CO-INFECTION VIRALE P Mathurin Hôpital Claude Huriez CHRU Lille
Shih CM et al, J Virology 1993 Effet in vitro de la capside sur la réplication virale B Cotransfection
Shütler CG et al, J Hepatol 2002 Effet in vitro de la capside sur la réplication virale B
Évolution de la réplication virale chez les coinfectés VHC-VHB en phase aiguë Données controversées Coppola et al, Clinica...
Chulanov VP et al, J Med Viol 2003 Évolution de la réplication virale chez les coinfectés VHC-VHB en phase aiguë Données c...
La Co-infection virale B    le risque de passage à la chronicité HCV Facteurs de risque indépendants de guérison spontané...
La Co-infection virale C    de clairance spontanée de l’Ag HBs Sheen IS et al, J Infect Disease 1994 0,4% 2% 0,6% 2% Inci...
Influence de la co-infection sur la réponse immunitaire Chez les co-infectés B+C+ - Pas de prolifération de PMC en présenc...
Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD Données chez les patients caucasie...
Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD Données chez les patients caucasie...
Jardi R et al, Hepatology  2001 Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD Do...
Jardi R et al, Hepatology  2001 Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD Do...
Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens p < 0,0001 Sagnelli E et al, Hepatology 2000
Évolution histologique et co-infection Influence délétère de la surinfection C Liaw FL et al, gastroenterology 2004
Distribution of genotypes Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens Mathurin P et al, J ...
Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000 Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens
Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000
Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000
Évolution histologique et co-infection Influence délétère de la surinfection C Liaw FL et al, gastroenterology 2004
Évolution histologique et co-infection Influence délétère de la surinfection C Liaw FL et al, Gastroenterology 2004
Influence délétère de la co-infection sur évolution porteurs chroniques après élimination Ag HBs  Chen YC et al, Gastroent...
La co-infection augmente le risque de mortalité hépatique Amin J et al, Lancet 2006
Salmon-Ceron et al, J Hepatol 2005 La co-infection augmente le risque de mortalité hépatique
Impact de la co-infection sur la réponse au traitement antiviral E Villa, Am J Gastroenterol 2001
E Villa, Am J Gastroenterol 2001 Impact de la co-infection sur la réponse au traitement antiviral
Co-infection VHC-VHB (1) VHB n’a pas d’impact sur la réponse au traitement VHC <ul><li>Etude prospective ouverte multicent...
Co-infection VHC-VHB (2)  Impact du traitement sur la réplication VHB Evolution de l’ADN du VHB sous PEG-IFN + RBV en fonc...
<ul><li>Étude de cohorte prospective milanaise </li></ul><ul><li>268 malades consécutifs suivis de 12 à 540 mois (222 en m...
Hépatite delta : peut-être pas si sévère ?  (2) <ul><li>Facteurs prédictifs de CHC  </li></ul><ul><ul><li>cirrhose (RR : 3...
<ul><li>Essai prospectif contrôlé, randomisé évaluant l’efficacité virologique et biochimique de trois schémas thérapeutiq...
Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine  (2) AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turqui...
<ul><li>Étude randomisée, contrôlée, ouverte </li></ul><ul><li>91 patients hépatite B + delta  </li></ul>AASLD 2006 – D’ap...
CONCLUSIONS Il existe un phénomène d’inhibition réciproque des différents virus chez les patients co-infectés La réponse i...
CONCLUSIONS La co-infection semble augmenter le risque d’élimination d’1 des 2 virus  A l’inverse, la surinfection chez le...
CONCLUSIONS  Chez les caucasiens il existe un phénomène de virus dominant:  D>C>B Ce phénomène n’est pas observé chez les ...
CONCLUSIONS  A l’inverse, la co-infection est associée à une progression plus rapide de la fibrose avec un risque    de c...
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  • Les résultats finaux de cette large étude multicentrique ouverte confirment l’absence d’impact négatif de l’infection virale B sur la réponse au traitement anti-VHC. On est surpris par les très bons résultats virologiques obtenus chez les malades infectés par un génotype 1 dans les groupes mono ou co-infectés (77 et 73 % de RVP). Près de 50 % des malades co-infectés ont une réplication virale B qui est cependant &lt; 10 5 c/ml dans la majorité des cas. La négativation de l’ARN VHC peut s’associer à un rebond de l’ADN du VHB lorsqu’il était indétectable avant le traitement. Dans cette étude, aucun rebond cytolytique important n’a été associé à ce rebond virologique. Enfin, le traitement de l’hépatite C a permis d’obtenir une négativation de l’ADN du VHB lorsqu’il était détectable dans 56 % des cas qui s’est associée à une disparition de l’AgHBs dans 10 % des cas. Un suivi à long terme de ces malades répondeurs serait particulièrement intéressant afin de juger de la durabilité de la réponse obtenue.
