persists no
  34. 34. Outcome of Acute HDV Infection % OF SEVERE HEPATITIS 20 (Caredda J Inf Dis 1985) % OF CHRONICITY % 15 % 10 5  Coinfection  Super- 0 95 infection (n=21)  Acute 0 (n=86) HBV (n=50) 2
  35. 35. Influence of HDV on Severity of Acute Hepatitis B (Smedile Lancet 1982) Govindarajan Gastroenterology 1984) % anti-HDV FULMINANT 40 35 p<0.01 30 p<0.01 Europe Los Angeles 25 20 15 N 111 71 10 BENIGN 5 0 EUROPE LOS ANGELES Europe Los Angeles 532 118
  36. 36. Diagnostic de l’Hépatite delta MARQUEURS DISPONIBLES Sérologie Ag delta sérique (pas de valeur diagnostique) Ac anti-delta totaux (dépistage) IgM anti-delta (infection aiguë, réplication) Marqueurs moléculaires (techniques « maison ») Recherche qualitative de l’ARN delta (sérum) Quantification de l’ARN delta (sérum)
  37. 37. Infection aiguë résolutive ARN Delta IgM anti-Delta Ag Delta Primo-infection IgG Anti-HD Hépatite aiguë
  38. 38. Infection chronique ARN Delta IgG Anti-HD IgM anti-Delta Primo-infection Hépatite aiguë Hépatite chronique
  39. 39. Diagnostic de l’hépatite delta aiguë - Ag HBs Positif - Ac anti-delta total - Ig M anti-delta + - ARN viral: positif - si coinfection: IgM anti-HBc + - si surinfection: IgM anti-HBc -
  40. 40. Marqueurs du suivi thérapeutique Apport essentiel des techniques moléculaires PCR Qualitative (à Avicenne) : Technique maison « consensus » pour tous les génotypes connus Seuil de sensibilité 100 copies/mL PCR Quantitative: Technique maison « consensus » pour tous les génotypes connus Seuil de sensibilité 100 copies/mL - Linéarité: 103 à 109 copies/mL Intérêt secondaire des IgM Moins sensible que la PCR (faux négatifs) et moins spécifique de la réplication virale (faux positifs) Kits ELISA commerciaux Recherche de l’ARN viral intra-hépatique Suivi quantitatif de l’Ag HBs - en cours d’évaluation
  41. 41. Clinical Impact of HDV Infection Chronic HDV Infection
  42. 42. Histological Findings in Chronic Hepatitis Delta, 1976-1981 (Rizzetto Ann Intern Med 1983) Northern Italy ; N=137 of 568 HBsAg carriers (24%)  Normal or minimal changes :  Chronic Hepatitis : – persistent hepatitis – active hepatitis – cirrhosis 0% 100 % 8% 70 % 22 %
  43. 43. Outcome in Chronic Hepatitis Delta (Rizzetto Ann Intern Med 1983) NO CIRRHOSIS INITIALLY Follow-up: 4.1 y (n=75) CIRRHOSIS INITIALLY Follow-up : 3.7 y (n=26) Improved 45% 43% Died Developed cirrhosis 12% 31% 46% Stable 23% Stable Complicated
  44. 44. Impact of HDV on HBV Cirrhosis (Fattovich, Gut 2000) N= 200; multicentric, European (Eurohep)  Uncomplicated, Child A, untreated cirrhosis  White Europeans  Median follow-up 6.6 years  Prevalence of HDV : 20 %
  45. 45. Impact of HDV on HBV Cirrhosis  Faster progression to cirrhosis (younger age : 34 vs 48 years)  Increased risk of hepatocellular carcinoma RR 3 (CI : 1-10), of decompensation and of mortality (RR=2, n.s.) HDV+ 5-year risk of HCC occurrence (%) 13 HDV-/HDV-/ HBeAg+ HBeAg2 4 (Fattovich, Gut 2000)
  46. 46. Clinical Impact of HDV Infection Current Trends in the 90’s
  47. 47. Trends in Histological/Clinical Severity of Chronic HDV (Rosina, Gastroenterology 1999) mild hepatitis severe hepatitis 6 28 histological cirrhosis clinical cirrhosis 8 44 17 65 1977-1986 31 1987-1996
  48. 48. Réplication respective des virus B et Delta 39 sujets coinfectés VHB-VHD B-/D- 11% B+/D+ B+/D- 41% 16% PCR VHD pos ds 73% des cas HBVDNA médian 3.4 log (<2.5-8.6) 32% B-/D+ Schaper J Hepatol 2010
