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    Du 2012 tp traitement hcv Du 2012 tp traitement hcv Presentation Transcript

    • 26 janv. 2012 VHC Traitement des cas simples Traitement des cas compliqués Thierry Poynard http://www.slideshare.net/odeckmyn LiverCenterjeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Treatment of Acute Hepatitis C: A la carte from 0 to 1 year LiverCenterjeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 The Definition of Acute Hepatitis C • Exposure to HCV • Within 4 months • Anti-HCV seroconversion • Raised ALTs • HCV RNA positivity 3jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Rationale for Treating Acute HCV • High risk (75%) of chronicity • Risk of spreading the virus • Chances for better cure (no fibrosis, recovery of immune response) 4jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Predictors of Spontaneous Viral Clearance ... • No HIV • IL-28B CC genotype • Inducible Protein10 • Younger age (?) • Females (?) • White vs. Blacks (?) • Rare Quasispecies ? • Genotype non-1 ? • ALT useless: can normalize despite viral persistence (50%) 5jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Prevalence of Symptoms According to Outcome Spontaneous Clearance Persistence HCV 100 87 % 87 % P=0.02 P=0.002 75 59 % 47 % 50 25 0 Jaundice Flu-like symptoms OR 4.9 (1.3-19) OR 7.8 (2.2-29) Gerlach, Gastroenterology 2003 6jeudi 26 janvier 2012
    • 29 Acute HCV: Initial RNA, viral kinetics, IL-28B and spontaneous clearance Liui Hepatology 2012jeudi 26 janvier 2012
    • 120 Acute HCV: Inducible Protein10, IL-28B and spontaneous clearance Beinhardt Gastroenterology 2012jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Acute hepatitis C and HIV coinfection • Patients coinfected HIV-HCV more rapid fibrosis progresssion • High risk acute hepatitis C in HIV infected patients • Men who have sex with men • High risk sexual practices • Concomitant genital ulcer disease Jodie Dionne-Odom, Lancet Infect Dis 2009 9jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Anti-Viral Treatment of Acute HCV Interferon based 10jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Meta-Analysis of IFN α-2b RCTs in Acute HCV Sustained Viral Response OR (95% CI) Hwang 1994 (n=33) 4.8 (1.1-22) Lampertico 1994 (n=48) 7.7 (1.6-38) Li 1993 (n=32) 9.9 (1.5-65) TOTAL (n=113) 6.8 (2.6-17.5) * 0.1 1.0 10 100 Favours Control Favours IFN *P<0.0001 Myers R, Cochrane Database Syst Rev 2003 11jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Acute HCV: 12 studies PEG-Interferon in mono-infected Grebely, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Acute HCV: 10 studies PEG-Interferon in HIV-co-infected Grebely, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Anti-Viral Treatment of Acute HCV STRATEGIES 14jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Hypothesis: Early control of viral replication prevents chronicity • Treat all patients ? • Treat early ? • Doses of PEG-IFN ? • Ribavirin ? • Duration of treatment ? 15jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Proposed algorithm for the treatment of acute HCV infection CC Grebely, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Acute Hepatitis C Viral load baseline Viral load 4 week Decrease < 2 Log Decrease ≥ 2 Log Viral load 12 week Treatment Detectable Undetectable PEG-Riba «Poynard Opinion» 2012jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Treatment of Chronic Hepatitis C: A la carte from 0 to 5 years LiverCenterjeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Approval of HCV treatmentsjeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Approval of HCV treatments Date Endpoint Treatment Approval Reference 1991 ALT Interferon Davis NEJM Poynard Lancet 1998 SVR Interferon Ribavirin McHutchison NEJM Manns NEJM, 2001 SVR PEG Interferon Ribavirin Fried NEJM PEG Interferon Ribavirin, Zeuzem, Bacon 2011 SVR Jacobson, Sherman Boceprevir, Telaprevir 2015 ? SVR Xprevir+Yprevir ??jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Approval of HCV treatments Date Endpoint Treatment Approval Reference 1991 ALT Interferon Davis NEJM Poynard Lancet 1998 SVR Interferon Ribavirin McHutchison NEJM Manns NEJM, 2001 SVR PEG Interferon Ribavirin Fried NEJM PEG Interferon Ribavirin, Zeuzem, Bacon 2011 SVR Jacobson, Sherman Boceprevir, Telaprevir 2015 ? SVR Xprevir+Yprevir ??jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Approval of HCV treatments Date Endpoint Treatment Approval Reference 1991 ALT Interferon Davis NEJM Poynard Lancet 1998 SVR Interferon Ribavirin McHutchison NEJM Manns NEJM, 2001 SVR PEG Interferon Ribavirin Fried NEJM PEG Interferon Ribavirin, Zeuzem, Bacon 2011 SVR Jacobson, Sherman Boceprevir, Telaprevir 2015 ? SVR Xprevir+Yprevir ??jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Approval of HCV treatments Date Endpoint Treatment Approval Reference 1991 ALT Interferon Davis NEJM Poynard Lancet 1998 SVR Interferon Ribavirin McHutchison NEJM Manns NEJM, 2001 SVR PEG Interferon Ribavirin Fried NEJM PEG Interferon Ribavirin, Zeuzem, Bacon 2011 SVR Jacobson, Sherman Boceprevir, Telaprevir 2015 ? SVR Xprevir+Yprevir ??jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Approval of HCV treatments Date Endpoint Treatment Approval Reference 1991 ALT Interferon Davis NEJM Poynard Lancet 1998 SVR Interferon Ribavirin McHutchison NEJM Manns NEJM, 2001 SVR PEG Interferon Ribavirin Fried NEJM PEG Interferon Ribavirin, Zeuzem, Bacon 2011 SVR Jacobson, Sherman Boceprevir, Telaprevir 2015 ? SVR Xprevir+Yprevir ??jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Approval of HCV treatments Date Endpoint Treatment Approval Reference 1991 ALT Interferon Davis NEJM Poynard Lancet 1998 SVR Interferon Ribavirin McHutchison NEJM Manns NEJM, 2001 SVR PEG Interferon Ribavirin Fried NEJM PEG Interferon Ribavirin, Zeuzem, Bacon 2011 SVR Jacobson, Sherman Boceprevir, Telaprevir 2015 ? SVR Xprevir+Yprevir ??jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Sustained Virologic Response (SVR): HCV RNA negative SVR % 100 75 50 25 PEG-R Previr PEG-R 0 IFN-R IFN 48w IFN 24w Control G 1-4-5-6 G 2-3 20jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 NS5A inhibitor BMS-790052 + NS3 protease inhibitor BMS-650032 in 9 HCV genotype 1b-infected null responders 1a et B52 ? 21 Chayama Hepatology 2012jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 NS5A inhibitor BMS-790052 + NS3 protease inhibitor BMS-650032 in 11 HCV genotype 1a (n=9) and 1b (n=2) null responders 1a et B52 ? Daclatasvir BMS-790052 HCV NS5A replication complex inhibitor Asunaprevir BMS-650032 HCV NS3 protease inhibitor 22 Lok NEJM 2012jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Quadri Therapy: PEG-Riba + BMS-790052 + BMS-650032 in 10 HCV genotype 1a (n=9) and 1b (n=1) null responders Daclatasvir BMS-790052 HCV NS5A replication inhibitor Asunaprevir BMS-650032 HCV NS3 protease inhibitor 23 Lok NEJM 2012jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Parler l’Hépatan: Dictionnaire actualisé 24jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Parler l’Hépatan: Dictionnaire actualisé • DAA: Direct-Acting Antiviral therapy: PI, Inhibiteur protéase 24jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Parler l’Hépatan: Dictionnaire actualisé • DAA: Direct-Acting Antiviral therapy: PI, Inhibiteur protéase • STAT-C: Specifically Targeted Antiviral Therapy for HCV: 24jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Parler l’Hépatan: Dictionnaire actualisé • DAA: Direct-Acting Antiviral therapy: PI, Inhibiteur protéase • STAT-C: Specifically Targeted Antiviral Therapy for HCV: • Response guided therapy: «A la carte» 24jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Parler l’Hépatan: Dictionnaire actualisé • DAA: Direct-Acting Antiviral therapy: PI, Inhibiteur protéase • STAT-C: Specifically Targeted Antiviral Therapy for HCV: • Response guided therapy: «A la carte» • RVR: undetectable HCV RNA at week 4; EVR: undetectable HCV RNA at week 12 24jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Parler l’Hépatan: Dictionnaire actualisé • DAA: Direct-Acting Antiviral therapy: PI, Inhibiteur protéase • STAT-C: Specifically Targeted Antiviral Therapy for HCV: • Response guided therapy: «A la carte» • RVR: undetectable HCV RNA at week 4; EVR: undetectable HCV RNA at week 12 • eRVR, extended rapid virologic response (undetectable HCV RNA at weeks 4 and 12); 24jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Parler l’Hépatan: Dictionnaire actualisé • DAA: Direct-Acting Antiviral therapy: PI, Inhibiteur protéase • STAT-C: Specifically Targeted Antiviral Therapy for HCV: • Response guided therapy: «A la carte» • RVR: undetectable HCV RNA at week 4; EVR: undetectable HCV RNA at week 12 • eRVR, extended rapid virologic response (undetectable HCV RNA at weeks 4 and 12); • Lead-in phase: «Phase initiale de bithérapie» 24jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Parler l’Hépatan: Dictionnaire actualisé • DAA: Direct-Acting Antiviral therapy: PI, Inhibiteur protéase • STAT-C: Specifically Targeted Antiviral Therapy for HCV: • Response guided therapy: «A la carte» • RVR: undetectable HCV RNA at week 4; EVR: undetectable HCV RNA at week 12 • eRVR, extended rapid virologic response (undetectable HCV RNA at weeks 4 and 12); • Lead-in phase: «Phase initiale de bithérapie» • Pharmaco-Genomic: IL28B genotype 24jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Parler l’Hépatan: Dictionnaire actualisé • DAA: Direct-Acting Antiviral therapy: PI, Inhibiteur protéase • STAT-C: Specifically Targeted Antiviral Therapy for HCV: • Response guided therapy: «A la carte» • RVR: undetectable HCV RNA at week 4; EVR: undetectable HCV RNA at week 12 • eRVR, extended rapid virologic response (undetectable HCV RNA at weeks 4 and 12); • Lead-in phase: «Phase initiale de bithérapie» • Pharmaco-Genomic: IL28B genotype • Resistance, genetic barrier, fitness, virologic stopping rule, virologic breakthrough 24jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Parler l’Hépatan: Dictionnaire actualisé • DAA: Direct-Acting Antiviral therapy: PI, Inhibiteur protéase • STAT-C: Specifically Targeted Antiviral Therapy for HCV: • Response guided therapy: «A la carte» • RVR: undetectable HCV RNA at week 4; EVR: undetectable HCV RNA at week 12 • eRVR, extended rapid virologic response (undetectable HCV RNA at weeks 4 and 12); • Lead-in phase: «Phase initiale de bithérapie» • Pharmaco-Genomic: IL28B genotype • Resistance, genetic barrier, fitness, virologic stopping rule, virologic breakthrough • Genotype-1 sous type 1b meilleur réponse ? 24jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Menu traitements 2012: Changement d’atmosphère • Genotype 1: Toujours Interferon et Ribavirine mais: • SVR >= 70% • Plus court • Plus d’effets indésirables • Risque de résistance • Plus cher de 6 à 60.000 € • Frustration pour les non-Genotype 1 non-répondeurs 25jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Prise en charge de l’Hépatite C en 2012 • Guérir du virus • Tri-thérapie pour Génotype 1 • Bi-thérapie pour Génotype non-1 • Ne pas mourir de la cirrhose • Traitement de maintenance • Transplantation 26jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Key Factors for Considering Treatment Candidacy for Protease Inhibitor-Based Therapy Factor Role Genotype  Boceprevir and telaprevir licensed only for genotype 1 Fibrosis stage  Independent response factor  Treatment-naive Treatment  Previous relapsers experience  Partial responders  Previous null responders 27jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Challenges to Categorizing Previous Therapy Response • Lack of detailed records • Lack of standardized definitions of response • Lack of patient evaluation at key time points on pervious therapy • Potential lapses in patient memory • Differentiation of previous partial response vs null response • Many clinics unable to characterize exact log10 decline in HCV RNA levels at key time points 28jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Genotype 1: NS3/4A Protease Inhibitor • Boceprevir (Victrelis™) • Telaprevir (Incivek®, Incivo® ) 29jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Boceprevir and Telaprevir pivotal Phase-3 Clinical Trials • Boceprevir plus pegIFN/RBV • SPRINT-2: treatment-naive patients: Poordad, NEJM 2011 • RESPOND-2: treatment-experienced patients, Bacon NEJM 2011 • Telaprevir plus pegIFN/RBV • ADVANCE: treatment-naive patients Jacobson NEJM 2011 • ILLUMINATE: treatment-naive patients Sherman NEJM 2011 • REALIZE: treatment-experienced patients Zeuzem NEJM 2011 30jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Boceprevir Phase 2: Efficacy naive genotype1 n=520 Lead-in phase: for 4w responders to PEG-Riba Kwo, Sprint-1 Lancet 2010jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Naivejeudi 26 janvier 2012
    • Boceprevir Naive patients «Sprint-2» Non Black n= 938 Black n=150 PEG-R 48 BOC RGT BOC/PR48 70% 67 68 53% 53 SVR 40 35% 42 18% 23 0% Non Back Black Poordad NEJM 2011jeudi 26 janvier 2012
    • SPRINT-2 Subanalysis: Response to 4-Wk PegIFN/RBV Lead-in •Response to 4-wk lead-in phase with •When 4-wk lead-in phase included pegIFN/RBV strongest predictor of SVR in as continuous variable, IL28B multivariate analysis (OR: 9.0; P < .001) genotype no longer significantly predictive of SVR 90% 79 81 68% SVR 38 51 45% 28 23% 2 0% < 1 log10 decline in HCV RNA ≥ 1 log10 decline in HCV RNA PEG-R 48 BOC RGT BOC 48 Poordad NEJM 2011jeudi 26 janvier 2012
    • SPRINT-2 Subanalysis: Response to 4-Wk PegIFN/RBV Lead-in •Response to 4-wk lead-in phase with •When 4-wk lead-in phase included pegIFN/RBV strongest predictor of SVR in as continuous variable, IL28B multivariate analysis (OR: 9.0; P < .001) genotype no longer significantly predictive of SVR 90% 79 81 68% SVR 38 51 45% 28 23% 2 0% < 1 log10 decline in HCV RNA ≥ 1 log10 decline in HCV RNA PEG-R 48 BOC RGT BOC 48 Poordad NEJM 2011jeudi 26 janvier 2012
    • HCV genotype 1 naive patients: 12 week Telaprevir Efficacy«Advance» n=1095 750mg x 3 PEG-R 48 Tela 12 Tela 8 100% 75% 75% 69% 50% 44% 25% 0% Jacobson NEJM 2011jeudi 26 janvier 2012
    • HCV genotype 1 naive patients: Telaprevir efficacy in extended rapidvirological responder (eRVR) 4w and 12w negative PCR«ILLUMINATE» n=540 750mg x 3 Tela12 PEG-R 24 Tela12 PEG-R 48 Tela12 PEG-R 48 non eRVR 100% 92% 88% 75% 64% 50% 25% 0% 24 weeks is OK Sherman NEJM 2011jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Non respondersjeudi 26 janvier 2012
    • Previously relapsers, partial-responders: Boceprevir «Respond-2» n= 403 PEG-R 48 BOC RGT BOC/PR48 80% 75 60% 69 SVR 52 40% 40 29 20% 7 0% Partial Relapser Bacon NEJM 2011jeudi 26 janvier 2012
    • Previously relapsers, partial-responders: Boceprevir «Respond-2» n= 403 PEG-R 48 BOC RGT BOC/PR48 80% 75 60% 69 SVR 52 40% 40 29 20% 7 0% Partial Relapser Bacon NEJM 2011jeudi 26 janvier 2012
    • Previously relapsers, partial-responders: Boceprevir «Respond-2» n= 403 PEG-R 48 BOC RGT BOC/PR48 70% 66 68 68 53% SVR 44 35% 23 18% 13 0% F0-2 F3-4 Bacon NEJM 2011jeudi 26 janvier 2012
    • Previously relapsers, partial-responders: Boceprevir «Respond-2» n= 403 PEG-R 48 BOC RGT BOC/PR48 70% 66 68 68 53% SVR 44 35% 23 18% 13 0% F0-2 F3-4 Bacon NEJM 2011jeudi 26 janvier 2012
    • Previously relapsers, partial-responders: Boceprevir «Respond-2» n= 403 PEG-R 48 BOC RGT BOC/PR48 80% Stage METAVIR 77 64 66 60% 40% 35 20% 24 0% No Cirrhosis 0 CirrhosisFor both boceprevir and telaprevir, fixed duration therapy ratherthan response-guided approach in cirrhotics Bacon NEJM 2011jeudi 26 janvier 2012