  • Voir commentaires diapositive suivante
  • Environ 40 % des malades ont reçu de l’interféron, 35 % des corticoïdes, 20 % aucun traitement. Le message de relative bénignité à 20 ans d’évolution doit être tempéré par le décrochage de la courbe actuarielle, au moins pour le CHC, entre 20 et 30 ans d’évolution.
  • Commentaires voir diapositive suivante
  • Lecture difficile de cette étude. L’efficacité de l&apos;IFN (Farci P, 2004) est confirmée sur cette série turque. La lamivudine n&apos;ajoute rien. Sur les figures, il y a manifestement une population (minoritaire à transaminases franchement élevées) qui ne répond à aucun traitement. L&apos;interféron reste le seul traitement efficace, mais ne permet que peu de réponses durables. Les malades doivent être patients ! L&apos;intérêt du suivi des ALT dans la surveillance de l&apos;efficacité du traitement, puis pour les décisions de retraitement, est confirmé dans la discussion. Le dosage de l&apos;ARN du VHD est inscrit à la nomenclature (laboratoire de référence : virologie, Pr Paul Deny, hôpital Avicenne, Bobigny).
  • Cette étude prospective, randomisée et contrôlée a porté sur 91 patients atteints d’hépatite chronique compensée B et delta qui ont été traités par PEG-IFNα-2a + adéfovir (ADV), ou PEG-IFNα-2a + placebo ou ADV seul à la dose de 10 mg/j pendant 48 semaines puis 24 semaines de suivi. Quatre-vingt-onze patients ont été randomisés, 90 patients ont commencé le traitement, 10 patients l’ont arrêté soit en raison d’une progression de la maladie (chez 6 patients dont un décès lié à un carcinome hépatocellulaire et une transplantation hépatique), soit pour des effets indésirables liés à l’interféron. Quatre-vingts patients ont été traités. Le PEG-IFN  -2a + ADV ont été bien tolérés. Comme prévu, il y avait plus d’effets indésirables avec PEG-IFN. Le PEG-IFNα-2a montre une efficacité antivirale supérieure en termes de diminution de l’ARN-VHD à celle d’ADV (diminution de l’ARN-VHD chez 40 % des patients et négativation de l’ARN-VHD chez 25 % des patients à S48). L’ADV ne montre aucun effet sur la réplication virale delta mais réduit la réplication virale B. L’association PEG-IFNα-2a + ADV n’entraîne aucun bénéfice par rapport à PEG-IFN seul en termes de réponse biochimique, histologique ou virologique pour le virus delta. La combinaison PEG-IFNα-2a + ADV est supérieure sur la monothérapie par PEG-IFN sur la réduction du titre d’AgHBs chez ces patients à S48. Le traitement par PEG-IFNα-2a devrait être considéré comme le traitement de choix dans l’hépatite B + delta. Il faut évaluer l’intérêt d’un traitement plus prolongé dans cette population.