  49. 49. Dynamic profiles of HDVRNA and HBVDNA  Delta prédominant : 55% des cas  HBV prédominant : 30%  HBV et Delta activité similaire : 15% PROFILS EVOLUTIFS  Activité persistante (des 2 ou 1 des 2)  Activité fluctuante (des 2 ou 1 des 2)  Les taux peuvent être très fluctuants Schaper J Hepatol 2010
  50. 50. Virologic Correlates of Liver Disease Progression in HDV Superinfection HDVRNA HBVDNA ALT LOBULAR HEPATITIS CAH CPH CIRRHOSIS REMISSION HCC (Wu Gastroenterology 1995)
  51. 51. Clinical course of HDV infection 299 cases, 1978-2006, mean follow-up 17 years cirrhosis rate 4%/yr Clinical decompensation rate 2.7%/yr HCC rate 2.8%/yr Clinical decompensation and not HCC was the first complication of cirrhosis to occur HDV replication was an independent predictor of mortality and cirrhosis occurrence and decompensation. Romeo, Gastroenterology 2009
  52. 52. Hepatitis Delta in Greece • Prevalence : stable 1997-2010, 4.2% • Lower in natives (2.8%) than in migrants (7.5%); high in Children • Underreported (only 3% of HBsAg tested) • Aggressive disease: more frequent cirrhosis at a younger age • Cirrhosis in the young adult Manesis, J Hepatol 2013
  53. 53. Impact Pathogène des Génotypes du VHD  194 pts consécutifs avec hépatite BDelta  HF, Hep aigue, Hep Chr, Cirrhose, CHC  Genotype I du VHD plus mauvais Ptic que GII: – + d’HF; + de CHC; + de morbimortalité hépatique – - de rémission  La réplication active des 2 virus augmentait le risque d’événements hépatiques Su, Gastroenterology 2006
  54. 54. TRAITEMENT DE L’HEPATITE CHRONIQUE DELTA
  55. 55. Traitement par l’IFN de l’HDV L’Effet Antiviral est Dose Dépendant % PCR neg 90 80 70 60 Rosina 1991 71 Farci, 1994 45 50 40 36 27 30 20 0 10 0 3M Non traites 9M 3M Non traites
  56. 56. Traitement par l’IFN de l’HDV Important Taux de Rechute a l’Arrêt % 90 ALT 80 =N Fin Trt (12m) 71 70 Fin Suivi (32m) 60 43 50 40 30 25 36 20 10 0 3 0 Rosina 1991 3M; N=31 Farci 1994 9 M; N=14 Farci 1994 3 M; N=14
  57. 57. Traitement par l’IFN de l’HDV Réponse retardée (plusieurs mois voire un an de traitement): traitement d’au moins un an  Relation dose-réponse: doses fortes d’IFN nécessaires (9MUI x 3/sem)  Taux élevé de rechute à l’arrêt: traitement prolongé?  Facteurs prédictifs de réponse non identifiés  Amélioration histologique même en l’absence de réponse virologique (57% groupe traité, 36% groupe non traité, Rosina, Hepatology 1991)  Cas décrits de disparition de l’AgHBs 
  58. 58. Traitement par l’IFN de l’HDV  Etude randomisée italienne – 14 pts 9 MUI x 3/sem , 48 sem – 14 pts 3 MUI x 3/sem, 48 sem – 14 pts non traités  Ag HBe : 88%  Cirrhose : 62%, HCA modérée à sévère : 17%  Suivi moyen post traitement 32 mois Farci, N Engl J Med 1994
  59. 59. TRAITEMENT PAR INTERFERON RESULTATS EN FONCTION DE LA DOSE Fin du traitement ARN Delta négatif Non traités 6 mois après ARN Delta négatif 0% 8% 3 MU 36% 14% 9 MU 71% 43% Farci, N Engl J Med 1994
  60. 60. Amélioration Histologique sous Traitement Score inflam mation 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 -0,5 -1 -1,5 -2 9 MU PLB 9 MUI 3 MUI Pas de Trt • Amélioration nécrose periportale, inflammation et nécrose lobulaire • Différences significatives entre forte dose et non traités Farci, N Engl J Med 1994
  61. 61. Effets à Long Terme de l’IFN Suivi moyen 12 ans • Meilleure survie • Meilleure survie sans TH • Moins de complications hépatiques graves Farci, Gastroenterology 2004
