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  • 1. 16 janv. 2009 Epidémiologie et histoire naturelle de l’hépatite virale C DU 2009 Thierry Poynard Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière LiverCenter
  • 2. 16 janv. 2009 Plan • Natures • Prévalence • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose 2
  • 3. 16 janv. 2009 Différentes natures de l’ Hépatite C • Historique • Emotionnelle • Rationnelle • Economique 3
  • 4. 16 janv. 2009 Case 1: Mlle Koretz-Seef née Optimiste • 85 ans • Transfusée âge de 10 ans • HIV négative • Pas d’alcool • Pas de diabète • A0 F1 5
  • 5. 16 janv. 2009 Case 2: Mr Pitié-Salpêtrière né Pessimiste • Mort à 40 ans • Hémophile infecté à l’âge de 30 ans • HIV positif • Alcool 60g par jour • Diabétique • A3 F4, Carcinome Hépatocellulaire 6
  • 6. 16 janv. 2009 HCV Infection A virologic and fibrotic disease F4 Cancer
  • 7. 16 janv. 2009 Prevalence of extra-hepatic manifestations 60 Fatigue Arthralgia Paresthesia 45 Myalgia Pruritus Sicca syndrom 30 Hypertension Diabetes Raynaud Thyroiditis 15 Psoriasis 0 HCV n=1614 Control n=412 Cacoub, et al Arthritis Rheum 1999 Poynard, et al J Viral Hepatitis 2001
  • 8. 16 janv. 2009 Plan • Natures • Prévalence: Monde, France • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose 9
  • 9. Fibrotic Liver Disease F0 F1 F2 F3 F4 Hemorrhage Liver failure Cancer Poynard Lancet 1997
  • 10. 16 janv. 2009 Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (Millions) No advanced fibrosis Advanced fibrosis Insulin resistance Alcool consumption Hepatitis B Hepatitis C Hemochromatosis 0 150 300 450 600 11
  • 11. Chronic Hepatitis C:180 Millions Worldwide
  • 12. 16 janv. 2009 Genotype 1,2,3 3 4 2 6 5
  • 13. 16 janv. 2009 Mortality 2002 Chronic liver disease (HBV, HCV) • 1 death out 40 worldwide due fibrotic liver • HBV 30% HCV 27% 929 000 / 1,6 millions • Death: HCV 366 000 HBV 563 000 • Cancer HCV 155 000 HBV 328 000 • Cirrhosis HCV 211 000 HBV 235 000 Perz J Hepatol 2006 14
  • 14. J.F. Perz et al. / Journal of Hepatology 45 (2006) 529–538 a CIRRHOSIS b HEPATOCELLULAR CARCINOMA Europe AMRO-B/D EURO-A SEARO-D SEARO-B HBV HBV AMRO-A AMRO-B/D HCV HCV EURO-A AMRO-A SEARO-B AFRO-D/E EURO-B/C EURO-B/C AFRO-D/E EMRO-B EMRO-B EMRO-D SEARO-D WPRO-A Chine WPRO-B WPRO-B WPRO-A EMRO-D 0% 20% 40% 60% 80% 100% 0% 20% 40% 60% 80% 10 Fig. 1. Estimates of the attributable fractions of cirrhosis and hepatocellular carcinoma due to infection with HBV or HCV, by region. HCC were attributable to HBV and HCV. Regional cohort [106]. Therefore, implementation of this stra estimates of the alcohol-attributable fractions were also which represents the most effective way of preve consistent with our estimates. Reported alcohol-attrib- 2006 Perz J Hepatol chronic HBV infection and related end stage liver utable fractions were generally high where viral hepati- ease, is far from complete [107,108]. Other key pri
  • 15. Poynard et al J Hepatol 2003 4682 patients 180 HIV-HCV 701 Alcohol 812 HBV 382 Hemochromatosis 2313 HCV 93 Steatosis BMI>25 200 PBC
  • 16. 16 janv. 2009 Prevalence Anti-VHC France • 1994: 575.000 (500.000-650.000) • 2004: 370.000 (270.000-470.000) • 2014: 270.000 ? INVS www.2007, Dubois Hepatology 1997 17
  • 17. 16 janv. 2009 Infection chronique: PCR+ / Anti-VHC+ • 1994: 81% 460.000 • 2004: 65% 240.000 • 2014: 50% 135.000 ? 18
  • 18. 16 janv. 2009 “Connaissance du statut sérologique” • 1994: 24% 137.000 • 2004: 56% 207.000 • 2014 ? 75% 202.000 19