  • Co-Infection virale.ppt

    1. 1. CO-INFECTION VIRALE P Mathurin Hôpital Claude Huriez CHRU Lille
    2. 2. Shih CM et al, J Virology 1993 Effet in vitro de la capside sur la réplication virale B Cotransfection
    3. 3. Shütler CG et al, J Hepatol 2002 Effet in vitro de la capside sur la réplication virale B
    4. 4. Évolution de la réplication virale chez les coinfectés VHC-VHB en phase aiguë Données controversées Coppola et al, Clinical Infectious Disease 2003 Ag HBS + + - - Ac HCV - - - +
    5. 5. Chulanov VP et al, J Med Viol 2003 Évolution de la réplication virale chez les coinfectés VHC-VHB en phase aiguë Données controversées p < 0,02 Aucun différence significative entre patients HBV + et HBV+HCV+
    6. 6. La Co-infection virale B  le risque de passage à la chronicité HCV Facteurs de risque indépendants de guérison spontanée de l’infection virale C: - alcool OR= 0,52; 95 % IC: 0,31-0,86; p =0,006 - HIV OR= 0,37; 95 % IC: 0,16-0,83; p =0,02 - HBV OR= 5; 95 % IC: 1,26-28,6; p =0,008 Piasecki R et al, Hepatology 2004
    7. 7. La Co-infection virale C  de clairance spontanée de l’Ag HBs Sheen IS et al, J Infect Disease 1994 0,4% 2% 0,6% 2% Incidence annuelle élimination Ag Hbs HBV+ HCV+HBV+ HBV+HDV+ HBV+HCV+HDV+
    8. 8. Influence de la co-infection sur la réponse immunitaire Chez les co-infectés B+C+ - Pas de prolifération de PMC en présence d’antigènes virus B - prolifération PMC en présence d’antigènes virus C Ces données suggèrent un rôle dominant du virus C dans la co-infection Tsai SL et al, Hepatology 1995
    9. 9. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD Données chez les patients caucasiens p < 0,0001 Sagnelli E et al, Hepatology 2000
    10. 10. Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD Données chez les patients caucasiens p < 0,0001 Sagnelli E et al, Hepatology 2000
    11. 11. Jardi R et al, Hepatology 2001 Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD Données chez les patients caucasiens
    12. 12. Jardi R et al, Hepatology 2001 Inhibition de la réplication virale chez les porteurs chroniques VHC-VHB et VHC-VHB-VHD Données chez les patients caucasiens
    13. 13. Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens p < 0,0001 Sagnelli E et al, Hepatology 2000
    14. 14. Évolution histologique et co-infection Influence délétère de la surinfection C Liaw FL et al, gastroenterology 2004
    15. 15. Distribution of genotypes Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens Mathurin P et al, J Viral Hep 2000
    16. 16. Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000 Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens
    17. 17. Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000
    18. 18. Évolution histologique et co-infection Données chez les patients caucasiens Mathurin P et al, J Viral Hepat 2000
    19. 19. Évolution histologique et co-infection Influence délétère de la surinfection C Liaw FL et al, gastroenterology 2004
    20. 20. Évolution histologique et co-infection Influence délétère de la surinfection C Liaw FL et al, Gastroenterology 2004
    21. 21. Influence délétère de la co-infection sur évolution porteurs chroniques après élimination Ag HBs Chen YC et al, Gastroenterology 2002
    22. 22. La co-infection augmente le risque de mortalité hépatique Amin J et al, Lancet 2006
    23. 23. Salmon-Ceron et al, J Hepatol 2005 La co-infection augmente le risque de mortalité hépatique
    24. 24. Impact de la co-infection sur la réponse au traitement antiviral E Villa, Am J Gastroenterol 2001
    25. 25. E Villa, Am J Gastroenterol 2001 Impact de la co-infection sur la réponse au traitement antiviral
    26. 26. Co-infection VHC-VHB (1) VHB n’a pas d’impact sur la réponse au traitement VHC <ul><li>Etude prospective ouverte multicentrique évaluant l’efficacité d’une bithérapie PEG-IFN  -2a + RBV chez des co-infectés VHC-VHB comparée à un groupe contrôle mono-infecté VHC </li></ul><ul><ul><li>207 génotype 1 (dont 97 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 1 000 à 1 200 mg/j (48 sem.) </li></ul></ul><ul><ul><li>114 génotype non 1 (dont 64 VHB-VHC) : Pegasys 180 µg/sem. + RBV : 800 mg/j (24 sem.) </li></ul></ul>AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233 Réponse virologique en fin de traitement et en fin de suivi (RVS) en intention de traiter Patients (%) Génotype Co-infection VHC-VHB Mono-infection VHC Fin de traitement RVS 85 88 88 94 73 86 77 88 0 20 40 60 80 100 1 Non-1 1 Non-1