    • Previously relapsers, partial-responders: Boceprevir «Respond-2» n= 403 PEG-R 48 BOC RGT BOC/PR48 80% Stage METAVIR 77 64 66 60% 40% 35 20% 24 0% No Cirrhosis 0 CirrhosisFor both boceprevir and telaprevir, fixed duration therapy ratherthan response-guided approach in cirrhotics Bacon NEJM 2011jeudi 26 janvier 2012
    • Genotype 1 Previously non-responders: Telaprevir «Realize» n=662 PEG-R 48 Telaprevir 90% 88 68% SVR 54 45% 24 23% 33 15 0% Relapsers Partial 5 Null Zeuzem NEJM 2011jeudi 26 janvier 2012
    • Genotype 1 Previously non-responders: Telaprevir «Realize» n=662 PEG-R 48 Telaprevir 90% 88 68% SVR 54 45% 24 23% 33 15 0% Relapsers Partial 5 Null Zeuzem NEJM 2011jeudi 26 janvier 2012
    • Genotype 1 Previously non-responders: Telaprevir «Realize» n=662 PEG-R 48 Telaprevir 86 85 84 90% 72 68% 56 SVR 32 45% 34 41 13 39 13 18 20 23% 0 0% F0-1 F2-3 F4 6 10 14 F0-1 F2-3 0 F4 F0-1 F2-3 F4 Relapser Partial Null Zeuzem NEJM 2011jeudi 26 janvier 2012
    • Genotype 1 Previously non-responders: Telaprevir «Realize» n=662 PEG-R 48 Telaprevir 86 85 84 90% 72 68% 56 SVR 32 45% 34 41 13 39 13 18 20 23% 0 0% F0-1 F2-3 F4 6 10 14 F0-1 F2-3 0 F4 F0-1 F2-3 F4 Relapser Partial Null Zeuzem NEJM 2011jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Boceprevir, Telaprevir Recommendations 46jeudi 26 janvier 2012
    • Menu à la carte....of European Drug Agency (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionjeudi 26 janvier 2012
    • Menu à la carte....of European Drug Agency Victrelis® 200 mg gélules 2! Mentions obligatoires complètes – Juillet 2011 Vic/mlc-1107-1! ! "#$%&#!(! )*+&!,!-*#.-&/&0-!#,#1-+&!&0!2304-.30!,&!%#!4.0+-.5&!6.*#%&!1*+434&!78&91309&:;.,&,!"<&*#1=>! 8;"?!4<&@!%&9!1#-.&0-9!030!4.**<3-.5&9!030!1*+#%#$%&/&0-!-*#.-+9!3!&0!+4<&4!A!0!1*+4+,&0-! -*#.-&/&0-!1#*!.0-&*2+*30!&-!*.$#6.*.0&! EVALUATION* (Taux d’ARN-VHC†) A la A la semaine ACTION semaine de de traitement 8 traitement 24 Patients non Durée du traitement = 28 semaines préalablement (C! D,/.0.9-*&*! 1&E.0-&*2+*30! #%2#! traités &-! *.$#6.*.0&! 1&0,#0-! F! 9&/#.0&9G!1.9! HC! I3*9.6*&! #6&4! %&9! -*3.9! B0,+-&4-#$%&! B0,+-&4-#$%& /+,.4#/&0-9! 71&E.0-&*2+*30! #%2#! &-! *.$#6.*.0&! JI8K! L! M.4-*&%.9?!&-!#**N-&*!%&!-*#.-&/&0-! A! %#! 2.0! ,&! %#! 9&/#.0&! HO! 7P!HO?C Durée du traitement = 48 semainesQ (C! D,/.0.9-*&*! 1&E.0-&*2+*30! #%2#! &-! *.$#6.*.0&! 1&0,#0-! F! 9&/#.0&9G!1.9! )+-&4-#$%&! B0,+-&4-#$%& HC! I3*9.6*&! #6&4! %&9! -*3.9! /+,.4#/&0-9! 7I8! L! M.4-*&%.9?! R95SA!%#!2.0!,&!P!TUG!1.9! TC! D,/.0.9-*&*! 1&E.0-&*2+*30! #%2#! &-! *.$#6.*.0&! &-! #**N-&*! %&! -*#.-&/&0-!A!%#!2.0!,&!P!FOC! Patient en Durée du traitement = 48 semaines! échec à un B0,+-&4-#$%&! B0,+-&4-#$%& (C! D,/.0.9-*&*! 1&E.0-&*2+*30! #%2#! précédent &-! *.$#6.*.0&! 1&0,#0-! F! traitement 9&/#.0&9G!1.9! HC! I3*9.6*&! #6&4! %&9! -*3.9! /+,.4#/&0-9! 7I8! L! M.4-*&%.9?! R95SA!%#!2.0!,&!%#!9&/#.0&!TUG! )+-&4-#$%&! B0,+-&4-#$%&! 1.9! TC! D,/.0.9-*&*! 1&E.0-&*2+*30! #%2#! &-! *.$#6.*.0&! &-! #**N-&*! %&! -*#.-&/&0-!A!%#!2.0!,&!P!FOC! *Règles d’arrêt de traitement : :! P.! %&! 1#-.&0-! #! 0! -#V! ,W#4.,&! *.$304%+.5&! ,! 6.*9! ,&! %W<+1#-.-&! X! 7D8Y:MZX?! 91+*.&*!3!+E#%!A!([[!B>/%!A!P!(H]!#**N-&*!%#!-*.-<+*#1.&C! :!P.!%&!1#-.&0-!#!0!D8Y:MZX!,+-&4-#$%&!4302.*/+!A!P!HF]!#**N-&*!%#!-*.-<+*#1.&C! ! † )#09! %&9! &99#.9! 4%.0.5&9G! %WD8Y:MZX! 1%#9/#-.5&! #! +-+! /&9*+! 1#*! /+-<3,&! 834<&!X^_DP!"#5/#0!HC[G!#6&4!0&!%./.-&!,&!,+-&4-.30!A!`GT!B>/%!&-!0&!%./.-&!,&! 5#0-.2.4#-.30!A!Ha!B>/%C! Q X&! 94<+/#! 0W#! +-+! -&9-+! 5&! 4<&@! %&9! 1#-.&0-9! *+130,&*9! %&0-9! &0! +4<&4! A! 0! 1*+4+,&0-!-*#.-&/&0-!7X2C!I*31*.+-+9!1<#*/#43,=0#/.5&9?C ! ! (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionjeudi 26 janvier 2012
    • Menu à la carte....of European Drug Agency Victrelis® 200 mg gélules 2! Mentions obligatoires complètes – Juillet 2011 Vic/mlc-1107-1! ! "#$%&#!(! )*+&!,!-*#.-&/&0-!#,#1-+&!&0!2304-.30!,&!%#!4.0+-.5&!6.*#%&!1*+434&!78&91309&:;.,&,!"<&*#1=>! 8;"?!4<&@!%&9!1#-.&0-9!030!4.**<3-.5&9!030!1*+#%#$%&/&0-!-*#.-+9!3!&0!+4<&4!A!0!1*+4+,&0-! -*#.-&/&0-!1#*!.0-&*2+*30!&-!*.$#6.*.0&! EVALUATION* 12 Menus with (Taux d’ARN-VHC†) A la A la semaine ACTION semaine de de traitement 8 traitement 24 Patients non Durée du traitement = 28 semaines «Amuses bouche préalablement (C! D,/.0.9-*&*! 1&E.0-&*2+*30! #%2#! traités &-! *.$#6.*.0&! 1&0,#0-! F! 9&/#.0&9G!1.9! HC! I3*9.6*&! #6&4! %&9! -*3.9! B0,+-&4-#$%&! B0,+-&4-#$%& /+,.4#/&0-9! 71&E.0-&*2+*30! Entrées #%2#! &-! *.$#6.*.0&! JI8K! L! M.4-*&%.9?!&-!#**N-&*!%&!-*#.-&/&0-! A! %#! 2.0! ,&! %#! 9&/#.0&! HO! 7P!HO?C Durée du traitement = 48 semainesQ Plats (C! D,/.0.9-*&*! 1&E.0-&*2+*30! #%2#! &-! *.$#6.*.0&! 1&0,#0-! F! 9&/#.0&9G!1.9! )+-&4-#$%&! B0,+-&4-#$%& HC! I3*9.6*&! #6&4! %&9! -*3.9! /+,.4#/&0-9! 7I8! L! M.4-*&%.9?! Desserts R95SA!%#!2.0!,&!P!TUG!1.9! TC! D,/.0.9-*&*! 1&E.0-&*2+*30! #%2#! &-! *.$#6.*.0&! &-! #**N-&*! %&! -*#.-&/&0-!A!%#!2.0!,&!P!FOC! Patient en Durée du traitement = 48 semaines! Digestifs» échec à un B0,+-&4-#$%&! B0,+-&4-#$%& (C! D,/.0.9-*&*! 1&E.0-&*2+*30! #%2#! précédent &-! *.$#6.*.0&! 1&0,#0-! F! traitement 9&/#.0&9G!1.9! HC! I3*9.6*&! #6&4! %&9! -*3.9! /+,.4#/&0-9! 7I8! L! M.4-*&%.9?! R95SA!%#!2.0!,&!%#!9&/#.0&!TUG! )+-&4-#$%&! B0,+-&4-#$%&! 1.9! TC! D,/.0.9-*&*! 1&E.0-&*2+*30! #%2#! &-! *.$#6.*.0&! &-! #**N-&*! %&! -*#.-&/&0-!A!%#!2.0!,&!P!FOC! *Règles d’arrêt de traitement : :! P.! %&! 1#-.&0-! #! 0! -#V! ,W#4.,&! *.$304%+.5&! ,! 6.*9! ,&! %W<+1#-.-&! X! 7D8Y:MZX?! 91+*.&*!3!+E#%!A!([[!B>/%!A!P!(H]!#**N-&*!%#!-*.-<+*#1.&C! :!P.!%&!1#-.&0-!#!0!D8Y:MZX!,+-&4-#$%&!4302.*/+!A!P!HF]!#**N-&*!%#!-*.-<+*#1.&C! ! † )#09! %&9! &99#.9! 4%.0.5&9G! %WD8Y:MZX! 1%#9/#-.5&! #! +-+! /&9*+! 1#*! /+-<3,&! 834<&!X^_DP!"#5/#0!HC[G!#6&4!0&!%./.-&!,&!,+-&4-.30!A!`GT!B>/%!&-!0&!%./.-&!,&! 5#0-.2.4#-.30!A!Ha!B>/%C! Q X&! 94<+/#! 0W#! +-+! -&9-+! 5&! 4<&@! %&9! 1#-.&0-9! *+130,&*9! %&0-9! &0! +4<&4! A! 0! 1*+4+,&0-!-*#.-&/&0-!7X2C!I*31*.+-+9!1<#*/#43,=0#/.5&9?C ! ! (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionjeudi 26 janvier 2012
    • (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionjeudi 26 janvier 2012
    • 1.00 _ 0.75 _ Severe 0.50 _ Moderate 0.25 _ Minimal 0.00 _ FibroTest An interactive guide for HCV Direct Anti-viral Acting therapyjeudi 26 janvier 2012
    • for iPad for Desktop (PC + Mac) (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionjeudi 26 janvier 2012
    • TELAPREVIR Guide According to profile: One simple, interactive tool Patient previously not-treated or relapsers, not cirrhotic (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionjeudi 26 janvier 2012
    • TELAPREVIR Guide According to profile: One simple, interactive tool Patients cirrhotics, previously non-responders (c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permissionjeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Adverse eventsjeudi 26 janvier 2012