  • 19. 16 janv. 2009 Traitement: 2002-2005 • 54.200 Traités • 33.600 Naif • 20.600 Non naif • 13.500 par an Deuffic et al J Hepatol 2008 20
  • 20. 16 janv. 2009 Mortality in France: HCV and HBV • Deaths associated HCV 3618 • Deaths attributed HCV 2646 Marcellin et al Journal of Hepatology 2008 21
  • 21. 16 janv. 2009 HCV related mortality and treatment impact S. Deuffic-Burban et al Journal of Hepatology 2008
  • 22. 16 janv. 2009 Mortality 2001 World vs France (1% of world) Chronic liver disease (20% HCV of liver) Cirrhosis Liver cancer 14 000 1,500 6 000 0,600 10 500 1,125 8 000 0,750 7 000 0,800 0,375 3 500 3 300 1 200 0,120 2 646 1 600 0,160 0 0 All liver HCV All liver HCV HCV Marcellin HCV Deuffic
  • 23. 16 janv. 2009 S. Deuffic-Burban et al Journal of Hepatology 2004
  • 24. 16 janv. 2009 1994-2014 HCV-Ab PCR+ Informed Treated Cured Dead 600 000 450 000 300 000 150 000 0 1994 2004 2014
  • 25. 16 janv. 2009 1994-2014 Treated Cured Dead 150 000 112 500 75 000 37 500 0 1994 2004 2014
  • 26. 16 janv. 2009 Où sont passés les 200.000 entre 1994 et 2004 ? • Variabilité échantillonage ? • 1994: n=6.283 20-59 ans • 2004: n=14.416 18-80 ans • Morts ? 4.000/an= 40.000 OK pour PCR • Traités (et Guéris) ?: 13.000/an (20à60%) 27
  • 27. 16 janv. 2009 Plan • Natures • Prévalence • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose 29
  • 28. 16 janv. 2009 Dépistage: Discussion • IVDU: 70% • Non transfusés Non IVDU: 28% • Elargir dépistage 30
  • 29. 16 janv. 2009 Risque élevé: Exposition au sang • Transfusion avant 1991 • Hémophiles transplantés, hémodialysés, gammaglobulines, chimiotherapies • Injection drogue intra-veineuse • Personnel de santé avec accidents d’exposition au sang • Enfants nés mère infectée HCV surtout si coinfection HIV 31
  • 30. 16 janv. 2009 Risque modéré: Exposition au sang • Comportement sexuel à risque • Infection herpes simplex 2 • Cocaine et paille • Médical: chirurgie, endoscopie, dents ... • Para-médical: acupuncture, sclérose... • Autres: tatouage, piercing, bagarre... 32
  • 31. 16 janv. 2009 Risque nul ? • Urines • Selles • Sécrétions vaginales • Sperme ? • Moustiques • Tiques ?? 33
  • 32. 16 janv. 2009 Plan • Natures • Prévalence • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose 34
  • 33. 16 janv. 2009 HCV and Fibrosis: Stellate, Inflammatory and Apoptotic Cells Feld Hepatology 2006
  • 34. 16 janv. 2009 HCV proteins and Fibrosis, Inflammation, Steatosis, Apoptosis Shuppan Cell Death Differ 2003
  • 35. 16 janv. 2009 Survival of truth in HCV natural history • 1980-1990: Necrosis biopsy, ALT • Chronic persistent or active • 1990-2000: Fibrosis biopsy • Scheuer, Knodell-Ishak, METAVIR • 2000-2010: Non invasive markers • FibroTest, FibroScan… 37
  • 36. HBV vaccination Fibrotic Liver No sex Disease No alcohol No sugar F0 No fat No drug F1 FibroTest F2 F3 Screening Treatment F4 Hemorrhage Liver failure Cancer Poynard Lancet 1997
  • 37. 16 janv. 2009 Fibrosis progression modeling • Poynard Lancet 1997 • Kenny-Walsh NEJM 1999 • Poynard J Hepatol 2001 • Westin JVH 2002, Deuffic JVH 2002 • Ghany Gastroenterology 2003 • Wright Gut 2003, Poynard J Hepatol 2003 • Ryder Gut 2004, Yi JVH 2004 • Thein Hepatology 2008 39
  • 38. 16 janv. 2009 Fibrosis progression estimates : Methods • Fibrosis estimate: • « Observed »: 2 biopsies, • « Estimated »: 1 biopsy, • Time estimate: • Between biopsies: short, bias, small sample • Time of infection to biopsy: variability • Age at biopsy = age at infection + infection duration • Type of association between time and fibrosis: • Linear, exponential… • Markov transition • Time dependent : hazard function 40
