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    Lebray   tc Lebray tc Presentation Transcript

    • HÉPATITES VIRALES B ET CET TRANSPLANTATIONCARDIAQUE DU hépatites virales Janvier 2013 Pascal LEBRAY Service d’hépato-gastroentérologie Pitié-Salpêtrière
    • PLAN1. Épidémiologie des infections VHB et VHC en transplantation cardiaque2. Pièges diagnostiques3. Évolution spontanée des hépatites B ou C, ancienne ou de novo4. Evaluation de l’hépatopathie5. Progrès: le traitement du VHB. Avenir: traitement du VHC6. Principes et résultats des greffes dérogatoires VHC ou VHB+
    • 1.ÉPIDÉMIOLOGIE
    • TRANSMISSION DE NOVO DE L’HÉPATITE B CHEZLES GREFFÉS CARDIAQUES Avant 1991 : Contamination fréquente Donneur Ag HBs + (< 1986) via transfusion sanguine ou greffon +++  Donneur AcHBc + et sans prophylaxie (>10% population en IdF)  Biopsies endomyocardiques (<1991) Rosenheim M, GCB 2006  Contamination par le chirurgien Prentice MB, BMJ 1992, Harpaz R, NEJM 1996 Depuis 1991: Contamination exceptionnelle  Greffe avec donneur anti-HBc + après échec du traitement prophylaxique  Contage familial ou sexuel >20 ans de suivi post-greffe chez les patients contaminés de novo
    • RÔLE DES BIOPSIES ENDOMYOCARDIQUES +++ Incidence: 1984-1994 : 3,45 % [0,9-7,17%] 1995-1998 : 0 %25 21 Matériel à usage unique pour BEV20 1715 Mesures d’hygiène drastiques • Matériel unique + 9 • Dissociation dans le temps10 8 8 7 5 4 5 3 2 2 0 0 0 0 0 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998
    •  Diagnostics différentiels de l’infection de novo:  Réactivation ou Infection chronique prégreffe du receveur  Séroréversion sur infection occulte du receveur (anti-HBc +/ Ag HBs - )
    • PRÉVALENCE DE LHÉPATITE B APRÈSTRANSPLANTATION CARDIAQUE : Auteur Année Etude N % AgHBs+ Cadranel (GHPS) 1991 rétrospective 80 16 Drescher 1994 rétrospective 243 27 Wedemeyer 1998 rétrospective 436 17 Lunel (GHPS) 2000 prospective 874 9 Grossi 2001 rétrospective 781 2,5 GHPS 2004-2009 2010 Données ABM 358 1,4 < 3 % des transplantés cardiaques sont Ag HBs+
    • TRANSMISSION DE NOVO DE L’HÉPATITE C CHEZLES GREFFÉS CARDIAQUES Transplantation avant 1991  Donneurs Ac HCV + (3% population médicalisée en IdF)  Risque de transmission = 7-82%  ARN HCV détectable dans le myocarde Faguioli, JHLTransplant, 2001, Ong, Hepatology 1999  Transfusion Sanguine  Risque de transmission = 80% / culot via D HCV+ Transplantation depuis 1991  2% (n = 261 ) des greffes urgentes ou marginales via donneur AcHCV+ aux USA (1994 et 2003)  en France depuis fin 2004 utilisation de greffons « dérogatoires » AcHCV+ uniquement si receveur PCR VHC positif (QS)  Transmission via personnel soignant (Chirurgien) Esteban, NEJM 1996  Fenêtre sérologique (diagnostic via PCR HCV +++) Ison MG, AJT2011 > 20 ans de suivi post-greffe chez les patients HCV +
    • PRÉVALENCE DE LHÉPATITE C APRÈSTRANSPLANTATION CARDIAQUE Pré TC Post TC Ac ou PCR+ Ac VHC+ PCR + Auteur Année Etude N (%) (%) (%)Cadranel 1991 rétrospective 80 0 20 Lunel 1995 rétrospective 469 4 Lunel 2000 Rétrospective 874 1 10,4 7 Pitié 2004-2009 Données ABM 358 2,5 (PCR+: 8/9) < 5 % des transplantés cardiaques sont PCR HCV+
    • 2.DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS
    • HÉPATITE B OU C APRÈS GREFFE CARDIAQUE :SE MÉFIER DES PIÈGES DIAGNOSTIQUES  CAT devant cytolyse > 5 N ou cholestase après greffe cardiaque:  Dysfonction myocardique (ALT, Chol)  Sepsis (Chol), Choc septique (ALT, Chol)  Hépatite médicamenteuse (bactrim, IS, hypolipémiants)  Lithiase de la VBP (++ si Néoral)  CMV…HEV aigue ou chronique, Herpes virus,PVB19, …. IgM HAV  Réactivation ou infection de novo HBV, HCV (ALT, Chol, Bili)  Alcool (50% CMD terminales liées à l’alcool) (AST, GGT)  Diag hépatite HBV(+): Ag HBs + / PCR HBV> 4log / pas d’autre diagnostic  Diag hépatite HCV(+) : PCR HCV > 3 log / pas d’autre diagnostic
