1. 25 janv. 2010
www.slideshare.net/
DU Hépatites Virales
LiverCenter
lundi 25 janvier 2010 1
2. 25 janv. 2010
Epidémiologie et histoire naturelle de l’hépatite virale C
DU 2010
Thierry Poynard
Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière
LiverCenter
lundi 25 janvier 2010 2
3. 25 janv. 2010
Tableau noir du cancer
Toutes et tous Tous
lundi 25 janvier 2010 3
4. 25 janv. 2010
Plan
• Natures
• Prévalence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
4
lundi 25 janvier 2010 4
5. 25 janv. 2010
Différentes natures de l’ Hépatite C
• Historique
• Emotionnelle
• Rationnelle
• Economique
5
lundi 25 janvier 2010 5
7. 25 janv. 2010
Case 1: Mlle Koretz-Seef née Optimiste
• 85 ans
• Transfusée âge de 10 ans
• HIV négative
• Pas d’alcool
• Pas de diabète
• A0 F1
7
lundi 25 janvier 2010 7
8. 25 janv. 2010
Case 2: Mr Pitié-Salpêtrière
né Pessimiste
• Mort à 40 ans
• Hémophile infecté à l’âge de 30 ans
• HIV positif
• Alcool 60g par jour
• Diabétique
• A3 F4, Carcinome Hépatocellulaire
8
lundi 25 janvier 2010 8
9. 25 janv. 2010
HCV Infection
A virologic and fibrotic disease
F4
Cancer
lundi 25 janvier 2010 9
10. 25 janv. 2010
Prevalence of extra-hepatic manifestations
60
Fatigue
Arthralgia
45
Paresthesia
Myalgia
Pruritus
Sicca syndrom
30 Hypertension
Diabetes
Raynaud
15 Thyroiditis
Psoriasis
0
HCV n=1614 Control n=412
Cacoub, et al Arthritis Rheum 1999
Poynard, et al J Viral Hepatitis 2001
lundi 25 janvier 2010 10
11. 25 janv. 2010
Plan
• Natures
• Prévalence: Monde, France
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
11
lundi 25 janvier 2010 11
12. Fibrotic Liver
Disease
F0
F1
F2
F3
F4
Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard Lancet 1997
lundi 25 janvier 2010 12
13. 25 janv. 2010
Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and
hepatocellular carcinoma (Millions)
No advanced fibrosis Advanced fibrosis
Insulin resistance
Alcool consumption
Hepatitis B
Hepatitis C
Hemochromatosis
0 150 300 450 600
13
lundi 25 janvier 2010 13
17. J.F. Perz et al. / Journal of Hepatology 45 (2006) 529–538
a CIRRHOSIS b HEPATOCELLULAR CARCINOMA
AMRO-B/D
SEARO-D
Europe EURO-A
SEARO-B
HBV HBV
AMRO-A HCV AMRO-B/D HCV
EURO-A AMRO-A
SEARO-B AFRO-D/E
EURO-B/C EURO-B/C
AFRO-D/E EMRO-B
EMRO-B EMRO-D
WPRO-A SEARO-D
WPRO-B Chine WPRO-B
EMRO-D WPRO-A
0% 20% 40% 60% 80% 100% 0% 20% 40% 60% 80% 10
Fig. 1. Estimates of the attributable fractions of cirrhosis and hepatocellular carcinoma due to infection with HBV or HCV, by region.
HCC were attributable to HBV and HCV. Regional cohort [106]. Therefore, implementation of this stra
estimates of the alcohol-attributable fractions were also which represents the most effective way of preve
consistent with our estimates. Reported alcohol-attrib- 2006
Perz J Hepatol
chronic HBV infection and related end stage liver
utable fractions were generally high where viral hepati- ease, is far from complete [107,108]. Other key pri
lundi 25 janvier 2010 17
18. Poynard et al J Hepatol 2003
4682 patients
180 HIV-HCV
701 Alcohol
812 HBV
382 Hemochromatosis
2313 HCV
93 Steatosis BMI>25
200 PBC
lundi 25 janvier 2010 18
29. 25 janv. 2010
Où sont passés les 200.000 entre 1994 et 2004 ?
• Variabilité échantillonage ?