    • Drug Class Contraindicated with Contraindicated with Boceprevir Telaprevir Alpha 1-adrenoreceptor Alfuzosin Alfuzosin antagonist Anticonvulsants Carbamazepine, phenobarbital, N/A phenytoin Antimycobacterials Rifampin Rifampin Ergot derivatives Dihydroergotamine, ergonovine, Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine ergotamine, methylergonovine GI motility agents Cisapride Cisapride Herbal products Hypericum perforatum (St John’s Hypericum perforatum wort) HMG CoA reductase inhibitors Lovastatin, simvastatin Atorvastatin, lovastatin, simvastatin Oral contraceptives Drospirenone N/A Neuroleptic Pimozide Pimozide PDE5 inhibitor Sildenafil or tadalafil when used for Sildenafil or tadalafil when used treatment of pulmonary arterial for treatment of pulmonary hypertension arterial hypertension Sedatives/hypnotics Triazolam; orally administered Orally administered midazolam, midazolam triazolamjeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Boceprevir-Related Adverse Events in Clinical Trials  Most notable adverse events occurring more frequently with boceprevir plus pegIFN/RBV vs pegIFN/RBV alone – Anemia, neutropenia, and dysgeusia Boceprevir + PegIFN/ Adverse Event, % PegIFN/RBV RBV Treatment-naive patients (n = 1225) (n = 467)  Anemia 50 30  Neutropenia 25 19  Dysgeusia 35 16 Treatment-experienced patients (n = 323) (n = 80)  Anemia 45 20  Dysgeusia 44 11 Boceprevir [package insert]. May 2011. 55jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Boceprevir-Related Adverse Events in Clinical Trials  Most notable adverse events occurring more frequently with boceprevir plus pegIFN/RBV vs pegIFN/RBV alone – Anemia, neutropenia, and dysgeusia Boceprevir + PegIFN/ Adverse Event, % PegIFN/RBV RBV Treatment-naive patients (n = 1225) (n = 467)  Anemia 50 30  Neutropenia 25 19  Dysgeusia 35 16 Treatment-experienced patients (n = 323) (n = 80)  Anemia 45 20  Dysgeusia 44 11 Boceprevir [package insert]. May 2011. 55jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Telaprevir-Related Adverse Events in Clinical Trials  Most notable adverse events occurring more frequently with telaprevir vs pegIFN/RBV alone – Rash, anemia, and anorectal symptoms Telaprevir + PegIFN/RBV PegIFN/RBV Adverse Event, % (n = 1797) (n = 493) Rash 56 34 Anemia 36 17 Anorectal symptoms 29 7 56 Telaprevir [package insert]. 2011.jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Telaprevir-Related Adverse Events: Management of Rash  Telaprevir-related rash – Primarily eczematous – Resolves with discontinuation of therapy – Typically observed within first 4 wks of treatment but can occur at any time during therapy Rash Severity Definition Grade 1 Mild, localized skin eruption Grade 2 Diffuse skin eruption involving ≤ 50% of body surface area Severe, generalized skin eruption involving > 50% of body surfacegeneralized skin eruption involving > 50% of body surface area, or Severe, area, or Rash with bullae, vesicles, mucous membrane Grade33 Grade rash with substantial systemic signs/ ulceration, target lesions, purpura, or with epidermal detachment, general symptoms 57jeudi 26 janvier 2012
    • jeudi 26 janvier 2012
    • Boceprevir adverse events: SPRINT-1 n=520 Genotype 1 PEG-R PEG-R Boceprevir 60% Adverse events 55 45% 34 30% 27 15% 0% Anemia 9 Dysgeusia Zeuzem 2010jeudi 26 janvier 2012
    • Telaprevir adverse events «Advance» n=1095 750mg x 3 PEG-R 48 Tela 12 Tela 8 8% Adverse events 7,7% 6,9% 6% 4% 3,6% 2% 0% Telaprevir 12 stopped in: 0.8% Anemia, 1.4% Rash Jacobson 2010jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Boceprevir vs Telaprevir: 25-30% +SVR vs PegRiba Boceprevir Telaprevir Lead-in PR 4 weeks No PegInterferon 2a or 2b 2a or 2b PI Dosing 3x4 tablets meal 3x2 tablets fatty meal Duration PI 24-44 after 4w 12w PRI 12-36w PR Response Guided W8 eRVR w4-12 Short treatment % 44 % 58 % SVR % 63-66% 69-75% Relapse % 9 % 9 % Adverse events Anemia dysgueusia Rash, anemia, prurit, nauea PEG 2b 1.5 ug/kg/w 2a 180 ug Riba 800-1400 mgjeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Treatment of Chronic Hepatitis C STRATEGIES 62jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 IL28B CC génotype vs non-CC: réponse au traitement 1,628 HCV Genotype 1 IDEAL study Ge et al Nature 2009, Thomson et al, 2010jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 IL28B CC génotype vs non-CC: réponse au traitement 1,628 HCV Genotype 1 IDEAL study ! Ge et al Nature 2009, Thomson et al, 2010jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Facteurs associès à la réponse au traitement PEG-Riba Genotype 1 Ge et al Nature 2009, Thomson et al, Gastro 2010jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Facteurs associès à la réponse au traitement PEG-Riba Genotype 1 Odds Ratio Ge et al Nature 2009, Thomson et al, Gastro 2010jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Facteurs associès à la réponse au traitement PEG-Riba Genotype 1 Odds Ratio (All <0.0004) Ge et al Nature 2009, Thomson et al, Gastro 2010jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Facteurs associès à la réponse au traitement PEG-Riba Genotype 1 Odds Ratio (All <0.0004) IL28B CC genotype vs non-CC 5.2 Ge et al Nature 2009, Thomson et al, Gastro 2010jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Facteurs associès à la réponse au traitement PEG-Riba Genotype 1 Odds Ratio (All <0.0004) IL28B CC genotype vs non-CC 5.2 Charge virale ≤ 600,000 vs > 600,000 IU/mL 3.1 Ge et al Nature 2009, Thomson et al, Gastro 2010jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Facteurs associès à la réponse au traitement PEG-Riba Genotype 1 Odds Ratio (All <0.0004) IL28B CC genotype vs non-CC 5.2 Charge virale ≤ 600,000 vs > 600,000 IU/mL 3.1 Caucasien vs Afro-Américain 2.8 Ge et al Nature 2009, Thomson et al, Gastro 2010jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Facteurs associès à la réponse au traitement PEG-Riba Genotype 1 Odds Ratio (All <0.0004) IL28B CC genotype vs non-CC 5.2 Charge virale ≤ 600,000 vs > 600,000 IU/mL 3.1 Caucasien vs Afro-Américain 2.8 Fibrose METAVIR F012 vs F34 2.7 Ge et al Nature 2009, Thomson et al, Gastro 2010jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Facteurs associès à la réponse au traitement PEG-Riba Genotype 1 Odds Ratio (All <0.0004) IL28B CC genotype vs non-CC 5.2 Charge virale ≤ 600,000 vs > 600,000 IU/mL 3.1 Caucasien vs Afro-Américain 2.8 Fibrose METAVIR F012 vs F34 2.7 Hispanique vs Afro-Américain 2.1 Ge et al Nature 2009, Thomson et al, Gastro 2010jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Facteurs associès à la réponse au traitement PEG-Riba Genotype 1 Odds Ratio (All <0.0004) IL28B CC genotype vs non-CC 5.2 Charge virale ≤ 600,000 vs > 600,000 IU/mL 3.1 Caucasien vs Afro-Américain 2.8 Fibrose METAVIR F012 vs F34 2.7 Hispanique vs Afro-Américain 2.1 Glycémie < 5.6 vs > 5.6 mmol/L 1.7 Ge et al Nature 2009, Thomson et al, Gastro 2010jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012At week 4Factors of response (SVR) to PEG-Riba-Boceprevir Odds Ratio n = 912 (All <0.004) Response 4W > Log1 2.3 Viral load baseline ≤ 400,000 vs > 400,000 IU/mL 6.3 HCV 1 Subtype 1b vs 1a 1.8 Age <40 vs >40 1.7 BMI <25 vs 25-30 vs >30 2.1 Poordad EASL 2011 Submitted 2011jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012Facteur prédictifs «indépendants» de réponse virologique Facteur PEG-Riba DAA Genotype 2-3 (1b vs 1a ?) x x Fibrosis stage F0F1/F2/F3/F4 x x Viral load: baseline/W4/W8/W12.. x x Age (Duration) x HIV negative x Female x No Steatosis, Diabetes x Ethnicity/IL28 CC CT x x ALT elevated ActiTest x Previous treatment/response x x Poynard Lancet 2007, Poynard Gastroenterology 2009, Ge Nature 2009, Thompson Gastroenterology 2010 66jeudi 26 janvier 2012
    • Background 67jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Impact of Steatosis on SVR (uni and multivariate) No Steatosis Steatosis 100 75 50 25 G3 G2 G 1456 High viral 0 Fibrosis G1456 HVL G1456 VL F234 Poynard Hepatology 2003jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Impact of Steatosis on SVR (uni and multivariate) No Steatosis Steatosis 100 75 50 25 G3 G2 G 1456 High viral 0 Fibrosis G1456 HVL G1456 VL F234 Poynard Hepatology 2003jeudi 26 janvier 2012
