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P. Marcellin

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  • Therapeutic Response HBV DNA suppressed to ≤ 5 log 10 , with ALT normalized OR HBeAg loss
  • Therapeutic Response HBV DNA suppressed to ≤ 5 log 10 , with ALT normalized OR HBeAg loss
  • Therapeutic Response HBV DNA suppressed to ≤ 5 log 10 , with ALT normalized OR HBeAg loss
  • Long Term Evaluation-ITT Analysis: Patients who discontinued for administrative reasons with HBV DNA <400 copies/mL and no ongoing AE were excluded for visits after discontinuation (n= 7). At week 144, 9 patients were missing data at random (no evidence that they had discontinued). Of these 9 patients all had HBV DNA <400 copies/m at last available timepoint. Patients who added FTC (3) are considered failures from the time of FTDF addition (although all 3 had HBV DNA <400 copies/mL) Open Label Extension: TDF denominator: ADV denominator:
  • Long Term Evaluation-ITT Analysis: Patients who discontinued for administrative reasons with HBV DNA <400 copies/mL and no ongoing AE were excluded for visits after discontinuation (n= 9). At week 144, 3 patients were missing data at random (no evidence that they had discontinued). Of these 3 patients all had HBV DNA <400 copies/mL 4 patients with missing data at week 144 with HBsAg loss Patients who added FTC (31) are considered failures from the time of FTDF addition (although all 17 had HBV DNA <400 copies/mL;9>400;5DC)
  • Conclusion: Rates of virological response one year after EoT are similar to those 24 weeks after EoT
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Transcript

  • 1. TRAITEMENT DE L’HÉPATITE B Patrick Marcellin
  • 2. L’HÉPATITE B EN FRANCE
    • 0,7% (300.000) porteurs chroniques*
    • - 3ème cause de cirrhose et CHC
    • Mortalité: 1500/an**
    • < 150 000 dépistés
    • 15 000 traités
    • 1500 nouveaux traités par an
    * InVS 2005 ** INSERM CépiDC, FPRH, AFEF, InVS Marcellin et al. J Hepatol 2008
  • 3. POURQUOI TRAITER?
  • 4. - Arrêter la multiplication virale - Diminuer l’activité de l ’hépatite chronique - Arrêter l’évolution de la fibrose (régression?) - Prévenir l’évolution vers la cirrhose - Prévenir les complications - Prévenir le CHC - Prévenir la mortalité OBJECTIFS DU TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE B?
  • 5. TEMPS AgHBe négatif ADN VHB négatif Anti-Hbe positif AgHBs négatif Anti-HBs positif OBJECTIFS DU TRAITEMENT
  • 6. SEROCONVERSION HBs: LE CHAMPION DES CRITÈRES ADN VHB négatif Seroconversion HBe Seroconversion HBs 1 3 2
  • 7. QUI TRAITER
  • 8. COMMENT OPTIMISER LE TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE B?
    • Traiter les malades qui en ont besoin (risque de complications)
    • - Traiter les malades qui ont de bonnes chances de répondre
  • 9. HEPATITE CHRONIQUE B = MULTIPLICATION VIRALE/RÉPONSE IMMUNITAIRE MULTIPLICATION VIRALE RÉPONSE IMMUNITAIRE
  • 10. PHASE DE TOLÉRANCE IMMUNITAIRE = MAUVAISE RÉPONSE ADN VHB > 9 log ALAT < N AgHBe + PBH = A1F1 MULTIPLICATION VIRALE RÉPONSE IMMUNITAIRE
  • 11. PHASE DE RÉACTION IMMUNITAIRE = BONNE RÉPONSE ADN VHB < 9 log ALAT > N AgHBe +/- PBH > A1F1 MULTIPLICATION VIRALE RÉPONSE IMMUNITAIRE
  • 12. 10 10 2 10 3 10 4 10 5 10 6 10 7 10 8 10 9 10 10 Hépatite chronique AgHBe - Porteur inactif Martinot et al. J Hepatol 2002 CHARGE VIRALE ET STADE DE L’HC B
  • 13. 10 10 2 10 3 10 4 10 5 10 6 10 7 10 8 10 9 10 10 1 2 3 4 Années Hépatite chronique AgHBe - Porteur inactif 5 COMMENT DISTINGUER LE PORTAGE INACTIF DE L’HCA AgHBe - LE SUIVI +++ Asselah et al. GCB 2005