  62. 62. Effets à Long Terme de l’IFN à Forte Dose chez les Répondeurs Biochimiques  Amélioration de la fonction hépatique  Baisse significative de la charge virale moyenne  Perte tardive de l’IgM HDV (7 ds. 9MUI vs 2 ds 3MUI et 0 non Trt)  HDVRNA indétectable ds 3 cas (vs. 1 et 0) avec disparition AgHBs dans 2 cas (vs. 1 et 0) Farci, Gastroenterology 2004
  63. 63. Effets à Long Terme de l’IFN à Forte Dose chez les Répondeurs Biochimiques  Amélioration de la fonction hépatique et de l’histologie (fibrose)  Baisse significative de la charge virale moyenne  Perte tardive de l’IgM HDV (7 ds. 9 MUI vs 2 ds 3 MUI et 0 non Trt)  HDVRNA indétectable ds 3 cas (vs. 1 et 0) avec disparition AgHBs dans 2 cas (vs. 1 et 0) Farci, Gastroenterology 1994
  64. 64. Traitement Prolongé anti-HDV : la Guerre d’Usure Homme 42 ans; hépatite aigue Dec 1981  Avril 1983: ALT 1000; AgHBs et anti-HDV  1 an de suivi ; ALT 200-800; 1984: cirrhose active  1 an de trt 5MUI/j; réponse ALT, amélioration inflammation  Retraitement IFN 5 MUI/j pdt 12 ans…!  PBH à 3.5 ans: fibrose en pont  A 6-7 ans: ALT N prolongé; à 10 ans HDVRNA neg prolongé; PBH F0; PCRB neg; seroconversion s  Effet secondaire: cheveux fins +++  Lau, Gastroenterology 1999
  65. 65. Efficacité Virologique de l’Interféron dans l’Hépatite Chronique B Farci , Hepatology 2006
  66. 66. Cinétique Virale du VHD sous PegIFN Répondeurs Rechuteurs Non-Répondeurs  La quantification de l’ARNVHD est un marqueur de réponse virologique; elle identifie les répondeurs « rapides » et les « lents ». Castelnau , Hepatology 2006
  67. 67. A Multicenter Randomised Study Comparing the Efficacy of Pegylated interferon-alfa-2a plus Adefovir dipivoxil vs. Pegylated interferon-alfa-2a plus Placebo vs. Adefovir dipivoxil for the Treatment of Chronic Delta Hepatitis “The HIDIT-1 Study” Heiner Wedemeyer*, Cihan Yurdaydın*, G. Dalekos, A. Erhardt, Y Çakaloğlu, H. Değertekin, S. Gürel, S. Zeuzem, K. Zachou, H. Bozkaya, T. Bock, H.P. Dienes, Michael P. Manns for the Hep-Net/International Delta Hepatitis Study Group *C. Yurdaydın and H. Wedemeyer contributed equally funded by H. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009
  68. 68. The Hep-Net/International Delta Hepatitis Intervention Trial (HIDIT-1) N=32* Screening N=29 PEG-IFNa-2a (180 µg oiw) Placebo N=30 N=91 PEG-IFNa-2a (180 µg oiw) Adefovir dipivoxil 10 mg daily Adefovir dipivoxil 10mg daily TW0 TW24 TW48 F24 * 1 patient withdrew informed consent after randomization Wedemeyer, N Engl J Med 2011 H. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009
  69. 69. Significant decline of HDV-RNA with PEG-IFN HDV-RNA (copies/ml) 6 5 ** 4 ** 3 * ADV PEG-IFN / P PEG-IFN / ADV 2 TW0 TW24 TW48 *p<0.02 vs TW0; ** p<0.001 vs. TW0 H. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009 F24 Wedemeyer, N Engl J Med 2011
  70. 70. PEG-IFN leads to sustained suppression of HDV-RNA in about 25% of patients Median HDV-RNA levels (copies/ml) Patients (%) with negative HDV-RNA (ITT) 6 0 10 20 30 40 50 60 5 TW 48 4 F 24 3 ADV PEG-IFN / ADV PEG-IFN / P ADV PEG-IFN / P PEG-IFN / ADV 2 TW0 TW24 H. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009 TW48 F24 Wedemeyer, N Engl J Med 2011
  71. 71. PEG-IFN & ADV combination resulted in a more pronounced decrease of HBsAg levels HBs-Ag (IU/ml) ADV PEG-IFN / P 5 PEG-IFN / ADV 4,5 4 3,5 3 2,5 W0 W24 W48 F24 Clearance of HBs-Ag in 2 patients treated with PEG-IFN & ADV H. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009
