Poynard traitement hcv du 2014

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Poynard traitement hcv du 2014

  1. 1. 14 janv. 2014 VHC Traitement des cas simples Thierry Poynard LiverCenter mardi 14 janvier 14
  2. 2. 14 janv. 2014 Treatment of Acute Hepatitis C: The year of the cut LiverCenter mardi 14 janvier 14
  3. 3. 14 janv. 2014 The Definition of Acute Hepatitis C • Exposure to HCV • Within 4 months • Anti-HCV seroconversion • Raised ALTs • HCV RNA positivity 3 mardi 14 janvier 14
  4. 4. 14 janv. 2014 Rationale for Treating Acute HCV • High risk (75%) of chronicity • Risk of spreading the virus • Chances for better cure (no fibrosis, recovery of immune response) 4 mardi 14 janvier 14
  5. 5. 14 janv. 2014 Predictors of Spontaneous Viral Clearance ... • No HIV • IL-28B CC genotype • Inducible Protein10 • Younger age (?) • Females (?) • White vs. Blacks (?) • Rare Quasispecies ? • Genotype non-1 ? • ALT useless: can normalize despite viral persistence (50%) 5 mardi 14 janvier 14
  6. 6. 14 janv. 2014 Prevalence of Symptoms According to Outcome Spontaneous Clearance 100 87 % Persistence HCV 87 % P=0.02 P=0.002 75 59 % 47 % 50 25 0 Jaundice OR 4.9 (1.3-19) Flu-like symptoms OR 7.8 (2.2-29) Gerlach, Gastroenterology 2003 6 mardi 14 janvier 14
  7. 7. 29 Acute HCV: Initial RNA, viral kinetics, IL-28B and spontaneous clearance Liui Hepatology 2012 mardi 14 janvier 14
  8. 8. 120 Acute HCV: Inducible Protein10, IL-28B and spontaneous clearance Beinhardt Gastroenterology 2012 mardi 14 janvier 14
  9. 9. 14 janv. 2014 Acute hepatitis C and HIV coinfection • Patients coinfected HIV-HCV more rapid fibrosis progression • High risk acute hepatitis C in HIV infected patients • Men who have sex with men • High risk sexual practices • Concomitant genital ulcer disease Jodie Dionne-Odom, Lancet Infect Dis 2009 9 mardi 14 janvier 14
  10. 10. 14 janv. 2014 Anti-Viral Treatment of Acute HCV Interferon based 10 mardi 14 janvier 14
  11. 11. 14 janv. 2014 Meta-Analysis of IFN α-2b RCTs in Acute HCV Sustained Viral Response OR (95% CI) Hwang 1994 (n=33) Lampertico 1994 (n=48) Li 1993 (n=32) 4.8 (1.1-22) 7.7 (1.6-38) 9.9 (1.5-65) TOTAL (n=113) 6.8 (2.6-17.5) * 0.1 Favours Control 1.0 10 100 Favours IFN Myers R, Cochrane Database Syst Rev 2003 11 mardi 14 janvier 14 *P<0.0001
  12. 12. 14 janv. 2014 Acute HCV: 12 studies PEG-Interferon in mono-infected Grebely, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011 mardi 14 janvier 14
  13. 13. 14 janv. 2014 Acute HCV: 10 studies PEG-Interferon in HIV-co-infected Grebely, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011 mardi 14 janvier 14
  14. 14. 14 janv. 2014 Anti-Viral Treatment of Acute HCV STRATEGIES 14 mardi 14 janvier 14
  15. 15. 14 janv. 2014 Hypothesis: Early control of viral replication prevents chronicity • Treat all patients ? • Treat early ? • Doses of PEG-IFN ? • Ribavirin ? • DAA ? Tela, Boce, Simeprevir, Sofo, Dacla... • Duration of treatment ? 15 mardi 14 janvier 14
  16. 16. 14 janv. 2014 Proposed algorithm for the treatment of acute HCV infection CC Grebely, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011 mardi 14 janvier 14
  17. 17. 14 janv. 2014 Acute hepatitis C in HIV coinfected men Telaprevir + PEG-Riba 12w vs Peg-Riba 24w 16/19 (84%) vs 30/48 (63%) Fierer, Clin Inf Dis 2014 mardi 14 janvier 14
  18. 18. mardi 14 janvier 14
  19. 19. 14 janv. 2014 Acute Hepatitis C Viral load baseline Viral load 4 week Decrease < 2 Log Decrease ≥ 2 Log Viral load 12 week Treatment PEG-Riba-Sofosbuvir Riba-Sofosbuvir Detectable Peg-Riba if no money «Poynard Opinion» 2014 mardi 14 janvier 14 Undetectable
  20. 20. 14 janv. 2014 Treatment of Chronic Hepatitis C: New DAA LiverCenter mardi 14 janvier 14
