Your SlideShare is downloading. ×
Ratziu  Hepatite Delta
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Thanks for flagging this SlideShare!

Oops! An error has occurred.

×

Saving this for later?

Get the SlideShare app to save on your phone or tablet. Read anywhere, anytime - even offline.

Text the download link to your phone

Standard text messaging rates apply

Ratziu Hepatite Delta

711
views

Published on

Published in: Health & Medicine

0 Comments
1 Like
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

No Downloads
Views
Total Views
711
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
43
Comments
0
Likes
1
Embeds 0
No embeds

Report content
Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
No notes for slide

Transcript

  • 1. Hépatite Delta Epidémiologie, Histoire Naturelle Vlad Ratziu Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris
  • 2. Epidemiology of HDV Infection
  • 3. Introduction Smallest hepatitis virus using HBs Ag as an envelope (defective virus) Only occurs in association with HBV infection Discovered in 1977, contagious Modifies natural history of HBV infection by aggravating pre-existent hepatitis or creating hepatitis delta in healthy HBV carriers
  • 4. Epidemiology of Delta Virus 15 million carriers worldwide § 5% of the HBsAg carriers worldwide § 70000 carriers in the USA* 7500 acute infections per year in the USA* Mortality : 1000/y (chronic and/or fulminant)* § M Rizetto, 1991 * M Alter, 1992
  • 5. Epidemiological Patterns of HDV Infection Endemic: – Southern Italy, Greece, Middle East, Mauritania, Romania Sporadic: – Western countries – Taiwan Epidemic: – Outbreaks in high risk communities (IV drug users) – Venezuelan Basin of the Amazon (Santa Marta)
  • 6. Geographical Heterogeneity of Anti-HDV Prevalence % of HBsAg carriers Southern Italy : 23 Greece : 27 Taiwan : 15 Spain : 10 USA : 5 Alaska, Far East : 1-3 South Africa : 0
  • 7. HDV Routes of Infection Frequency IV drug abuse +++ Household contact +++ Heterosexual contact +++ Homosexual contact + Needles + Vertical exceptional Nosocomial exceptional Multiple transfusions exceptional
  • 8. Risk Groups for Delta Infection Drug addicts +++ Heterosexual contacts of Delta infected patients +++ Household contacts of Delta infected +++ Homosexual men Multiple transfusion recipients, hemophiliacs Other (health care workers, patients undergoing hemodialysis, institutionalized patients)
  • 9. Geographical Variability of HDV Risk Groups Italy, Greece : Household contact USA, Western Europe : IV Drug users Taiwan : Heterosexual contacts
  • 10. Intrafamilial / Inapparent Parenteral Transmission No apparent sexual or parenteral risk factors Occurs within the household Overcrowding and promiscuity
  • 11. Intrafamilial / Inapparent Parenteral Transmission Cofactors OR (C.I. 95%) Household contact 12.9 (4-34) with HDV carrier Household > 6 1.9 (1.1-3.6) Age 30-39 2.5 (1.4-4.5) South vs. North 1.6 (1.1-2.5) IV Drug abuse 8.4 (4.4-16) (Sagnelli, J Hepatol 1992)
  • 12. Age Specific Prevalence of HDV in 1556 Italian HBsAg Carriers (Sagnelli, J Hepatol 1992) 35 73 % % with 30 under HDV 40 yrs 56 25 20 (p<0.01) 15 10 5 0 0-19 20-29 30-39 40-49 >50 yrs. - DV+ DV H H