    • HCV Geno-FibroTest Ref #123456 Internal reference : TEST http://www.biopredictive.com/ Patient Biomarkers Hepatitis C Birth date 1935-09-22 Sample date 2009-05-06 HCV Viral Load 250000 Sex Female Alpha2 3.12 g/l HCV Genotype Genotype 2 Macroglobulin IL28B Genotype C/C Apolipoprotein A1 1.82 g/l Bilirubin 13.00 Ämol/l Haptoglobin 1.18 g/l Gamma GT 149.00 IU/l ALT 47.00 IU/l Tests results FibroTest ActiTest HCV Geno-FibroTest FibroTest assesses the ActiTest assesses activity Chance of sustained fibrosis of the liver (inflammation in chronic virological response. viral hepatitis C or B) Score: 0.72 Score: 0.41 Score: 0.14 (F3) (A1-A2) (SVR ++) F3: advanced fibrosis A1-A2: minimal activity SVR ++: very good response Precautions of use and interpretability Å The reliability of results is dependent on compliance with the preanalytical and analytical conditions recommended by BioPredictive. Å The Tests have to be deferred for: acute hemolysis, acute hepatitis, acute inflammation, extra hepatic cholestasis. Å The advice of a specialist should be sought for interpretation in chronic hemolysis and Gilberts syndrome. Å The Test interpretation is not validated in liver transplant patients. Å Isolated extreme values of one of the components should lead to caution in interpreting the results. Å In case of discordance between a biopsy result and a Test, it is recommended to seek the advice of a specialist. The causes of these discordances could be due to a flaw of the Test or to a flaw in the biopsy: i.e. a liver biopsy has a 33% variability rate for one fibrosis stage Å FibroTest is interpretable for chronic hepatitis B and C, alcoholic and non alcoholic steatosis. Å ActiTest is interpretable for chronic hepatitis B and C. Å HCV Geno-FibroTest is interpretable when FibroTest is interpretable and when the IL28b genotype is interpretable. C/C : good response, C/T : intermediate response, T/T : poor response.jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Geno-FibroTest: Sustained Virologic Response (SVR) to PEG-Riba • Independent Factors (OR; P value) 100% • Genotype 2/3 (5.7 <0.0001) 75% • IL28B CC (4.8 <0.0001)SVR 50% 94% • FibroTest low (4.2 0.03) 61% 25% 44% • ActiTest high (3.9 0.03) 19% 0% 0-0.25 0.25-0.50 0.50-0.75 0.75-1 • Viral load <5.8 Log (1.9 0.03) HCV-GenoFibroTest Score Costa CRHG 2011 jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Geno-FibroTest: Sustained Virologic Response (SVR) to PEG-Riba Independent Factors Algorithm 100% • Genotype Virus 2/3/5... 75% • IL28B CC/CT/TT • FibroTest 0.0/1.0 SVR 50% • ActiTest high 1.0/0.0 25% • Viral load 1 20 0 40 60 0-0.20 0.25-0.50 0.50-0.75 80 0.75-1 100 0% • Steatosis Sans titre 2 HCV-GenoFibroTest Score • Female 9 factors = 512 combinations • Age • 4 weeks VL.. From 3 months to 24 monthsjeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Chronic Hepatitis C FibroTest ActiTest Applicability No (2%) Yes (98%) F2F3F4 Advanced fibrosis FibroScan or A2A3 Advanced activity No FibroTest ActiTest Hepatologist Every 2-4 year «Poynard’s Opinion» 2012jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Chronic Hepatitis C Hepatologist Genotype Genotype 1 Genotype 2/3/4/5/6 3-24 monthsNeed Lead In Phase Accept dermato AE according to response factors No DAA possible Need short treatment Boceprevir Telaprevir PEG-Riba «Poynard’s Opinion» 2012jeudi 26 janvier 2012
    • FibroTest screening is a cost-effective alternative to liver biopsy «Considering screening-based strategies using triple therapy (Telaprevir), FibroTest Only is cost-effective: Incremental Cost-Effectiveness Ratios (ICER): $21,200/QALY for men $26,100/QALY for women» Liu et al, PlosOne Dec 2011jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 VHC Traitement des cas simples Traitement des cas compliqués Thierry Poynard http://www.slideshare.net/odeckmyn LiverCenterjeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Prise en charge de l’Hépatite C en 2012 • Guérir du virus • Tri-thérapie pour Génotype 1 • Bi-thérapie pour Génotype non-1 • Ne pas mourir de la cirrhose • Traitement de maintenance pour non-répondeurs Tri (G1) ou Bi (non-1) • Transplantation 76jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Traitement à la carte avec PEG-Riba? • Ne pas baisser les bras : maladie virale et fibrosante • Traitement anti-fibrosant • On peut vivre avec le virus • On peut mourir sans le virus Poynard et al, Lancet 2003 77jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Progression de la fibrose chez les patients VHC avec doubles biopsies, traités ou non par IFN 24-48 semaines F METAVIR 102 contrôles 4 3 91 “non répondeurs” ALT 3 mo 2 1 94 “répondeurs” ALT 3mo 0 0 10 20 30 40 Années Sobesky et al, Gastroenterology 1999jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Incidence (per year) of Cirrhosis in patients with Chronic hepatitis C: 2 Randomized trials Reinforced 3MU TIW 6 mo 15 10 p=0.14 p=0.004 5 0 Poynard Degos Poynard T, N Engl J Med 1995 Degos F, J Hepatol 1998jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis C who have sustained response to interferon therapy • 593 patients 2 biopsies • 106 Untreated patients 4.8 years • 304 IFN virologic non-responders 3.2 years • 183 IFN virologic responders 3.2 years Y Shiratori, Ann Int Med 2000 80jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Fibrosis progression rate per year in patients with Hepatitis C 10 0 -10 -20 -30 IFN-SR IFN-NR Untreatedjeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Four pivotal International RCTs SPRI Poynard et al, McHutchison et al, Lindsay et al, Manns et al 4,493 Patients 4 Trials Naive HCV patients 3,010 Patients with paired biopsies One pathologist One virologist Poynard et al Gastroenterology, 2002jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Fibrosis progression rate per year in F2-F3-F4 with paired biopsies and duration of infection Before After 0,2 0,1 0,14 0,14 0 0,00 -0,59 -0,1 -0,2 -0,3 P<0.001 -0,4 -0,5 NR (n=679) SVRs (n=210) Titre de catégorie Poynard et al Gastroenterology, 2002jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 FibroTest: Estimates anti-fibrotic impact Baseline EOF FibroTest 1,0 -10% -31% 0,8 0,71 0,64 0,68 0,6 0,47 0,4 0,2 0 F234 NR n=110 F234 SVR n=65 Poynard et al Hepatology, 2003 84jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Reversal of cirrhosis in 75 (49%) of patients F0 F1 153 F2 F3 78 F4 First Second Poynard et al Gastroenterology 2002, Pol et al Hum Pathol 2004, Camma et al Hepatology 2004 85jeudi 26 janvier 2012
    • Impact of treatment on FibroTest n=817 1.00 F METAVIR difference 0.75 -3 -2 Fibrotest 0.50 -1 0 1 2 0.25 3 Baseline Follow-up 0.00 Poynard et al Hepatology, 2003jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Disappearance of cirrhosis: significant factors No more cirrhosis n=75 Persistent cirrhosis n=78 100 89 100 80 45 47 60 33 45 15 40 Reinforced regimen 23 20 Sustained response Age 0 Activity grade A0A1 after Multivariate analysis P=0.02 Poynard et al Gastroenterology, 2002jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Reversibility of Cirrhosis F3 Regression Pararameters (Repair Complex) Delicate perforated septa Isolated thick collagen fibers Delicate periportal fibrosis spikes Portal tracts, Hepatic Vein remnants Prolapsed Hepatocytes, Inside Portal tracts or splitting septa, minute regenerative nodules, aberrant parenchymal veins. F4 Wanless, Arch Pathol Lab Med 2000jeudi 26 janvier 2012
    • jeudi 26 janvier 2012
    • 10 Years Later, Right Lobejeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Beware of hepatocellular carcinoma in sustained virological responders previously F3 or F4jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Maintenance therapy trials HALT-C COPILOT EPIC3 Patients Ishak 4-6 Ishak 3 – 6 Metavir 2 –4 N 1000 800 2200 (3 studies) End-point Fibrosis/Clinical Fibrosis /Clinical Fibrosis/Clinical PEG-IFN α−2a PegIntron® Initial Tx. None +riba 800 mg + Rebetol® WBD PEG-IFN α−2a PegIntron® PegIntron® Maintenance Tx. 90 μg 0.5 μg/kg 0.5 μg/kg Maintenance Control Placebo Colchicine Observation Treatment 3.5 4 3-5 Duration (years) Recruitment Complete Mid-point Analysis Complete Status 92jeudi 26 janvier 2012