    •  Cas clinique 1 : Seroreversion B  >10 ans post-greffe : profil de guérison du receveur  01/07 : bolus CORTICOIDES pour rejet sévère  07/07 : Ac HBs+  Ag HBs+, PCR HBV > 105 log UI/ml, ALT> 5n  11/07 : sous baraclude: ALT nles et PCR < 3 log, PBH : A1F1  Séroréversion possible si IS majorée Cas clinique 2: Sérologie Ac VHC 2ème ou 3ème génération faussement négative  patient greffé depuis 15 ans,  hépatopathie chronique post greffe (F3-F4) étiquetée NASH  IRC pré dialyse  Sérologies HCV toujours négatives  PCR + sur analyse rétrospective du sérum  Faire ARN VHC (> Ac VHC ) si ↑ALAT et facteurs de risque
    • Cas clinique 3: L’alcool n’explique pas tout …..  Patient greffé depuis 3 ans pour Cardiomyopathie dilatée sur oenolisme chronique  ↑ transaminases et GGT chronique débutant lors d’une post cure en Savoie  Bilan étiologique dont OH négatif sauf PCR HEV+ sur sérum  Analyse rétrospective négative pour le VHE sur les sérum avant post cure,  FDR: consommation de charcuterie artisanale en post cure  Guérison sous Ribavirine 600 mg/j x 3 mois  Normalisation des ALT et GGT.  Faire PCR VHE si ↑ALAT, bilan usuel négatif et facteurs de risque
    • 3. HISTOIRE NATURELLE DESHÉPATITES VIRALESPRÉEXISTANTES OU DE NOVO
    • Facteurs influençant l’évolutiondes hépatites B et C Contage tardif Selon protection anti-VHB Vacciné / guéri / naïf Greffon positif (<3%) Sous prophylaxie Receveur positif Ac Hbc+/ PCR VHC+ Ag Hbs+/ PCR VHC+ Contage périopératoire Greffe Sur Hépatopathie mixte Bolus préexistante • Foie cardiaque /OH /NASH (+++) Degré Niveau de Fibrose d’immunosuppression
    • HÉPATITES DE NOVO: EVOLUTION SPONTANÉE 60% Infection virale B ou C chronique active +++ Peu d’évolution sévère à 2 ans mais CIRRHOSE RAPIDE 35% Portage asymptomatique Malgré une charge virale souvent très élevée 5% Hépatopathie aigue, subaigue  Hépatite fibrosante cholestatique Zylberberg, Transplantation 1997 Lau, Gastroenterology 1992  Réactivation virale B Décès rapide
    • HÉPATITE CHOLESTATIQUE FIBROSANTE APRÈSTRANSPLANTATION CARDIAQUE  Hépatite chronique ou de novo  Début avant M3  Évolution subfulminante  Cholestase biologique et histologique (prolifération ductulaire, péricholangite) mimant une obstruction biliaire  Fibrose portale extensive  Virémie élevée VHC ou VHB > 7 log10 UI /ml  PCR in situ : 80% des hépatocytes + Lim et al. Gastroenterology 1994
    • 3.1 Hépatite de novo
    • HÉPATITE C DE NOVO: HISTOIRE NATURELLE APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE Auteur Année n Evolution Cadranel 1991 20/80 1 cirrhose (M14) Zein 1995 4/59 1 FHC Smith 1995 6/? 2 IHC* (M45,M87) Fagiuoli 1997 12/155 2 IHC* (M50,M56) Ong 1999 23/485 4 FCH (3 décès)* insuffisance hépatocellulaire
    • HÉPATITE C DE NOVO : SURVIE SPONTANÉE INFÉRIEURE Registre US des transplantés cardiaques (1994-2003) Suivi médian de 4 ans Régression logistique + pondération Ajustement selon l’âge et le statut VHC du receveurMortalité (Donneur Ac HCV+ vs D HCV -)• à 1 an: 16.9% vs 8.2%• à 5 ans : 41.8% vs 18.5%• à 10 ans : 50.6% vs 24.3% (P< 0.001) • ↑ décès hépatique: 13.7% vs 0.4% • ↑ décès par coronaropathie: 8.8% vs 4% • ↓ rejet cardiaque: 7.8% vs 16.5% Gasink LB: JAMA 2006