  • 13. Sexual Transmission of HBV UNCLEAR : Heterosexual +++ Homosexual +/-
  • 14. Heterosexual Transmission of HDV in Taiwan Global Paid sex Prostitutes anti-HDV (%) 1-3% 10 59 Independent predictors of anti-HDV : Paid Sex : RR : 10.1 (1.8-57) p<0.001 STD History : RR : 7.9 (1.3-47) p<0.01 (Wu, Hepatology 1990)
  • 15. Heterosexual Transmission of HDV in Taiwan HDV Super HBV HBsAg infection flare-up carrier Paid sex 60 7 0 (%) Paid sex : RR : 5.5 (3.5-9.2) p<0.001 (Wu, Hepatology 1990)
  • 16. Epidemiology of HDV Infection Current Trends in the 90’s : a decline in HDV prevalence 3.1/100000 to 1.2/100000
  • 17. Declining Prevalence of HDV Super- infection in HBsAg Carriers in Spain (Navascues, Am J Gastroenterol 1995) 1979-1985 1986-1992 16 14 12 10 8 6 4 2 0 HBsAg prevalence Overall anti-HDV % in IV drug addicts (%)
  • 18. Decline of Acute HDV Infection in Taiwan 1983-1996 (Huo, J Gastro Hepatol 1997) Anti-HDV in HBsAg in HBsAg carriers prostitutes % 25 p<0.001 p<0.02 20 15 10 5 0 83 86 89 92 95 88 91 96 year
  • 19. Trends in Geographical Variability of anti-HDV among HBsAg Carriers 1987 1997 Northern Italy (%) 19 1.9 Southern Italy (%) 27 11 Gaetta, Hepatology 2000
  • 20. Independent Predictors of anti- HDV Positivity in HBsAg Carriers OR 95% CI Anti-HDV household 34 (12-97) member Residence in the South 11 (3-43) IV drug addiction 8 (1.4-46) Cirrhosis 3.8 (1.9-7.7) Gaetta, Hepatology 2000
  • 21. Age-specific Prevalence of anti-HDV in HBsAg Carriers (Gaetta, Hepatology 2000) 30 % with 0-29 yrs HDV 25 20 30-49 yrs > 50 yrs 15 10 5 0 1987 1992 1997 Overall prevalence % 23 14 8
  • 22. Reasons for Decline in HDV Endemicity Global reduction of HBV infection : – control of AIDS – HBV vaccines Reduction of inapparent/intrafamilial spread : – improvement in economy, hygiene, living conditions, reduced size families
  • 23. Epidemiology of HDV Summary and Conclusions Varies unpredictably in incidence and pattern irrespective of HBV prevalence Decreasing prevalence in recent years: HBV vaccine and/or economy Prospects of changing prevalence due to mass migration (developing countries+++) New foci: Russia (SE Samara), Albania, Northern India, Japon (Okinawa), South America
  • 24. Clinical Impact of HDV Infection Acute HDV Infection
  • 25. Hepatitis Delta : Clinical Aspects Acute Hepatitis Delta – Co-infection : acute HDV + acute HBV – Super-infection : acute HDV on chronic HBV Chronic Hepatitis Delta – chronic HDV on chronic HBV
  • 26. Clinical Circumstances When to Suspect HDV Infection High risk patients : IV drug users Regions of endemicity Severe or fulminant hepatitis All HBs Ag patients ...
  • 27. Diagnosis of Hepatitis Delta HBs Ag present Serology : – anti HDV IgG, antiHDV IgM HDVRNA in serum (PCR) HDVAg in liver
  • 28. Acute HDV Coinfection ALT anti-HBs anti-HDV HDVRNA HBsAg IgM anti-HDV 2 3 4 6 months
  • 29. Acute and Chronic HDV Superinfection ALT anti-HDV IgM anti-HDV HDVRNA HBsAg
  • 30. Outcome of Acute HDV COINFECTION SUPERINFECTION Chronicity Chronicity 2-7% 90-95% Fulminant Recovery Recovery Fulminant 2-20% 90-95% 5-10% 10-20% CIRRHOSIS 70-80% HEPATOCELLULAR CARCINOMA 40%??