    • jeudi 26 janvier 2012
    • jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 HALT-C: Peg 2a 90 mcg/w 3.5 years Compliance: • 53% still on treatment, • 10% lower dose, • 37% stopped therapy Poynard, Ratziu, NEJM 2009: Lack of power ?jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 HALT-C: Effective on Hepatocellular carcinoma ? Lok Gastroenterology 2011jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 HALT-C: Effective on Hepatocellular carcinoma ? Lok Gastroenterology 2011jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Maintenance therapy trials HALT-C COPILOT EPIC3 Patients Ishak 4-6 Ishak 3 – 6 Metavir 2 –4 N 1000 800 2200 (3 studies) End-point Fibrosis/Clinical Fibrosis /Clinical Fibrosis/Clinical PEG-IFN α−2a PegIntron® Initial Tx. None +riba 800 mg + Rebetol® WBD PEG-IFN α−2a PegIntron® PegIntron® Maintenance Tx. 90 μg 0.5 μg/kg 0.5 μg/kg Maintenance Control Placebo Colchicine Observation Treatment 3.5 4 3-5 Duration (years) Recruitment Complete Mid-point Analysis Complete Status 97jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 COPILOT – Study Design PEG-IFN-α2b 0.5 µg/kg/wk Interferon / Rebetron / PEG + RIB Non-responders F2-F4 Colchicine 0.6 mg bid Clinical US LB, US, q 24 Endoscopy, Endoscopy, Evaluation endoscopy q 12 Weeks Weeks LB LB Baseline 12 weeks 24 weeks 2 years 5 4 years Jahre  557 patients enrolled  Ishak Fibrosis Stage > 3 98jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 PEG-IFN alfa-2b: effective maintenance for patients with portal hypertension (PHTN) No. PHTN PHTN Colchicine 134 126 Events 8 (6%) 34 (27%)* PEG-IFN alfa-2b 155 111 Events 12 (7%) 14 (11%)* *Fishers test, P<0.004: PEG-IFN alfa-2b vs. Colchicine 99jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Development of PHTN at year 2 Among patients without PHTN at baseline Colchicine PEG-IFN alfa 2b • 92 patients at risk • 95 patients at risk • 8 varices • 20 varices • 4 gastropathy • 4 gastropathy • Overall 12%* • 2 patients developed new varices with bleeding within initial 2 years • Overall 28%* * p = 0.03 100jeudi 26 janvier 2012
    • EPIC 3 Program Design Non-Responder Trial: N=2200 CHC with fibrosis (F2, F3 or F4 METAVIR) who failed to respond any IFN alfa/alpha + Ribavirin PEG-Intron 1.5 μg/kg/wk + Rebetol 800-1400mg/d N=3136 screened*, 1843 treated* 1369 analyzed for EVR * HCV RNA negative at week 12 Subject continue 36 weeks trt + 24 weeks follow-up 978 analyzed for SVR* 570 EVR: 341 neg 229 pos 346 non EVR 2 na Chronic Suppression for Non-Cirrhotics, n=700 HCV RNA positive at week 12 METAVIR F2 or F3 subjects PEG-Intron 0.5μg/kg/wk vs. control Duration: 3 years 385 Randomized* 101jeudi 26 janvier 2012
    • EPIC 3 Program Design Non-Responder Trial: N=2200 CHC with fibrosis (F2, F3 or F4 METAVIR) who failed to respond any IFN alfa/alpha + Ribavirin PEG-Intron 1.5 μg/kg/wk + Rebetol 800-1400mg/d N=3136 screened*, 1843 treated* 1369 analyzed for EVR * HCV RNA negative at week 12 Subject continue 36 weeks trt + 24 weeks follow-up 978 analyzed for SVR* 570 EVR: 341 neg 229 pos 346 non EVR 2 na Chronic Suppression for Chronic Suppression Non-Cirrhotics, n=700 for Cirrhotics, n=1000 HCV RNA positive at week 12 HCV RNA positive at week 12 METAVIR F2 or F3 subjects METAVIR F4 subjects PEG-Intron 0.5μg/kg/wk vs. control PEG-Intron 0.5μg/kg/wk vs. control Duration: 3 years Max duration: 5 years 385 Randomized* 404 Randomized* 101jeudi 26 janvier 2012
    • EPIC 3 Program Design Non-Responder Trial: N=2200 CHC with fibrosis (F2, F3 or F4 METAVIR) who failed to respond any IFN alfa/alpha + Ribavirin PEG-Intron 1.5 μg/kg/wk + Rebetol 800-1400mg/d N=3136 screened*, 1843 treated* 1369 analyzed for EVR * HCV RNA negative at week 12 METAVIR F4 CHC subjects Subject continue 36 weeks trt Non-responder to any + 24 weeks follow-up IFN alfa/alpha + Ribavirin 978 analyzed for SVR* DIRECT ENROLLERS 570 EVR: 341 neg 229 pos 346 non EVR 2 na Chronic Suppression for Chronic Suppression Non-Cirrhotics, n=700 for Cirrhotics, n=1000 HCV RNA positive at week 12 HCV RNA positive at week 12 METAVIR F2 or F3 subjects METAVIR F4 subjects PEG-Intron 0.5μg/kg/wk vs. control PEG-Intron 0.5μg/kg/wk vs. control Duration: 3 years Max duration: 5 years 385 Randomized* 404 Randomized* 101jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Multivariate Regression Analysis P < 0.0001 Predictors of Response: 23% SVR second chance • HCV genotype G2/3 vs. G1 • Previous response: Relapser vs. non-responder • Baseline METAVIR fibrosis score F2/F3/F4 • Previous IFN treatment (PEG or not) • Baseline viral load Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010 102jeudi 26 janvier 2012
    • Prognostic value of FibroTest in 1,459 HCV virological non responders EPIC-3 Trial 2009 F0 F1 F2 F3 F4 Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010jeudi 26 janvier 2012
    • Prognostic value of FibroTest in 1,459 HCV virological non responders EPIC-3 Trial 2009 F0 F1 F2 F3 F4 40 30 SVR % 20 10 0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459 Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010jeudi 26 janvier 2012
    • Prognostic value of FibroTest in 1,459 HCV virological non responders EPIC-3 Trial 2009 F0 F1 F2 F3 F4 40 30 SVR % 20 10 0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459 Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010jeudi 26 janvier 2012
    • Prognostic value of FibroTest in 1,459 HCV virological non responders EPIC-3 Trial 2009 F0 F1 F2 F3 F4 40 30 SVR % 20 10 0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459 Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010jeudi 26 janvier 2012
    • Prognostic value of FibroTest in 1,459 HCV virological non responders EPIC-3 Trial 2009 F0 F1 F2 F3 F4 40 30 SVR % 27 20 10 0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459 Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010jeudi 26 janvier 2012
    • Prognostic value of FibroTest in 1,459 HCV virological non responders EPIC-3 Trial 2009 F0 F1 F2 F3 F4 40 30 SVR % 27 24 20 10 0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459 Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010jeudi 26 janvier 2012
    • Prognostic value of FibroTest in 1,459 HCV virological non responders EPIC-3 Trial 2009 F0 F1 F2 F3 F4 40 30 SVR % 27 24 20 16 10 0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459 Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010jeudi 26 janvier 2012
    • Prognostic value of FibroTest in 1,459 HCV virological non responders EPIC-3 Trial 2009 F0 F1 F2 F3 F4 40 40 30 SVR % 27 24 20 16 10 0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459 Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010jeudi 26 janvier 2012
    • Prognostic value of FibroTest in 1,459 HCV virological non responders EPIC-3 Trial 2009 F0 F1 F2 F3 F4 40 40 30 29 SVR % 27 24 20 16 10 0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459 Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010jeudi 26 janvier 2012
    • Prognostic value of FibroTest in 1,459 HCV virological non responders EPIC-3 Trial 2009 F0 F1 F2 F3 F4 40 40 30 29 SVR % 27 27 24 20 16 10 0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459 Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010jeudi 26 janvier 2012
    • Prognostic value of FibroTest in 1,459 HCV virological non responders EPIC-3 Trial 2009 F0 F1 F2 F3 F4 40 40 30 29 SVR % 27 27 24 20 20 16 10 0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459 Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010jeudi 26 janvier 2012