    • HÉPATITE B DE NOVO: HISTOIRE NATURELLEAPRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE Apparition % hépatite Suivi HBV-DNA chronique Histologie/ Décès Nb Ag HBs (ans) >5 log10 Grossi 11 21 mois 9+ / 11 45% sévère 2001 (de novo/ R+) (5-130) 3 décès 3 (sub)fulm Lunel CV élevée 84% à 1 an 2 cirrhoses 69 8.5 22 mois 2000 3 décès (95%de novo) (ALT) (37% des décès) F3-F4 : 56%Wedemeyer 74 17% de décès 9 25 mois 100 % 1998 (93% de novo)
    • HÉPATITE B DE NOVO:SURVIE SPONTANÉE INFÉRIEURE p < 0.05  HBV DNA élevée (85% des cas)  56% de fibrose extensive ou cirrhose (F3-4) à 8 ans  2 CHC  Décès liés au foie : 17% à 8 ans, 27% à 11 ans  0% si traitement antiviral efficace Wedemeyer JVHepatitis 2006+ Gastroenterology 2001 +Transplantation 1998
    • 3.2 Hépatite préexistante
    • HISTOIRE NATURELLE DU RECEVEUR HCV+APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE OPTN/UNOS 2000-2005 Survie à 1,3 et 5 ans:  Rec. HCV+ (n= 224): 85%, 77%, 69% vs. vs. vs.  Rec.HCV- (n> 10.000): 88%, 81%, 74%  Risque ajusté : NS  ↗rejet sévère ? ↗ Coronaropathie du greffon ?  Evolution spontanée à court terme satisfaisante Fong TL, Transplantation 2009
    • HISTOIRE NATURELLE DU RECEVEUR HCV+ APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE (2) US SRTR 1993-2007 (103 centres) Ac VHC D- / R+ , monogreffe suivi moyen 5,6 ans n Survie 1 5 ans* 10 ans * 15 ans* an (%)* R HCV+ 443 90.6 73.7 46.9 25.2 R HCV - 20.244 91.8 77.1 56.6 37.3 surmortalité hépatique et par défaillance multiviscérale (3,9 et 12,4% vs. 0,4 et 7,2%)  Survie spontanée à long terme inférieure si receveur HCV+ Lee I , JHLT 2011* P < 0,05 (sous évalué par exclusion des patients décédés avant M+1 et la non distinction des patients virémiques)
    • 4. EVALUATION DE L’HEPATOPATHIE
    • EVALUATION PRÉGREFFE CARDIAQUE  cardiaqueDU RECEVEUR HBV OU HCV+  Cas clinique 3 :  Patient transplanté cardiaque (1987)  HCV+ de novo non traité  A1F1 (1999)  Bilan pour Retransplantation cardiaque: Suspicion de cirrhose (2007) Pré greffe Post greffe M+6 ALT nl nl 64 UI/l Fibroscan 44,3 kPa 3,8 kPa 6,4 kPa Fibrotest F1 A1F1 PBH Congestion A1F1  L’insuffisance cardiaque droite surestime le Fibroscan Le fibrotest est fréquemment ininterprétable (40% des cas)  la PBH reste un « gold standard imparfait » Lebray P, Hepatology 2009
    • CIRRHOSE ET TRANSPLANTATION CARDIAQUE : DONNÉES PRÉLIMINAIRESInsuffisance cardiaque terminale Absence de et Ascite (20%) cirrhose • Défaillance cardiaque droit 75% (dont HNR 5O%) • > 50% de mortalité à 3 mois • Discuter la contre indication à la greffe cardiaque (Pré) Cirrhose • Transplantation cœur-foie (n=9) 25% • 22% de mortalité à 3 mois Lebray P, AASLD 2008, p.568
    • 4.TRAITEMENT DES HÉPATITESVIRALES B ET C ETTRANSPLANTATION CARDIAQUE
    • TRAITEMENT DE L’HÉPATITE C AVANTTRANSPLANTATION CARDIAQUEOUI si fibrose évoluée (F2-F3-F4) car en post greffe risque de rejet sous interferon et évolutionpéjorative ultérieure (QS)MAIS risquée:  Interferon pegylé : Cardiomyopathie (Troubles du rythme) Wang BY, Ann Thorac Surg 2010  Ribavirine : Anémie avec complication ischémique et Insuffisance cardiaque  Anti-protéases : Anémie majorée  absence de risque ischémique ou de cardiopathie dysrythmique non appareillée  traitement court +/- antiprotéase (i.e. Génotype 2-3-4 ou 1 avec EVR, CV faible, IL28B favorable)   hors décompensaton hépatique  sous surveillance hépatologique et cardiologique rapprochée (+++)
    •  Cas cliniques :  Patient 1: Cardiopathie congénitale + ex-IVDU. Ascite, F2. Génotype 2,. Réponse virologique mais ILA fatale per TTT  Patient 2: Cardiopathie droite dysrythmique appareillée + OH + ex- IVDU.Ascite, F4. Génotype 2. SVR / PEG-Riba x 9 mois. Pas de décompensation perTTT. Double greffe cœur-foie en 2011.