  • 14. QUI TRAITER Guidelines EASL
    • Indications semblables pour
    • HC AgHBe + ou AgHBe -
    • 2. Indication dépend de:
    • - ADN VHB
    • - ALAT
    • - PBH
    EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009
  • 15. QUI TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009
  • 16. QUI TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ADN VHB < 4 log ALAT = N
  • 17. QUI TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - Surveiller EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ADN VHB < 4 log ALAT = N
  • 18. QUI TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - Surveiller EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ADN VHB < 4 log ALAT = N ADN VHB > 4 log et/ou ALAT > N PBH > A1/F1
  • 19. QUI TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - Surveiller EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ADN VHB < 4 log ALAT = N ADN VHB > 4 log Et/ou ALAT > N PBH > A1F1 Traiter
  • 20. COMMENT TRAITER
  • 21. TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B
    • - Interferon alpha
    • - Lamivudine
    • - Adéfovir
    • - Entécavir
    • Telbivudine
    • Tenofovir
    • Interferon pegylé
  • 22. TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B
    • - Interferon alpha
    • - Lamivudine
    • - Adefovir
    • - Entecavir
    • Telbivudine
    • Tenofovir
    • Interferon pegylé
  • 23. INCIDENCE DE LA NÉGATIVATION DE L’AgHBs EN FONCTION DE LA SÉROCONVERSION HBe Moucari et al. J Hepatol 2009 64% 17% p <0,001
  • 24. EVOLUTION (10 ans) APRÈS TRAITEMENT IFN
    • AgHBs+ AgHBs-
    • CHC : 6 0
    • Ascite : 5 0
    • Hemorhagie: 0 0
    • Transplantation: 0 0
    • Mortalité (CHC): 4 0
    Moucari et al. J Hepatol 2009
  • 25. CINÉTIQUE DE L’AgHBs Moucari et al. AASLD 2007
  • 26. TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B
    • - Interferon alpha
    • - Lamivudine
    • - Adefovir
    • - Entecavir
    • Telbivudine
    • Tenofovir
    • Interferon pegylé
  • 27. Resistance à la Lamivudine (mutations YMDD) 1 an 2 ans 3 ans 4 ans Incidence Resistance (%) 24 42 53 70 0 20 40 60 80
  • 28. TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B
    • - Interferon alpha
    • - Lamivudine
    • - Adefovir
    • - Entecavir
    • Telbivudine
    • Tenofovir
    • Interferon pegylé
  • 29. ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe+ Efficacité à 3 ans 0 20 40 60 80 ADN VHB - AgHBe - Séroconversion HBe 1 an 2 ans 3 ans 56 45 28 21 42 51 12 29 43 Marcellin et al. NEJM 2003 Marcellin et al. Hepatology 2008 %
  • 30. ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe - Résultats à 5 ans 68% 71% 77% 77% 67% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% ADN VHB négatif . 1 2 3 4 5 Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006 Patients (%)
  • 31. RESISTANCE : ADV vs LAM 1 2 3 4 Incidence Resistance (%) 0 24 3 42 11 53 66 0 20 40 60 80 ADV (N236T, A181V) 18 Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006 5 29 Ans 69 LAM (YMDD)
  • 32. PREDICTION DE LA RESISTANCE A L’ADV - ADN VHB < 3 log à S48 3% - ADN VHB > 3 log à S48 > 50% Marcellin et al. J Hepatol 2006
  • 33. TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B
    • - Interferon alpha
    • - Lamivudine
    • - Adéfovir
    • - Entecavir
    • Telbivudine
    • Tenofovir
    • Interferon pegylé
  • 34. ENTECAVIR VS LAMIVUDINE ADN VHB négatif à 1 an Chang et al. NEJM 2006 Lai et al. NEJM 2006 AgHBe - 72% 90% Lamivudine Entecavir P<0,001 AgHBe + 36% 67% P<0,001