  • 39. 16 janv. 2009 Dynamic Concept: Fibrosis progression rate Stage Fibrosis Rapid fibroser METAVIR 4 Intermediate fibroser 3 2 1 Slow fibroser 0 0 10 20 30 40 50 Duration in years Poynard et al Lancet 1997
  • 40. 16 janv. 2009 Stage Fibrosis METAVIR Male, > 40y, > 50 g alcohol 4 3 2 Female, < 40y, < 50 g 1 0 0 10 20 30 40 50 Duration in years Poynard et al Lancet 1997
  • 41. 2313 patients 31-40 n=348 >50 n=149 41-50 n=211 21-30 n=851 <21 n=754 Poynard T et al. J Hepatol 2001
  • 42. Large Scale Studies (AASLD 2004) FibroTest in 32,527 patients
  • 43. 16 janv. 2009 Factors associated with fibrosis progression in HCV Sure Not associated Not sure • Fibrosis stage • Last viral load • Inflammation • Age (Duration) • Genotype non-3 • Hemochromatosis hH • Alcohol >50g/d • Mode of infection • Cigarette, Cannabis • HIV • Alcohol <50g/d • CD4 <200/ml • HBV • Male • Transplantation • Necrosis • Genotype 3 • BMI, Steatosis,Diabetes, • Schistosomiasis Poynard et al Lancet 2003, EASL 2004
  • 44. 16 janv. 2009 Expression of liver steatosis in HCV infection and pattern of response to interferon Liver steatosis in a patient genotype 3 with recurrent hepatitis C after transplantation Before therapy Response Relapse Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2001
  • 45. 16 janv. 2009 Effect of HCV Treatment on Steatosis Genotype Non-3 Before After 80 60 40 20 0 Sustained Responders n=461 Non Responders n=439 Poynard et al Hepatology, 2003
  • 46. 16 janv. 2009 Effect of HCV Treatment on Steatosis Genotype 3 Before After 100 Viral Steatosis 75 50 25 0 Sustained Responders n=113 Non Responders n=21 Poynard et al Hepatology, 2003
  • 47. 16 janv. 2009 Patients are seen 15 years after Infection « Qui a fibrosé fibrosera » « Who had fibrosed will fibrose » Poynard circa 1990 49
  • 48. 16 janv. 2009 Risk of errors : Florilege (2) • Good estimates with good quality biopsy • ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression Ghany Gastroenterology 2003
  • 49. 16 janv. 2009 Risk of errors : Florilege (1) • Fibrosis progression is • Linear • Roughly linear • Roughly linear by decades • Roughly linear by decades with progressive acceleration after 40 years of age • Roughly linear by decades with progressive acceleration after 40 years of age despite competitive risks (Gastroenterology 2005) 51
  • 50. 16 janv. 2009 Annual cost of Hepatitis C: US $ • No complications 110 • Ascites refractory 18 730 • Variceal bleeding 19 127 • Encephalopathy 12 278 • HCC 32 995 • Transplantation 108 650 Wong et al. Am J Public Health 2001 52
  • 51. FibroTest! First Line! Reference Center FibroScan for! Confirmation ! Biopsy! If discordances!
  • 52. 16 janv. 2009 Résumé (1): Histoire naturelle de la fibrose • Grossière linéarité par décades avec une accélération progressive après 40 ans • Confirmation • du rôle majeur de l ’âge • de l’alcool > 50 g • de l’insulino-résistance (diabète, surpoids, stéatose) • HIV • Absence d ’association • Mode de contamination, génotype non-3, dernière charge virale 54
  • 53. 16 janv. 2009 Résumé (2): Mortalité • Tueur lent et silencieux • Deux sujets contaminés sur trois exposés à un risque majeur 55
  • 54. 16 janv. 2009 Résumé (3): Hépatite C en France • 220.000 contaminés • 4.000 morts / an (en augmentation) • 50 % détectés • 25 % traités • Le traitement guérit plus de 50% des sujets et freine la progression de la maladie chez les autres 56
  • 55. 16 janv. 2009 Conclusion: Dépister mieux et traiter plus

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