  72. 72. Metanalyse PegIFN, IFN dans HDV (hétérogénéité des études, du design) N=71 Pts 1-1.5 ans Trt Withdrawal 11% SVR 29% (19-41%) 2 ans pas mieux qu’un an N=156 Pts 1-2 ans Trt Withdrawal 16% SVR 19% (10-29%) Alavian J Res Med Sci 2012
  73. 73. Hépatite Delta - PEG-IFN 96 semaines : pas de bénéfice de la combinaison avec TDF (1) 76 • Etude HIDIT-2 randomisée contrôlée, multicentrique internationale (Allemagne, Turquie, Roumanie, Grèce) • 120 patients B/D, 50 % naïfs de traitement,17 % AgHBe+, 45 % F4, • ARN VHD médian 5,15 log10 c/ml, ADN VHB médian : 2,65-2,70 log10 UI/ml • Titre AgHBs médian : 3,94-3,91 log10 UI/ml Schéma de l’étude Tolérance 96 semaines R PEG-IFNα-2a 180 μg/sem + placebo Suivi 5 ans (n = 61) S96 S120 13/59 8/60 1/59 1/60 34 % 28 % EIG/Trt 27 % 11 % Pic ALAT* (n = 59) Arrêt Trt Décès Suivi 5 ans PEG-IFN + placebo EIG PEG-IFNα-2a 180 μg/sem. + tenofovir (TDF) 245 mg/j PEG-IFN + TDF 19 % 18 % * >10 x LSN ou > 2 x ALAT initiale  Le PEG-IFN et le TDF sont bien tolérés chez les patients VHB/VHD Wedemeyer H, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 31, actualisé
  74. 74. Hépatite Delta - PEG-IFN 96 semaines : pas de bénéfice de la combinaison avec TDF (2) 77 Réponse jusqu’à S96 ARN VHD indétectable (%) 80 Diminution titre AgHBs > 0,5 log10 UI/ml (%) 80 Perte AgHBs : 3/59 (5,1%) p = 0,10 60 60 Perte AgHBs : 5/61 (8,2%) 47 40 33 40 32 28 20 0 20 Initial S12 S24 S48 S96 PEG-IFN + TDF 0 Initial S12 S24 S48 S96 PEG-IFN + placebo  Efficacité comparable des deux traitements Wedemeyer H, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 31, actualisé
  75. 75. Hépatite Delta - PEG-IFN 96 semaines : pas de bénéfice de la combinaison avec TDF (3) 78 Facteurs initiaux prédictifs de la réponse à S96 (négativation ARN VHD) Variable RR (IC 95 %) p Sexe (F vs H) 2,38 (1,05-5,39) 0,037 ARN VHD initial 0,49 (0,33-0,72) < 0,001 Titre AgHBs initial 0,42 (0,19-0,9) 0,027 Diminution titre AgHBs > 0,5 log10 UI/l jusqu’à S96 17,1 (5,9-49,4) < 0,001 Wedemeyer H, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 31, actualisé
  76. 76. Hépatite Delta - PEG-IFN 96 semaines : pas de bénéfice de la combinaison avec TDF (4) 79 RVS24 (S120) (%) 80 PEG-IFN + TDF 9/25 (36 %) 60 47 40 33 29 21 20 0 p = 0,34 S96 Rechute Négativation ARN VHD post-Trt PEG-IFN + placebo 7/18 (39 %) 1 6 S120  Plus d’un tiers des patients ont une rechute 6 mois après l’arrêt Wedemeyer H, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 31, actualisé
  77. 77. Suggested treatment algorithm for Hepatitis Delta Wedemeyer Manns, Nat Rev Gastro 2010 H. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009
  78. 78. Traitement Hépatite Delta  IFN conventionnel: effet dose-durée  Bon nombre de réponses virologiques dans la deuxième année de trt (Gunsar Antiviral Ther 2005)  Rechutes à l’arrêt  Réponse retardée même après fin du trt  Améliore pronostic à long terme et la survie  Seroconversion AgHBs rare mais suivi trop court  Pas d’efficacité de la ribavirine; efficacité absente ou marginale de la lamivudine seule (Niro, Alim Pharmacol Ther 2005)  Intérêt de la clévudine?
  79. 79. Traitement Hépatite Delta  PEGIFN efficacité chez 20-40% selon gravité maladie du foie  Fibrose peu sévère et malades naïfs : plus d’effet  Si bien toléré continuer (PEG)IFN jusqu’à disparition HDVRNA et AgHBs  Pour améliorer l’observance ajuster les doses individuellement après M12  L’IFN (PEG) devrait être essayé chez la plupart des pts avec maladie compensée (Farci, Hepatol 2006)
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