  21. 21. 14 janv. 2014 Approval of HCV treatments Date Endpoint Treatment Approval Reference 1991 ALT Interferon Davis, NEJM Interferon Ribavirin Poynard, Lancet McHutchison, NEJM SVR PEG Interferon Ribavirin Manns, NEJM Fried, NEJM 2011 SVR PEG Interferon Ribavirin, Boceprevir, Telaprevir Zeuzem, Bacon, Jacobson, Sherman, NEJM 2013 SVR Sofosbuvir + Ribavirin Lawitz NEJM 1998 2001 mardi 14 janvier 14 SVR
  22. 22. 5 barriers for total cure in chronic hepatitis C Ideal 100% 100 100 100 Observed 100 100 90 75% 60 50% 50 30 25% 20 0% 15 5 0-Prevalence 1-Screening 2-Evaluation 3-Treatment Fibrosis Stage Motivation patient Duration treatment mardi 14 janvier 14 4-No Virus 5-No Fibrosis Fibrosis Stage Detection Cancer in previous F3F4
  23. 23. 14 janv. 2014 Daclatasvir + Asunaprevir in 9 HCV genotype 1b-infected null responders 1a et Daclatasvir ? 23 mardi 14 janvier 14 Chayama Hepatology 2012
  24. 24. 14 janv. 2014 Sustained Virologic Response (SVR): HCV RNA negative SVR % 100 75 50 25 0 Control IFN 24w IFN 48w IFN-R G 1-4-5-6 24 mardi 14 janvier 14 PEG-R PEGR-Previr G 2-3 IFN+-Free IFN free 1
  25. 25. 1000 $ mardi 14 janvier 14
  26. 26. Naive patients: Sofosbuvir mardi 14 janvier 14
  27. 27. mardi 14 janvier 14
  28. 28. Sofosbuvir + Ribavirin GT 2: 12w, GT 3: 24w + PEG GT 1-4-(5-6) 12w FDA: HCV genotypes 1, 2, 3 or 4 infection, including those with hepatocellular carcinoma meeting Milan criteria (awaiting liver transplantation) and those with HCV/HIV-1 co-infection. 1 tablet = 1000 $ per day mardi 14 janvier 14
  29. 29. 14 janv. 2014 Limitations of Sofosbuvir: adverse events LiverCenter mardi 14 janvier 14
  30. 30. mardi 14 janvier 14
  31. 31. Amiodarone. Rifampin. Clarithromycin. Hypericum (St. John's wort). Cyclosporine. Diltiazem. Erythromycin. Felodipine. Indinavir. mardi 14 janvier 14
  32. 32. 14 janv. 2014 Time course of side effects: PEG-Riba Severity Hematologic side effects Flu-like symptoms Fatigue Depressive/anxiety symptoms 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 IFN-Riba Treatment (Weeks) 32 mardi 14 janvier 14
  33. 33. Time Course of Treatment-Associated Psychiatric Adverse Effects Incidence/Severity 100 80 Depression 60 Anxiety Fa5gue 40 20 Influenza-­‐like   symptoms 0 0 1 2 3 4 Months Dan,  J  Hepatol.  2006;      Constant    J  Clin  Psychiatry.  2005   mardi 14 janvier 14
  34. 34. 14 janv. 2014 Limitations of Sofosbuvir: difficult to treat patients LiverCenter mardi 14 janvier 14
  35. 35. 14 janv. 2014 Facteur prédictifs «indépendants» de réponse virologique Facteur PEG-Riba DAA-1 DAA-2 Genotype 2-3 (1b vs 1a) x x x Fibrosis stage F0F1/F2/F3/F4 x x x Viral load: baseline/W4/W8/W12.. x x Age (Duration) x HIV negative x Female x No Steatosis, Diabetes x Ethnicity/IL28 CC CT ALT elevated ActiTest x x x ? Previous treatment/response x x ? Poynard Lancet 2007, Poynard Gastroenterology 2009, Ge Nature 2009, Thompson Gastroenterology 2010, Lawitz NEJM 2013 35 mardi 14 janvier 14
  36. 36. 14 janv. 2014 Sofosbuvir-PEG-Riba 12w limitations in Genotype 1-4-5-6 GT 1a 80% Cirrhosis 87% SubSaharan 87% SVR 82% 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% IL28 nonCC Lawitz NEJM 2013 mardi 14 janvier 14
  37. 37. 14 janv. 2014 Sofosbuvir-Riba 12 weeks Cirrhosis limitations in Genotype 2 and 3 91% Cirrhosis GT 2 SVR 34% 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Cirrhosis GT3 Lawitz NEJM 2013 mardi 14 janvier 14
  38. 38. 14 janv. 2014 Sofosbuvir-Riba 24 weeks Limitations in Cirrhosis GT3 previously non-responders SVR 60% 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% GT3 F4 NR Valence AASLD 2013 mardi 14 janvier 14
  39. 39. 14 janv. 2014 Alternative to Sofosbuvir regimen LiverCenter mardi 14 janvier 14
  40. 40. mardi 14 janvier 14
  41. 41. 14 janv. 2014 «Group AbbVie» ABT 450/r-267-333-Riba 12w: Genotype 1, naive no-cirrhosis 98% GT 1a GT1b SVR 95% 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% AASLD 2013 mardi 14 janvier 14