    • INTERFERON À DISTANCE DE LA TC ?  ALFERON® (Interféron leucocytaire naturel ):  n = 2 HBV + 4 HCV + 1 HBV-HCV ( tous génotype 1ou anti-HBe+)  8,5 ans post TC [7-16]  6 MU x 3/sem x 1 an et FU: +1 an  Groupe traité (7) vs. non traités (9) vs. non infectés (14)  1/7 rejet grade 3 (ISHLT) (favorisé par un arrêt de la cyclosporine)  Pas d’augmentation du taux de rejet vs. Contrôle  Répondeurs biologiques : 7/7  ALT normales persistantes à 1 an : 6/7  Répondeurs virologiques : 6/7 Fagiuoli, Transplantation 2003  PCR négative à 1 an post FU : 3/7 !! Tolérance tardive de l’interferon ?
    •  n = 3, HCV+ gen 1b, CV> 5 log PEG2b-Riba classique Echo, BNP, biopsies endomyocardiques SVR : 2/3 1 Arrêt prématuré pour Anémie sévère ACR : 0% délai de surveillance ? délai post TC, F…..? Durante-Mangoni E, Transplant Proc 2011
    • ALTERNATIVE AU TRAITEMENT DE L’HÉPATITEC APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE  Ribavirine et monothérapie: pas d’étude  Antiprotéases : pas d’étude  AUDC: pas de bénéfice Cadranel ,2003  AVENIR ……DAA avec antiprotéase + antipolymérase +/- ribavirine +++
    • TRAITEMENT PREGREFFE DU RECEVEUR HBV+ :  9 et 34 patients Ag HBs+ inactifs pré greffe  ALT nles, ADN HBV < 200.000 cop/ml  Réactivation post greffe > 75%  Contrôle par Lamivudine : 100%  Réactivation (Lam-R) à 2 ans : 3/7  Contrôle par Adéfovir : 3/3 • Patient Ag HBs+: Poursuite en post greffe d’un traitement prégreffe efficace • HBV inactif: Traitement prophylactique ou dépistage de la réactivation virale (PCR + transa / 3 mois) • Patient Ag HBs -/ Ac HBc+: dépistage de la réactivation virale (PCR + transa / 3 mois) Zampino R, Transplantation 2005, Chen YC, Transplant Proc 2012
    • TRAITEMENT DE L’HÉPATITE B ACTIVE APRESTRANSPLANTATION CARDIAQUE  Lamivudine la plus étudiée +++ (100 mg/j p.o)  Hépatite aiguë sévère ou chronique active  Efficace et bien tolérée  Diminution de la charge virale, normalisation ALT, séroconversion AgAc anti-HBe et amélioration histologique.  Résistance fréquente à moyen terme  63% après 14 mois  Limite le risque de cirrhose ou de CHC (?)  Entécavir (Baraclude) (1 cp/j )  Ténofovir (Viread) (1 cp/j) > Adéfovir (Hepsera)  Tous à adapter à la Cl. Créat+++ Dulai, Transplantation 1999,  Interferon contre indiqué !! (rejet+++) Grossi, Transplant Proc 2001, Ko, J Heart Lung Transpl 2001
    • TRAITEMENTS DE L’HÉPATITE B DE NOVOPOST TC: RÉSULTATS À LONG TERME N = 20, FU 8 ans (1996-2004), 95% de novo, 90% Ag HBe+ Famciclovir : 1 VR (6%) / 16 Résistances Lamivudine : 5 VR (33%) / 10 résistances  Adéfovir : 3 VR ou Ténofovir : 1 RV Séroconversion HBe (45%) mais AcHBs (0%) Régression de fibrose 6/7, de cirrhose 2/3 1CHC (5%), Résistance virale : 100% des décès lié au foie Traitement prophylactique non démontré Indications classiques (HBV répliquante et active) Monothérapie efficace Risque de résistance des analogues de 1ère génération  ETV et/ou TNF d’emblée Potthoff A, J Viral Hep 2006
    • 6. GREFFE CARDIAQUE ÀDONNEUR ANTI-HBC+/AG HBS-OU ANTI-VHC+
    •  Objectifs  augmenter le pool de greffons  Limiter la mortalité sur liste  Ne pas augmenter la morbi-mortalité en post greffe pool de donneurs en Ile de France:  Ac HBc + : 13%  Ac VHC+ : 1 à 5%