  • 31. Acute HDV Infection CO-INFECTION SUPERINFECTION HBV infection acute chronic Mortality rate 1-2 % 1-5 % Chronicity rate 2-7 % 70-90 % HBsAg transient persists anti-HBc IgM positive negative anti-HDV IgG delayed persists high anti-HDV IgM transient persists Biphasic ALT yes no
  • 32. Outcome of Acute HDV Infection (Caredda J Inf Dis 1985) % OF SEVERE HEPATITIS 20 % OF CHRONICITY % 15 % Coinfection (n=86) 0 10 Super- 95 infection (n=21) 5 Acute HBV (n=50) 2 0 i on n t tio BV n fec nfec te H Co i peri Ac u Su
  • 33. Influence of HDV on Severity of Acute Hepatitis B (Smedile Lancet 1982) Govindarajan Gastroenterology 1984) % anti-HDV 40 FULMINANT 35 30 p<0.01 p<0.01 N 25 Europe 111 20 15 Los Angeles 71 10 5 BENIGN 0 EUROPE LOS ANGELES Europe 532 Los Angeles 118
  • 34. Clinical Impact of HDV Infection Chronic HDV Infection
  • 35. Histological Findings in Chronic Hepatitis Delta, 1976-1981 (Rizzetto Ann Intern Med 1983) Northern Italy ; N=137 of 568 HBsAg carriers (24%) Normal or minimal changes : 0% Chronic Hepatitis : 100 % – persistent hepatitis 8% – active hepatitis 70 % – cirrhosis 22 %
  • 36. Outcome in Chronic Hepatitis Delta (Rizzetto Ann Intern Med 1983) NO CIRRHOSIS INITIALLY CIRRHOSIS INITIALLY Follow-up: 4.1 y (n=75) Follow-up : 3.7 y (n=26) Improved Developed Died 12% cirrhosis 31% 45% 46% 43% Stable 23% Stable Complicated
  • 37. Prospective Evaluation of Chronic HDV (Fattovich J Inf Dis 1987) Prevalence of anti-HDV : 12 % (18/146) Higher ALT and Bilirubin in HDV patients Severe histological lesions : – active hepatitis : 13 / 18 – cirrhosis : 5 / 18 Evolution to cirrhosis in 10 / 13 CAH most within 2 years
  • 38. Prospective Evaluation of Chronic HDV (Fattovich J Inf Dis 1987) EVOLUTION TO CIRRHOSIS HISTOLOGICAL EVOLUTION IN CAH ACCORDING TO HDV Anti-HDV Anti-HDV 100 positive negative p<0.001 80 Worse 10/13 (77) 19/80 (30) 60 Stable 40 3/13 (23) 31/80 (39) 20 Improved 2 4 6 8y 0/13 25/80 (31)
  • 39. Impact of HDV on HBV Cirrhosis (Fattovich, Gut 2000) N= 200; multicentric, European (Eurohep) Uncomplicated, Child A, untreated cirrhosis White Europeans Median follow-up 6.6 years Prevalence of HDV : 20 %
  • 40. Impact of HDV on HBV Cirrhosis Faster progression to cirrhosis (younger age : 34 vs 48 years) Increased risk of hepatocellular carcinoma RR 3 (CI : 1-10), of decompensation and of mortality (RR=2, n.s.) HDV-/ HDV-/ HDV+ HBeAg+ HBeAg- 5-year risk of HCC 13 2 4 occurrence (%) (Fattovich, Gut 2000)
  • 41. HCC and HBV-HDV Cirrhosis Annual incidence HCC: 1% Independent risk factors of HCC: – HBV replication: RR 3.1 – Cirrhosis : RR 3.3 Deleterious effect of HIV R Romeo, AASLD 2005 A:1331
  • 42. Clinical Impact of HDV Infection “Asymptomatic” HDV Infection
  • 43. HDV Infection in Asymptomatic HBsAg Carriers (Arico Lancet 1985) n = 2487 Anti-HDV prevalence : No history of hepatitis – 5 % (112 / 2487) Carrier state Abnormal liver function discovered during : tests : – blood donation – 10 % (258 / 2487) – delivery – employment – vaccination
  • 44. HDV Infection in Asymptomatic HBsAg Carriers (Arico Lancet 1985) Anti-HDV positive Anti-HDV negative 70 60 50 40 % 30 20 10 0 Abnormal LFT Active hepatitis p<0.001 Cirrhosis
  • 45. Clinical Impact of HDV Infection Current Trends in the 90’s