  • 35. ENTECAVIR DANS L’HC AgHBe + ADN VHB négatif (sous-groupe de 146/354 patients) 0 20 40 60 100 80 1 an 2 ans 3 ans 58% 85% 90% Han et al. AASLD 2007 4 ans 91% N=146 N=140 N=134 N=112 5 ans 94% N=94
  • 36. ENTECAVIR Resistance à 5 ans
    • LAM naifs* 1,2%**
    • LAM resistants* 51%
    * Sous-groupes de patients Tenney et al. APASL 2008 ** Stable entre 3 et 5 ans
  • 37. TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B
    • - Interferon alpha
    • - Lamivudine
    • - Adefovir
    • - Entecavir
    • Telbivudine
    • Tenofovir
    • Interferon pegylé
  • 38. TELBIVUDINE ADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS . N=1370 88% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% AgHBe + AgHBe - Lai et al. NEJM 2007 60%
  • 39. TELBIVUDINE ADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS . N=1370 56% 88% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% AgHBe + AgHBe - Lai et al. NEJM 2007 82% 60%
  • 40. TELBIVUDINE Resistance à 2 ans
    • AgHBe + 22%
    • AgHBe - 8,6%
    Lai et al. NEJM 2007
  • 41. TELBIVUDINE VS ADEFOVIR VS “SWITCH” 4,27 3,02 3,00 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Semaines Diminution moyenne (Log 10 copies/mL +/- SE) ADV (n=45) ADV – LDT (n=45) LDT (n=45) Chan et al. Annals Intern med 2007
  • 42. TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B
    • - Interferon alpha
    • - Lamivudine
    • - Adéfovir
    • - Entécavir
    • Telbivudine
    • Tenofovir
    • Interferon pegylé
  • 43. TENOFOVIR ADN VHB NÉGATIF A 1 et 4 ANS . 73% 93% AgHBe + AgHBe - Marcellin et al. NEJM 2008 Marcellin et al. AASLD 2010 87% 72%
  • 44. % PATIENTS AgHBe - AVEC ADN VHB NÉGATIF 88% 88% 94% LAM-Ep Marcellin et al. AASLD 2010 88% ADV-TDF 87% TDF-TDF
  • 45. % PATIENTS AgHBe + AVEC ADN VHB NÉGATIF Heathcote et al. AASLD 2010 72% TDF-TDF 71% ADV-TDF
  • 46. TENOFOVIR Resistance à 4 ans
    • AgHBe + 0%
    • AgHBe - 0%
    Marcellin et al. AASLD 2010 Heathcote et al. AASLD 2010
  • 47. PAS DE CORRELATION ENTRE LA PUISSANCE ANTIVIRALE ET LA SEROCONVERSION
    • ADN VHB Séroconv Séroconv
    • (log) HBe HBs
    • - Lamivudine 5.0 18% 0%
    • - Adefovir 4.0 12% 0%
    • Entecavir 7.0 21% 1,6%
    • - Telbivudine 6.5 26% 0%
    • - Tenofovir 5.5 22% 3%
  • 48. TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B
    • - Interferon alpha
    • - Lamivudine
    • - Adéfovir
    • - Entécavir
    • Telbivudine
    • Tenofovir
    • Interferon pegylé
  • 49. IFN PEG DANS L’HEPATITE CHRONIQUE AgHBe +
  • 50. Séroconversion HBe 24s après Tx 0 5 10 15 20 25 30 IFN PEG a2a IFN PEG a2a + LAM LAM 32% 27% 19% Lau et al. NEJM 2005
  • 51. AgHBs - NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs 3% 4% <1% Séroconversion HBs 3% 3% <1% Lau et al. NEJM 2005
  • 52. IFN PEG DANS L’HEPATITE CHRONIQUE AgHBe -
  • 53. HBV DNA < 400 copies/mL 87% 0 20 40 60 63% 73% IFN PEG a2a + placebo IFN PEG a2a + LAM LAM 7% IFN PEG a2a + placebo IFN PEG a2a + LAM LAM 20% 19% 30 10 50 Fin Tx S24 post-Tx 70 80 Marcellin et al. NEJM 2004
  • 54. HBs - Séroconversion HBs NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs 3% 4% 3% 2% 0% 0% Marcellin et al. NEJM 2004
  • 55. AgHBs NÉGATIF 1 an 2 ans 3 ans 4 ans % 5 6 9 11 0 Marcellin et al. Gastroenterology 2009 Marcellin et al. APASL 2009 12 5 ans
  • 56. AgHBs NÉGATIF 1 an 2 ans 3 ans 4 ans % 5 6 9 11 0 Marcellin et al. Gastroenterology 2009 Marcellin et al. APASL 2009 12 5 ans 64% des patients ADN VHB -
  • 57. AgHBs: “Stopping Rule” Réponse Sérologique Précoce=0,5 log à S12 48 Patients traités par IFN PEG a2a RSP - PPV = 89 % NPV = 90 % Week 12 ↓ HBsAg < 0.5 log IU/mL Moucari et al. Hepatology 2009 RSP +