• 1994: n=6.283 20-59 ans
• 2004: n=14.416 18-80 ans
• Morts ? 4.000/an= 40.000 OK pour PCR
• Traités (et Guéris) ?: 13.000/an (20à60%)
29
lundi 25 janvier 2010 29
31. 25 janv. 2010
Plan
• Natures
• Prévalence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
31
lundi 25 janvier 2010 31
32. 25 janv. 2010
Dépistage: Discussion
• IVDU: 70%
• Non transfusés Non IVDU: 28%
• Elargir dépistage
32
lundi 25 janvier 2010 32
33. 25 janv. 2010
Risque élevé: Exposition au sang
• Transfusion avant 1991
• Hémophiles transplantés, hémodialysés, gammaglobulines, chimiotherapies
• Injection drogue intra-veineuse
• Personnel de santé avec accidents d’exposition au sang
• Enfants nés mère infectée HCV surtout si coinfection HIV
33
lundi 25 janvier 2010 33
34. 25 janv. 2010
Risque modéré: Exposition au sang
• Comportement sexuel à risque
• Infection herpes simplex 2
• Cocaine et paille
• Médical: chirurgie, endoscopie, dents ...
• Para-médical: acupuncture, sclérose...
• Autres: tatouage, piercing, bagarre...
34
lundi 25 janvier 2010 34
36. 25 janv. 2010
Plan
• Natures
• Prévalence
• Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
36
lundi 25 janvier 2010 36
37. 25 janv. 2010
HCV and Fibrosis: Stellate, Inflammatory and Apoptotic Cells
Feld Hepatology 2006
lundi 25 janvier 2010 37
38. 25 janv. 2010
HCV proteins and Fibrosis,
Inflammation, Steatosis, Apoptosis
Shuppan Cell Death Differ 2003
lundi 25 janvier 2010 38
39. 25 janv. 2010
Survival of truth in HCV natural history
• 1980-1990: Necrosis biopsy, ALT
• Chronic persistent or active
• 1990-2000: Fibrosis biopsy
• Scheuer, Knodell-Ishak, METAVIR
• 2000-2010: Non invasive markers
• FibroTest, FibroScan…
39
lundi 25 janvier 2010 39
40. HBV vaccination
No sex Fibrotic Liver
No alcohol Disease
No sugar
No fat F0
No drug F1
F2 FibroTest
F3 Screening
Treatment
F4
Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard Lancet 1997
lundi 25 janvier 2010 40
41. 25 janv. 2010
Fibrosis progression estimates : Methods
• Fibrosis estimate:
• « Observed »: 2 biopsies,
• « Estimated »: 1 biopsy,
• Time estimate:
• Between biopsies: short, bias, small sample
• Time of infection to biopsy: variability
• Age at biopsy = age at infection + infection duration
• Type of association between time and fibrosis:
• Linear, exponential…
• Time dependent : hazard function
• Markov transition
41
lundi 25 janvier 2010 41
43. 25 janv. 2010
Dynamic Concept: Fibrosis progression rate
Stage Fibrosis
METAVIR Rapid fibroser
4
Intermediate fibroser
3
2
1
Slow fibroser
0
0 10 20 30 40 50
Duration in years
Poynard et al Lancet 1997
lundi 25 janvier 2010 43
44. 25 janv. 2010
Stage Fibrosis
METAVIR Male, > 40y, > 50 g alcohol
4
3
2
1 Female, < 40y, < 50 g
0
0 10 20 30 40 50
Duration in years
Poynard et al Lancet 1997
lundi 25 janvier 2010 44
45. 2313 patients
31-40
n=348
>50 n=149
41-50 n=211
21-30
n=851
<21 n=754
Poynard T et al. J Hepatol 2001
lundi 25 janvier 2010 45
46. 25 janv. 2010
Annual Stage-Specific Transition Probabilities in Individuals with
Chronic Hepatitis C Virus Infection
Fibrosis Stage Estimate Mean (95% CI)
F0-F1 0.109 (0.107, 0.110)
F1-F2 0.068 (0.067, 0.069)
F2-F3 0.113 (0.110, 0.116)
F3-F4 0.125 (0.120, 0.130)
• Thein Hepatology 2008
lundi 25 janvier 2010 46
47. Age at infection, Gender, Duration Infection
Gary L. Davis, Miriam J. Alter,
Hashem El-Serag, Thierry Poynard,
Linda W. Jennings, Gastroenterology 2010