    • DONNEUR + : RÉGLEMENTATIONS DEPUIS2006 Si urgence vitale : Donneur Ag HBs+ possible (+++si receveur AgHBs) Si « absence d’alternative et pronostic vital engagé » :  après Consentement à l’inscription ABM du patient  Donneur Ac HBc+ /Ag HBs- : chez receveur naïf ou non  Donneur Ac HCV+ : si receveur PCR HCV positif
    • Nouvelles réglementation : greffon anti-HBc+ • proposition systématique à tout receveur « vacciné » par ordre de priorité sur la liste d’attente nationale • En routine (hors dérogation):  greffons non hépatiques anti-HBc+ avec anti-HBs+ (i.e. Donneurs guéris)* • Dérogatoire: (si pronostic vital engagé faute d’un greffon disponible)  greffons non hépatiques anti-HBc+ sans anti-HBs (i.e.donneurs contacts)  greffons hépatiques avec ou sans anti-HBs (i.e. donneurs hépatiques guéris ou contacts) * CSH : sous réserve d’une PCR HBV(-) Décret 11/2010, Arrêté 9/2011
    • DONNEUR ANTI-HBC + À RISQUE ? : NON • Absence de dépistage de l’anti-HBc en Italie avant 2002 • Analyse rétrospective du sérum des receveurs • Greffon AgHBs- / Ac HBc+ • Pas de prophylaxie De Feo, Transplantation Proceedings 2005
    • SUIVI GREFFES DÉROGATOIRES (2006-2008)(TOUT ORGANES)  274 Donneurs anti-HBc+ et 6 Donneurs Ac VHC+ (sur 69 proposés  5% de greffes supplémentaires  572 greffes anti-HBc+ dont TR (412), TH (125), TC(21), TP (13), Visage (1)  aucune transmission du VHB chez le receveur vacciné  Contamination : 3 receveurs hépatiques + 1 rénal (0.6%) en 2006  Max = Receveur hépatique non vacciné (10%)  8% séroconversion anti-HBc … à suivre  12 greffes anti-VHC+ dont TH (6),TR (5), TC (1)  40% de Donneurs PCR +  +/- changement de génotype chez le receveur Sous-utilisation en TC : 7.5% des greffons cardiaques dérogatoires proposés sont utilisés <2% des greffes cardiaques sont des greffes dérogatoires
    • Donneur HBc+
    • Donneur: sérologie VHC+ Protocoles dérogatoires (AFSSAPS)
    • IMPORTANCE DE LA VACCINATION ANTI-VHBACCES AUX GREFFONS ANTI-HBC  Carence de protection  6% des patients transplantés sont vaccinés 65% absence de protection 26% guéris Grossi, 2001  Déficit de réponse humorale  40% de séroconversion post vaccinale  20% si NYHA 4  50% si 2 séries vaccinales Foster, ISHLT 2005  Risque mineur si vacciné ?  23 Receveurs Ac HBs +  Pas de prophylaxie antivirale  Aucune séroréversion Ag HBs + Wang, Transplantation Proceedings 2004  Dépister et vacciner précocement si indication TC
    • HÉPATITE B ET C EN TRANSPLANTATIONCARDIAQUE: CONCLUSIONS AU TOTAL : Prise en charge spécialisée ++++  Receveurs HBV ou HCV+   évaluation histologique+++   Pas de contre indication à la greffe en l’absence de fibrose sévère   traitement prégreffe : classique si HBV, HCV: discuter Peg/RBV sous contrôle   discuter greffe combinée cœur/foie si F3-4  Patients greffés et porteurs d’une hépatite virale   traitement du VHB   attendre pour le VHC+ si possible   dépistage de la cirrhose et du CHC   penser à l’hépatite E  Greffes dérogatoires depuis 2006   vaccination anti-VHB systématique en prégreffe   IgHBs > 100 UI/l a vie et analogue x1 an car réactivation virale potentielle