    • Prognostic value of FibroTest in 1,459 HCV virological non responders EPIC-3 Trial 2009 F0 F1 F2 F3 F4 40 40 30 29 SVR % 27 27 24 20 20 16 15 10 0 All Biopsy n=1459 All FibroTest n=1459 Poynard Gastroenterology 2009, J Hepatol 2010jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 HCV EPIC3 PEG interferon maintenance in Cirrhotic patients n=441: Improvement FibroTest/ActiTest (Actitest) PEG2b (n=222) Controls (n=219) P=0.006 P=0.29 P=0.0006 20 Improvement % 16 12 8 4 1 Grade 0 1 Stage Either Poynard et al AASLD 2009jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 HCV EPIC3 randomized PegInterferon maintenance in 358 F2/F3 patients: impact on FibroTest PEG2b (n=174) Controls (n=184) P=0.31 P=0.05 P=0.003 Difference FibroTest 0,100 0,070 0,05 0,040 0,03 0,02 0,010 -0,020 -0,003 -0,004 -0,01 -0,050 1 year 2 years 3 years Poynard et al AASLD 2009jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Maintenance therapy with Ribavirin alone Interferon Follow-up Ribavirin Tx 120 P=0.06 n=32 100 80 Sustained R ALT Ribavirin IU/L 60 Placebo 40 20 0 Baseline EOT 12 months 18 months Hoofnagle et al Hepatology, 2003 106jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Improvement of Activity Grade (HAI) with Ribavirin 16 Ribavirin 1.0-1.2 vs 16 patients placebo non viral responders Activity Grade Ribavirin Placebo 10 P=0.02 8 6 4 2 0 M0 M18 Hoofnagle et al, Hepatology 2003jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Difficult to treat patients • Adverse events • Cirrhotic • Coinfected HIV • Aged patients • Anemic • IV drug user • Uremic • Neutropenic • Transplanted • Hemophiliac • Thrombopenic • Thalassemic 108jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Difficult physician ? • Adverse events • Anemic • Coinfected HIV • Uremic • Neutropenic • IV drug user • Cirrhotic • Thrombopenic • Aged patients 109jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Difficult physician ? • Adverse events • Anemic • Coinfected HIV • Uremic • Neutropenic • IV drug user • Cirrhotic • Thrombopenic • Aged patients Hepatitis C virus-infected patients report communication problems with physicians 109jeudi 26 janvier 2012
    • 322 Outpatients Zickmund S, Hepatology 2004 110jeudi 26 janvier 2012
    • 322 Outpatients 131 (41%) of patients report poor communication with physicians Zickmund S, Hepatology 2004 110jeudi 26 janvier 2012
    • 322 Outpatients 131 (41%) of patients report poor communication with physicians 28% Physician incompetence Dx and Tx (n=91) Zickmund S, Hepatology 2004 110jeudi 26 janvier 2012
    • 322 Outpatients 131 (41%) of patients report poor communication with physicians 28% 23% Physician incompetence Feelings of Misdiagnosis Dx and Tx Abandoned (n=91) (n=74) Zickmund S, Hepatology 2004 110jeudi 26 janvier 2012
    • 322 Outpatients 131 (41%) of patients report poor communication with physicians 28% 23% 9% Physician incompetence Feelings of Misdiagnosis Stigmatized by Physician Dx and Tx Abandoned (n=29) (n=91) (n=74) Zickmund S, Hepatology 2004 110jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Time course of side effects Hematologic side effects Severity Flu-like Fatigue symptoms Depressive/anxiety symptoms 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 IFN-Riba Treatment (Weeks) 111jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Effect of Adherence on SVR PEG-IFN α-2b 1.5 μg/kg QW α-2b + ribavirin 800-1,400 mg/day Adherent ≥80% of both drugs (n=35/146) Not Adherent <80% of one or both drugs (n=7/21) 0,97 0,84 0,71 0,76 HCV 2 HCV 3 Zeuzem et al, J Hepatol, 2004 112jeudi 26 janvier 2012
    • Time Course of Treatment-Associated Psychiatric Adverse Effects 100 80 Incidence/Severity Depression 60 Anxiety 40 Fa5gue 20 Influenza-­‐like   symptoms 0 0 1 2 3 4 Months Dan,  J  Hepatol.  2006;      Constant    J  Clin  Psychiatry.  2005  jeudi 26 janvier 2012
    • Treatment for Depression Associated With HCV Therapy • Open trials/case series/case reports – Fluoxetine[1] – Nortriptyline[2] – Trimipramine/Nefazodone[3] – Sertraline[4] – Paroxetine[5-7] – Citalopram[8,9] • Prospective controlled trial for acute treatment – Citalopram (Celexa) [10] 1. Levenson JL, et al. Am J Gastroenterol. 1993;88:760-761. 2. Valentine AD, et al. Psychosomatics. 1995;36:418-419. 3. Schafer M, et al. Neuropsychobiology. 2000;42(Suppl 1):43-45. 4. Schramm TM, et al. Med J Aust. 2000;173:359-361. 5. Kraus MR, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:1091-1099. 6. Kraus MR, et al. N Engl J Med. 2001;345:375-376. 7. Capuron L, et al. Neuropsychopharmacology. 2002;26:643-652. 8. Gleason OC, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63:194-198. 9. Schaefer M, et al. J Hepatol. 2005;42:793-798. 10. Kraus MR, et al. AASLD 2006. Abstract 334.jeudi 26 janvier 2012
    • Citalopram 20mg/d Pretreatment in Psychiatric Patients During HCV Treatment* Psychiatric  paNents  n  =  14   Psychiatric  paNents  n  =  11   Nonpsychiatric  controls  n  =  11   (with  SSRI) (without  SSRI) (without  SSRI) 100 Pa5ents  Without  Depression  (%) 80 Log-­‐rank   60 P  =  .032 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 Months *PegIFN  alfa-­‐2b  +  ribavirin. Reprinted  from  J  Hepatol,  42,  Schaefer  M,  et  al,  Preven:on  of  interferon-­‐alpha  associated  depression  in  psychiatric   risk  pa:ents  with  chronic  hepa::s  C,  793-­‐798,  copyright  2005,  with  permission  from  the  European  Associa:on  for   the  Study  of  the  Liver. Schaefer  M,  et  al.  J  Hepatol.  2005;42:793-­‐798.  jeudi 26 janvier 2012
    • Considerations With Antidepressant Treatment • Latency period for associated neuropsychological improvement – 8-14 days • Associated adverse effects especially prevalent in the first 8 days • Recurrence of depression and suicidal thoughts can continue up to 6 months after end of treatment • Antidepressant should be continued for at least 3 months after discontinuation of HCV treatment Raison C, CNS Drugs. 2005; Nickel T, Pharmacopsychiatry. 2005; Gohier B, World J Biol Psychiatry. 2003jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Difficult to treat patients • Adverse events • Cirrhotic • Coinfected HIV • Aged patients • Anemic • IV drug user • Uremic • Neutropenic • Hemophiliac • Thrombopenic • Thalassemic 117jeudi 26 janvier 2012
    • Large Scale Studies (Boston 2004) 32,527 patients: Fibrotest-Actitest-HCV-FibroSURE and ALT ALT 50 IU/L: 65 years+ n=3,084 for F2F3F4 Se=60% NPV 42% (prevalence 73%) for Cirrhosis Se=69% NPV 75% (prevalence 40%) 118jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Sustained Virological Response in aged patients n=166 (4> 80y) Genotype 1 Genotype 2 Genotype 3 Other Total Classic IFN 4/79 0/10 1/2 5/52 10/143 (7 %) Ribavirin 1/16 0/1 0/0 1/13 2/30 (7 %) PEG alone 0/6 0/0 0/0 0/4 0 /10 IFN-Ribavirin 3/28 3/5 0/0 1/9 7 /42 (16 %) PEG IFN- 5/12 1/1 1/2 2/5 9/19 (45%) Ribavirin Thabut et al AJG 2006 119jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Difficult to treat patients • Adverse events • Cirrhotic • Coinfected HIV • Aged patients • Anemic • IV drug user • Uremic • Neutropenic • Hemophiliac • Thrombopenic • Thalassemic 120jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Renal Diseases • Renal insufficiency • Hemodialysis • Renal transplantation 121jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Renal insufficiency • PEG-IFN: • Same dose or slightly reduced (2b) • Ribavirin: • Adjusted plasma concentration ?, • 10-15 micromol/L ? • Start 200mg per week • Range 170-300 mg/day • EPO: 20,000-30,000 UI/week 122jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Kinetics of PEG-IFN 2a in renal failure Group 1: Cl >100 (n=5) 6.0 Group 2: 100 < Cl >80 (n=4) PEGASYS® Conc. [ng/mL] 5.0 Group 3: 80 < Cl >60 (n=5) Group 4: 60 < Cl >40 (n=6) 4.0 Group 5: 40 < Cl >20 (n=3) 3.0 2.0 1.0 0.0 0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480528 Time [h] Martin et al. AASLD 2000. 123jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Kinetics of PEG-IFN 2b in renal failure 25-50% reduction Gupta 2007 124jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Renal Diseases • Renal insufficiency • Hemodialysis • Renal transplantation 125jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Interferon alfa for HCV infection in hemodialyzed • INF alfa is feasible in dialysis patients • Poorly tolerated • discontinuation: 20-40%; • reduction: 60% • Efficient: at least as efficient than in the general population (pharmacokinetic of INF) • Frequent histological improvement 126jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Ribavirin in hemodialyzed • Warning Hemolysis +++ • Increased risk despite the absence of variation of the level of serum ribavirin • Long duration of the risk; accumulation of metabolites in erythrocytes • Particularly with aziathioprine • Low doses of ribavirin • 200 mg after each dialysis • 200 daily • Increased doses of EPO Thervet et al. Transplantation 1994 Thevenot et al. JVH 1997 127jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Protocole GHPS-Lille de traitement des malades VHC hémodialysés 1. Que si Hb > 10 g/dl 2. PEG-IFN 180 µg/semaine (2a); 1 µg/kg/semaine (2b) 3. Ribavirine 5 comprimés/semaine (1/j lundi-vendredi) 4. EPO (Eprex ou Neorecormon, Aranesp) doit être modifiée dès le début • Si le malade est déjà sous EPO avant le début du traitement • >10 Hb <12g/dl double EPO • Hb > 12 gr/dl, mêmes doses d’EPO • Si le malade n’est pas sous EPO avant le début du traitement • Hb > 12 g/dl: EPO à 300 U/kg si diminution Hb < 11 g/dl • Hb < 11 g/dl: EPO à 300 U/kg L’équivalence en doses d’Aranesp s’obtient en divisant les doses d’EPO par 200 5. Surveillance rapprochée : • NFS toutes les semaines ; Hb visée 11 gr/dl. Arrêt EPO si Hb > 12 gr/dl. • Consultation néphro /semaine lors des séances d’Hemodialyse • Consultation hépato /2 semaines, 6. A l’arrêt de la ribavirine, EPO idem avant traitement 128jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Renal Diseases • Renal insufficiency • Hemodialysis • Renal transplantation 129jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Summary Treatment options in HCV patients with Renal disorders • No Transplantation scheduled: As in non uremic: • F0F1: Follow-up FibroTest /12mo or biopsy /3y • F1-F2: FibroTest /6mo or biopsy /y • F2F3F4: Treatment A la Carte • Transplantation scheduled: • Treatment A la Carte as soon as possible • Double transplantation in F4 non-responders • Transplanted: • F0F1: Follow-up FibroTest /12mo or biopsy /3y • F1-F2: FibroTest /6mo or biopsy /y • F2F3F4: – Ribavirin – Liver Transplantation in F4 non-responders 130jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Difficult to treat patients • Adverse events • Cirrhotic • Coinfected HIV • Aged patients • Anemic • IV drug user • Uremic • Neutropenic • Hemophiliac • Thrombopenic • Thalassemic 131jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Hemophiliac Patients • Massively contaminated, • Coinfection HIV, • Same natural history, • Biopsy worse cost-benefit rate • Same treatments, including transplantation • Same results than in non-hemophiliacs 132jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Thalassemic Patients • Massively contaminated, • Progression of fibrosis • Iron overload • Insulin-resistance • Same treatments, including bone marrow transplantation • Blood transfusion sometimes needed 133jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Anemic Patients • Ribavirin dose dependent reversible hemolytic anemia • Erythropoietin (epoetin alfa) • 40,000 U/week vs standard • Hemoglobin drop: 0.3 g vs 2.9 g/dL • 900 vs 700 mg/day ribavirin • When to start ? – Anemic at baseline <11g Hb? – During treatment if <11g Hb ? 134jeudi 26 janvier 2012
    • AFSSAPSjeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 HemoglobinMean Hemoglobin Concentration g/dl Peg1.5/R<10.6 Peg1.5/R>10.6 I/R<10.6 I/R>10.6 17,0 16,3 15,6 14,9 14,2 13,5 12,8 12,1 11,4 10,7 10,0 0 2 4 6 8 12 18 24 30 36 42 48 4 12 24 Treatment Week Follow-up Weekjeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Inosine Triphosphatase (ITPA) gene variants protect against anaemia in patients treated for chronic hepatitis C Fellay Nature, 2010jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Neutrophils Peg1.5/R<10.6 Peg1.5/R>10.6 I/R<10.6 I/R>10.6Mean Neutrophil Counts x 10 9/l 5 4 3 2 1 0 0 2 4 6 8 12 18 24 30 36 42 48 4 12 24 Treatment Week Follow-up Weekjeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Neutropenic Patients • Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) • Potentiates effect of EPO • 300 microG SC 1-3 / week • Maintain Neutrophils >750/mm3 • Adverse events – Skin rash – Vasculatis – Bone pain, myalgia – Thrombocytopenia, splenomegaly – Leukemoid reaction – Exacerbation of psoriasis 139jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Platelets Peg1.5/R<10.6 Peg1.5/R>10.6 I/R<10.6 I/R>10.6 Mean Platelet Counts x 10 6/l 250 200 150 100 50 0 0 2 4 6 8 12 18 24 30 36 42 48 4 12 24 Treatment Week Follow-up Weekjeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Thrombopenic Patients • Problematic in cirrhotic patients • Severe thrombopenia exceptional in non cirrhotic • Thrombopoietin 141jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Elthrombopag: 4 weeks impact + 12 weeks PEG-Riba 74 HCV Cirrhosis 20,000-70,000 platelets >100,000 /mm3 week 4 100% 95% 75% 79% 75% 50% 25% 0% 0% 0% Placebo 30mg 50mg 75mg McHutchison NEJM 2007jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Elthrombopag: 4 weeks impact + 12 weeks PEG-Riba 74 HCV Cirrhosis 20,000-70,000 platelets Completed HCV treatment week 12 100% 75% 65% 53% 50% 36% 25% 6% 0% Placebo 30mg 50mg 75mg McHutchison NEJM 2007jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Elthrombopag: Adverse events • Headache • Thrombosis 144jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 2 dernières questions • Faut il faire attendre des malades, pour les traitements sans IFN ? • Peut-on utiliser Boceprevir ou Telaprevir pour des génotypes non-1 ? 145jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Réponses (1) Faut il faire attendre des malades, pour les traitements sans IFN ? • Oui si F0-F1 ou F2 stables protocole «IFN Free» • Non si • F2 rapid fibroseur • F3/F4 • Traiter par • Plus forte dose PEG-Riba si 4 Semaines <1Log • Si toujours PCR positif 8S: maintenance PEG-Riba a dose supportable 146jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Réponses (2) Peut-on utiliser Boceprevir ou Telaprevir pour des génotypes non-1 ? • Boceprevir: non • Telaprevir: cas par cas • G2 grave OUI • G4 peut-être... 147jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Telaprevir: Genotype 2 yes, Genotype 3 no 148 Foster Gastro 2011jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Telaprevir/PEG-Riba efficacy according to genotype (Log VL decrease) 1/8 (15%) patient genotype 4 was PCR negative at day 5 Benhamou EASL 2009 149jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Telaprevir/PEG-Riba efficacy according to genotype (Log VL decrease) 1/8 (15%) patient genotype 4 was PCR negative at day 5 Benhamou EASL 2009 149jeudi 26 janvier 2012
    • 26 janv. 2012 Traitement hépatite C 2012 • Intensifier dépistage • Simplifier bilan initial et suivi: biomarqueurs validés • Traiter « à la carte »: pharmaco-génomique • Genotype, IL28b, Fibrose, Activité, Poids, Stéatose, • Tolérance clinico-biologique, résistance • Ne pas oublier l’efficacité non virologique: • Freiner la progression de la Fibrose 150jeudi 26 janvier 2012