  42. 42. 14 janv. 2014 «Group AbbVie» (2+rito for GT1b?) ABT 450/r-267-333-Riba 12w: Genotype 1, treated no-cirrhosis 97% GT 1a GT1b SVR 96% 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% AASLD 2013 mardi 14 janvier 14
  43. 43. 14 janv. 2014 «BMS Band» 2/day; No Riba, 2 DAA for GT1b ? Dacla-Asuna-791325 (75mg) 12w: Genotype 1, naive 91% 91% 100% SVR GT 1a n=136 94% 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% GT1b n=30 No cirrhosis n=151Cirrhosis n=15 AASLD 2013 mardi 14 janvier 14
  44. 44. 14 janv. 2014 Sofosbuvir second wave LiverCenter mardi 14 janvier 14
  45. 45. mardi 14 janvier 14
  46. 46. mardi 14 janvier 14
  47. 47. mardi 14 janvier 14
  48. 48. 14 janv. 2014 Ion-1 Ion-2 Ion-3 Sofosbuvir 400mg-Ledispasvir 90 mg12w: Genotype 1 98% Treated n=109 (20% F4) 12w 94% SVR Naive n=214 (16%F4) 12w 94% 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Naive n=215 8w Press release Dec 18 2013 mardi 14 janvier 14
  49. 49. 14 janv. 2014 Treatment of Chronic Hepatitis C STRATEGIES 49 mardi 14 janvier 14
  50. 50. mardi 14 janvier 14
  51. 51. IFN-Free Combination Options NI PI NS5A NNI RBV Ledipasvir GS-9669 ± Nucleos(t)ide analogue-based strategies Gilead Vertex/others Roche Sofosbuvir VX-135 Simeprevir Mericitabine Daclatasvir Danoprevir/r ± Setrobuvir ± Nucleoside-free triple combo strategies Abbvie ABT-350/r ABT-267 ABT-333 ± BMS Asunaprevir Daclatasvir BMS791325 ± BI/Presidio Faldaprevir PPI-668 Deleobuvir ± Janssen/GSK Simeprevir GSK2336805 TMC647055 ± Nucleoside-free, second-generation double combo strategies Merck Achillion MK-5172 MK-8742 ± ACH-2684 ACH-3102 ± Pawlotsky Gastroenterology in press mardi 14 janvier 14
  52. 52. 14 janv. 2014 Treatment of Chronic Hepatitis C STRATEGIES Corporate Virologic Meta-analytic: Mixed Treatment Comparison 52 mardi 14 janvier 14
  53. 53. mardi 14 janvier 14
  54. 54. Peg 2a Peg 2b Ribavirin Polymerase inhibitor (NI)Gilead Merck First references Roche First PI SofosBuvir BocePrevir GS-9669 (NNI) Boehringer DeleoBuvir Abbvie ABT-333 TelaPrevir Janssen BMS-791325 NS5A inhibitor SimePrevir LediSpasvir FaldaPrevir ABT-267 ABT-450 DaclaTasvir BMS MK-8742 mardi 14 janvier 14 NS3/4A Protease inhibitor (PI) AsunaPrevir MK-5172 Alisporivir Host proteins
  55. 55. Gilead Nucleos(t)ide analoguebased strategy BMS Nucleoside-free triple combo strategy Ribavirin Polymerase inhibitor Gilead (NI) Abbvie Nucleoside-free triple combo strategy SofosBuvir GS-9669 (NNI) Abbvie ABT-333 BMS-791325 NS5A inhibitor LediSpasvir NS3/4A Protease inhibitor (PI) ABT-267 DaclaTasvir BMS MK-8742 AsunaPrevir MK-5172 Merck mardi 14 janvier 14 ABT-450 Merck Nucleoside-free, 2ndgeneration double combo strategy
  56. 56. mardi 14 janvier 14
  57. 57. mardi 14 janvier 14
  58. 58. 14 janv. 2014 Treatment of Chronic Hepatitis C En Résumé 58 mardi 14 janvier 14
  59. 59. 14 janv. 2014 Menu traitements 2014: Changement d’atmosphère • Période intérimaire 2014 • Beaucoup moins d’Interferon • Toujours Ribavirine mais: • SVR >= 70% • Plus court • Moins d’effets indésirables • Plus cher: 1000 € /j • Menace de non remboursement ?? 59 mardi 14 janvier 14
  60. 60. 14 janv. 2014 Prise en charge de l’Hépatite C en 2014 • Guérir du virus: ATU, AMM • Ne pas mourir de la cirrhose: • Si SVR surveiller fibrose et depister cancer / 6 mois • Si aggravation (SVR ou pas) transplantation 60 mardi 14 janvier 14
  61. 61. 14 janv. 2014 Chronic Hepatitis C, treated or not Genotype, Marqueur Fibrose Genotype 2 Genotype 3 Genotype 1/4/5/6 Sofosbuvir -Riba 24w SofosbuvirRiba 12w Si NR Sofo-Riba + PEG 24w SofosbuvirPEG-Riba 12w «Poynard’s Opinion» 2014 mardi 14 janvier 14 Si G1a, Cirrhose... R lent Rallonger durée traitement, ajouter DAA Simeprevir ou Dacla ATU...

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