  • 46. Trends in Histological/Clinical Severity of Chronic HDV (Rosina, Gastroenterology 1999) mild severe histological clinical hepatitis hepatitis cirrhosis cirrhosis 28 6 8 44 17 65 31 1977-1986 1987-1996
  • 47. Impact of HDV on Cirrhosis 1987 1997 Anti-HDV among 43 12 HBsAg Cirrhosis Anti-HDV among 12 1-3 Cirrhosis in Italy Gaetta, Hepatology 2000
  • 48. PCR Detection of HDVRNA in Delta Superinfection (Wu Gastroenterology 1995) 100 100 HDV RNA % 75 % ALT 50 75 25 0 50 HDVRNA HBVDNA 2 4 6 8 years
  • 49. Decline of HDV Replication during Hepatitis Delta Progression (Rosina, Gastroenterology 1999) 90 entry % 80 HDVRNA end of f/u pos 70 60 50 40 30 20 10 0 mild severe cirrhosis cirrhosis hepatitis hepatitis histological clinical
  • 50. Virologic Correlates of Liver Disease Progression in HDV Superinfection HDVRNA HBVDNA ALT LOBULAR CAH CPH CIRRHOSIS HEPATITIS REMISSION HCC
  • 51. Contemporary Cases of HDV Infection (Rosina Gastroenterology 1999) Minority (10%) : mild form – normal LFT ; stable – infection at a younger age Majority (90%) : progressive, compensated form – cirrhosis rapidly and frequently : mean 9 yrs – trend toward reduction of ALT and HDV replication during follow-up ; stable clinical condition for decades – liver failure correlates with HBV not HDV replication
  • 52. Impact Pathogène des Génotypes du VHD 194 pts consécutifs avec hépatite BDelta HF, Hep aigue, Hep Chr, Cirrhose, CHC Genotype I du VHD plus mauvais Ptic que GII: – + d’HF; + de CHC; + de morbimortalité hépatique – - de rémission La réplication active des 2 virus augmentait le risque d’événements hépatiques Su, Gastroenterology 2006
  • 53. Chronic HDV - Current Trends in the 90’s SUMMARY AND CONCLUSIONS : • Decreased prevalence of fresh, florid forms of HDV • Increased prevalence of inactive cirrhosis
  • 54. TRAITEMENT DE L’HEPATITE CHRONIQUE DELTA
  • 55. Traitement par l’IFNα de l’HDV Important Taux de Rechute a l’Arrêt % 90 ALT 80 Fin Trt (12m) =N 71 70 Fin Suivi (32m) 60 50 43 40 36 25 30 20 10 3 0 0 Rosina 1991 Farci 1994 Farci 1994 3M; N=31 9 M; N=14 3 M; N=14
  • 56. Traitement par l’IFNα de l’HDV L’Effet Antiviral est Dose Dépendant % 90 PCR neg 80 Rosina 1991 71 Farci, 1994 70 60 45 50 40 36 27 30 20 10 0 0 3M Non 9M 3M Non traites traites
  • 57. Réponse retardée (plusieurs mois voire un an de traitement): traitement d’au moins un an Relation dose-réponse: doses fortes d’IFNα nécessaires (9MUI x 3/sem) Taux élevé de rechute à l’arrêt: traitement prolongé? Facteurs prédictifs de réponse non identifiés Amélioration histologique même en l’absence de réponse virologique (57% groupe traité, 36% groupe non traité, Rosina, Hepatology 1991) Cas décrits de disparition de l’AgHBs
  • 58. Etude randomisée italienne – 14 pts 9 MUI x 3/sem , 48 sem – 14 pts 3 MUI x 3/sem, 48 sem – 14 pts non traités Ag HBe : 88% Cirrhose : 62%, HCA modérée à sévère : 17% Suivi moyen post traitement 32 mois Farci, N Engl J Med 1994
  • 59. TRAITEMENT PAR INTERFERON RESULTATS EN FONCTION DE LA DOSE Fin du traitement 6 mois après ARN Delta négatif ARN Delta négatif Non traités 0% 8% 3 MU 36% 14% 9 MU 71% 43% Farci, N Engl J Med 1994