lundi 25 janvier 2010 47
48. 25 janv. 2010
HCV Cirrhosis prevalence in USA
Davis et al, Gastroenterology 2010
lundi 25 janvier 2010 48
49. Large Scale Studies (AASLD 2004)
FibroTest in 32,527 patients
lundi 25 janvier 2010 49
51. 25 janv. 2010
Factors associated with fibrosis progression in HCV
Sure Not sure Not associated
• Fibrosis stage • Inflammation • Last viral load
• Age (Duration)
• Hemochromatosis hH • Genotype non-3
• Alcohol >50g/d
• Cigarette, Cannabis • Mode of infection
• HIV
• Alcohol <50g/d
• CD4 <200/ml
• HBV
• Male
• Transplantation
• Necrosis
• Genotype 3
• BMI, Steatosis,Diabetes,
• Schistosomiasis
Poynard et al Lancet 2003, EASL 2004
lundi 25 janvier 2010 51
52. 25 janv. 2010
Expression of liver steatosis in HCV infection and pattern of response to interferon
Liver steatosis in a patient genotype 3 with recurrent hepatitis C after transplantation
Before therapy Response Relapse
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2001
lundi 25 janvier 2010 52
53. 25 janv. 2010
Effect of HCV Treatment on Steatosis
Genotype Non-3
Before After
80
60
40
20
0
Sustained Responders n=461 Non Responders n=439
Poynard et al Hepatology, 2003
lundi 25 janvier 2010 53
54. 25 janv. 2010
Effect of HCV Treatment on Steatosis
Genotype 3
Before After
100
Viral Steatosis
75
50
25
0
Sustained Responders n=113 Non Responders n=21
Poynard et al Hepatology, 2003
lundi 25 janvier 2010 54
55. 25 janv. 2010
Patients are seen 15 years after Infection
« Qui a fibrosé fibrosera »
« Who had fibrosed will fibrose »
Poynard circa 1990
55
lundi 25 janvier 2010 55
56. 25 janv. 2010
Risk of errors : Florilege (2)
• Good estimates with good quality biopsy
• ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression
Ghany Gastroenterology 2003
lundi 25 janvier 2010 56
57. 25 janv. 2010
Risk of errors : Florilege (1)
• Fibrosis progression is
• Linear
• Roughly linear
• Roughly linear by decades
• Roughly linear by decades with progressive acceleration after 40 years of age
• Roughly linear by decades with progressive acceleration after 40 years of age
despite competitive risks (Gastroenterology 2005)
57
lundi 25 janvier 2010 57
58. 25 janv. 2010
Annual cost of Hepatitis C: US $
• No complications 110
• Ascites refractory 18 730
• Variceal bleeding 19 127
• Encephalopathy 12 278
• HCC 32 995
• Transplantation 108 650
Wong et al. Am J Public Health 2001
58
lundi 25 janvier 2010 58
59. FibroTest!
First Line!
Reference Center
FibroScan for!
Confirmation !
Biopsy!
If discordances!
lundi 25 janvier 2010 59
60. 25 janv. 2010
Résumé (1): Histoire naturelle de la fibrose
• Grossière linéarité par décades avec une accélération progressive après 40
ans
• Confirmation
• du rôle majeur de l ’âge
• de l’alcool > 50 g
• de l’insulino-résistance (diabète, surpoids, stéatose)
• HIV
• Absence d ’association
• Mode de contamination, génotype non-3, dernière charge virale
60
lundi 25 janvier 2010 60
61. 25 janv. 2010
Résumé (2): Mortalité
• Tueur lent et silencieux
• Deux sujets contaminés sur trois exposés à un risque majeur
61
lundi 25 janvier 2010 61
62. 25 janv. 2010
Résumé (3): Hépatite C en France
• 220.000 contaminés
• 4.000 morts / an (en augmentation)
• 50 % détectés
• 25 % traités
• Le traitement guérit plus de 50% des sujets et freine la progression de la
maladie chez les autres
62
lundi 25 janvier 2010 62
63. 25 janv. 2010
Conclusion:
Dépister plus
lundi 25 janvier 2010 63