  • 58. HBsAg EN FONCTION DU TRAITEMENT Traitement Semaines LAM PEG-IFN  -2a PEG-IFN  -2a + LAM Mediane log 10 IU/mL Marcellin et al. AASLD 2009
  • 59. HBsAg EN FONCTION DE LA RÉPONSE À 5 ANS AgHBs - AgHBs + ADN VHB ≤10 000 ADN VHB >10 000 Médiane log 10 IU/mL Semaines Traitement Marcellin et al. AASLD 2009
  • 60. COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009
  • 61. COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 IFN PEG ADN VHB < 7 log ALAT > 3N
  • 62. COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - ADN VHB à S12 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 IFN PEG ADN VHB < 7 log ALAT > 3N
  • 63. COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - ANALOGUE Entecavir ou Tenofovir Telbivudine si ADN<7log < 1 log à S12 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 IFN PEG ADN VHB < 7 log ALAT > 3N
  • 64. COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - ANALOGUE Entecavir ou Tenofovir Telbivudine si ADN<7log IFN PEG ADN VHB > 7 log ALAT > 3N
  • 65. COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - ANALOGUE Entecavir ou Tenofovir Telbivudine si ADN<7log Si ADN + à S24-48 Changer analogue EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 IFN PEG ADN VHB > 7 log ALAT > 3N
  • 66. COMMENT AMÉLIORER L’ÉFFICACITÉ? - Nouvelles molécules - Associations
  • 67. Clevudine : ADN VHB Marcellin et al. Hepatology 2004 -4 -3.5 -3 -2.5 -2 -1.0 -1 -0.5 0 0 2 4 6 12 18 24 28 ADN VHB 10 mg 50 mg 100 mg 200 mg Semaines CLV (log 10 copies/mL)
  • 68. COMMENT AMÉLIORER L’ÉFFICACITÉ? - Nouvelles molécules - Associations
  • 69. ASSOCIATIONS 1 +1 > 1 ? - Adefovir + lamivudine NON - Emtricitabine + adefovir NON? - Telbivudine + lamivudine NON - IFN PEG + lamivudine OUI Marcellin et al. J Viral Hepatitis 2005
  • 70. PEG IFN + LAM > PEG IFN ou LAM Study week On-treatment Mean HBV DNA (log 10 cp/mL) 2 3 4 5 6 7 0 6 12 18 24 30 36 42 48 – 4.1 – 5.0 – 4.2 Marcellin et al. NEJM 2004 0.9 log PEG IFN a2a + placebo lamivudine + lamivudine PEG IFN a2a
  • 71. PEG IFN + LAM vs LAM LAMIVUDINE RESISTANCE Moyenne ADN VHB (log 10 copies/ml) 2 3 4 5 6 7 8 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Traitement lamivudine PEG IFN a2a + lamivudine - 5.0 - 4.2* 18% <1% P<0.001
  • 72. CONCLUSION
    • L’IFN PEG alpha 2a permet d’obtenir une réponse prolongée chez 20-30% des malades, avec une probabilité de négativation HBs élevée (13% par an).
    • Les analogues actuels (entecavir, telbivudine, tenofovir) permettent de contr ôler l’hépatite chronique B chez 70%-90% des malades.
  • 73. CONCLUSION
    • Avec les analogues actuels:
    • L’incidence de la résistance est très faible (exiger ADN VHB indétectable)
    • Elle peut être prédite (ADN VHB + à 24-48 semaines).
    • Elle peut être prévenue: « switch » avec un autre analogue ou l’IFN PEG
    • - La bithérapie d’emblée n’est pas utile
  • 74. CONCLUSION
    • Les bithérapies d’analogues ne sont pas plus efficaces
    • La bithérapie IFN PEG + LAM est la seule ayant montré sa supériorité.
    • Les bithérapies IFN PEG + nouveaux analogues sont en cours d’évaluation.
  • 75. CONCLUSION
    • Intér êt de la quantification de l’AgHBs
    • pour le monitoring
    • - AgHBs pendant traitement à 12S ou 24S:
    • HBV “stopping rule”
    • Diminution de l’AgHBs prédictif de la
    • négativation de l’AgHBs
  • 76.  
  • 77. COMMENT AMÉLIORER L’EFFICACITÉ?
    • Bien sélectionner les patients+++
    • Nouveaux antiviraux?
    • Diminuer la résistance?
    • Augmenter la séroconversion HBs (quantification de l’AgHBs)