  • 60. Amélioration Histologique sous Traitement Score 3,5 3 inflam 9 MU 2,5 mation 2 PLB 1,5 1 0,5 9 MUI 0 -0,5 3 MUI Pas de Trt -1 -1,5 -2 • Amélioration nécrose periportale, inflammation et nécrose lobulaire • Différences significatives entre forte dose et non traités Farci, N Engl J Med 1994
  • 61. Effets à Long Terme de l’IFNα Suivi moyen 12 ans • Meilleure survie • Meilleure survie sans TH • Moins de complications hépatiques graves Farci, Gastroenterology 2004
  • 62. Effets à Long Terme de l’IFNα à Forte Dose chez les Répondeurs Biochimiques Amélioration de la fonction hépatique Baisse significative de la charge virale moyenne Perte tardive de l’IgM HDV (7 ds. 9MUI vs 2 ds 3MUI et 0 non Trt) HDVRNA indétectable ds 3 cas (vs. 1 et 0) avec disparition AgHBs dans 2 cas (vs. 1 et 0) Farci, Gastroenterology 2004
  • 63. Baisse Durable de la Charge Virale HDV après Forte Dose IFNα Fin Trt Fin Suivi Farci, Gastroenterology 1994
  • 64. Effets à Long Terme de l’IFNα à Forte Dose chez les Répondeurs Biochimiques Amélioration de la fonction hépatique et de l’histologie (fibrose) Baisse significative de la charge virale moyenne Perte tardive de l’IgM HDV (7 ds. 9 MUI vs 2 ds 3 MUI et 0 non Trt) HDVRNA indétectable ds 3 cas (vs. 1 et 0) avec disparition AgHBs dans 2 cas (vs. 1 et 0) Farci, Gastroenterology 1994
  • 65. Traitement Prolongé anti-HDV : la Guerre d’Usure Homme 42 ans; hépatite aigue Dec 1981 Avril 1983: ALT 1000; AgHBs et anti-HDV 1 an de suivi ; ALT 200-800; 1984: cirrhose active 1 an de trt 5MUI/j; réponse ALT, amélioration inflammation Retraitement IFN 5 MUI/j pdt 12 ans…! PBH à 3.5 ans: fibrose en pont A 6-7 ans: ALT N prolongé; à 10 ans HDVRNA neg prolongé; PBH F0; PCRB neg; seroconversion s Effet secondaire: cheveux fins +++ Lau, Gastroenterology 1999
  • 66. Interféron Pégylé dans l’Hépatite Chronique Delta N=14, PEGIFNα2b 12 mois de Trt 85% déjà traités; la plupart fibrose sévère Réponse virologique persistante 43% (6/14) 1 seul cas de séroconversion anti-HBs Discordance évolution IgM anti-VHD vs HDVRNA Pas de réactivation B Pas de facteurs prédictifs de réponse Castelnau , Hepatology 2006
  • 67. Cinétique Virale du VHD sous PegIFN Répondeurs Rechuteurs Non-Répondeurs La quantification de l’ARNVHD est un marqueur de réponse virologique; elle identifie les répondeurs « rapides » et les « lents ». Castelnau , Hepatology 2006
  • 68. Traitement Hépatite Delta IFN conventionnel: effet dose-durée Bon nombre de réponses virologiques dans la deuxième année de trt (Gunsar Antiviral Ther 2005) Rechutes à l’arrêt Réponse retardée même après fin du trt Améliore pronostic à long terme et la survie Seroconversion AgHBs rare mais suivi trop court Pas d’efficacité de la ribavirine; efficacité absente ou marginale de la lamivudine seule (Niro, Alim Pharmacol Ther 2005) Intérêt de la clévudine?
  • 69. Efficacité Virologique de l’Interféron dans l’Hépatite Chronique B Farci , Hepatology 2006
  • 70. Traitement Hépatite Delta PEGIFN efficacité chez 20-40% selon gravité maladie du foie Fibrose peu sévère et malades naïfs : plus d’effet Si bien toléré continuer (PEG)IFN jusqu’à disparition HDVRNA et AgHBs Pour améliorer l’observance ajuster les doses individuellement après M12 L’IFN (PEG) devrait être essayé chez la plupart des pts avec maladie compensée (Farci, Hepatol 2006)