    27. 27. Co-infection VHC-VHB (2) Impact du traitement sur la réplication VHB Evolution de l’ADN du VHB sous PEG-IFN + RBV en fonction de l’ADN prétraitement La réapparition de l’ADN du VHB chez les malades indétectables avant le traitement n’a jamais été associée à un rebond cytolytique important Négativation de l’AgHBs chez 10% des malades traités AASLD 2007 – Liu C J, Taiwan, Abstract 233 Réponse VHB chez les malades ADN VHB + avant TTT ADN VHB pré TTT ADN VHB fin de TTT ADN VHB fin de suivi Détectable n = 68 (46,9 %) Indétectable n = 47 (69,1 %) Indétectable n = 38 (55,9 %) Rebond virologique chez les malades ADN VHB – avant TTT ADN VHB pré TTT ADN VHB fin de TTT ADN VHB fin de suivi Indétectable n = 77 (54,1 %) Détectable n = 16 (20,8 %) Détectable n = 17 (22 %)
    28. 28. <ul><li>Étude de cohorte prospective milanaise </li></ul><ul><li>268 malades consécutifs suivis de 12 à 540 mois (222 en moyenne), 13 % perdus de vue </li></ul><ul><li>IgM anti-VHD+ ou AgVHD hépatocytaire en immunofluorescence </li></ul><ul><li>76 % d’hommes, âge moyen 48 ans </li></ul><ul><li>Origine : transfusion : 9 % ; IVDU : 13 % ; communautaire : 74 % ; sexuelle : 4 % </li></ul><ul><li>AgHBe- : 92 % ; anti-VHC+ : 20 % ; anti-VIH+ : 5 % ; alcool > 40 g/j : 24 % </li></ul><ul><li>Histologie (88 %) : hépatite légère/modérée 20 % ; sévère 55 % ; cirrhose 25 % </li></ul>Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (1) AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé
    29. 29. Hépatite delta : peut-être pas si sévère ? (2) <ul><li>Facteurs prédictifs de CHC </li></ul><ul><ul><li>cirrhose (RR : 3,3) </li></ul></ul><ul><ul><li>réplication VHB (RR : 3,1) </li></ul></ul><ul><li>Facteurs prédictifs de décès </li></ul><ul><ul><li>cirrhose (RR : 3,2) </li></ul></ul><ul><ul><li>infection VIH (RR : 21) </li></ul></ul>Malades sans décompensation Malades sans CHC Mois 0,5 1 0 107 201 240 329 (%) Mois 0,5 1 0 120 215 240 354 Mois 0,5 1 0 121 221 240 341 377 Survie 0,85 0 , 85 0,9 (%) AASLD 2005 – – D’après R. Romeo et al., Milan, Italie, abstract 1331 actualisé 85 % à 20 ans 90 % à 20 ans 85 % à 20 ans 53 (%)
    30. 30. <ul><li>Essai prospectif contrôlé, randomisé évaluant l’efficacité virologique et biochimique de trois schémas thérapeutiques </li></ul><ul><li>39 malades ARN-VHD+, ALAT élevées, VIH et VHC-, compensés </li></ul><ul><li>Âge moyen 38 ans, 33 hommes, 34 anti-HBe+, ADN-VHB 5 log copies/ml </li></ul>Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (1) AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé <ul><li>14 patients déjà traités par IFN : randomisés pour lamivudine ou LAM + IFN </li></ul>LAM 100 mg/j IFN  -2a 9 MU x 3/sem. LAM seul LAM + IFN 2 mois 12 mois n = 17 n = 8 n= 14
    31. 31. Hépatite delta : IFN versus lamivudine versus IFN + lamivudine (2) AASLD 2005 – D’après C.Yurdaydin et al. Ankara, Turquie, abstract 1334 actualisé * différence significative avec le bras lamivudine seule (p < 0,05, analyse en ITT) <ul><li>Prédicteurs de réponse biochimique « prolongée » : ALAT (RR : 19), IFN (RR : 18) </li></ul>Fin de traitement (1 an) Six mois post-traitement ARN-VHD négatif ALAT normales Amélioration histologique Aggravation histologique ARN-VHD négatif ALAT normales I LAM (n = 17) 2/17 (12 %) 3/17 (18 %) 3/17 (18 %) 7/17 (41 %) 2/17 (24 %) 4/17 (24 %) II LAM + IFN (n = 14) 7/14 (50 %) 9/14 (64 %) 7/14 (50 %) 0/14 (0 %) 5/14 (36 %) 3/14 (21 %) III IFN (n = 8) *4/8 (50 %) 5/8 (63 %) 4/8 (50 %) 0/8 (0 %) 4/8 (50 %) 4/8 (50 %)
    32. 32. <ul><li>Étude randomisée, contrôlée, ouverte </li></ul><ul><li>91 patients hépatite B + delta </li></ul>AASLD 2006 – D’après C. Yurdaydin et al., Ankara, Turquie, abstract 111 actualisé ; H. Wedemeyer et al., Hanovre, Allemagne, abstract 981 actualisé PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + ADV 10 mg/j PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) + placebo ADV 10 mg/j R 48 semaines Biopsie Biopsie 24 semaines suivi Hépatite delta : traitement par PEG-IFNα-2a + adéfovir 4 3 2 Début S24 S48 S72 Titre median AgHBs (log 10 ) IU/ml PEG +ADV versus PEG ; p = 0,03 PEG +ADV versus ADV ; p < 0,001 PEG versus ADV ; p = 0,05 Tous PEG versus ADV ; p = 0,006 S48 AgHBs Début S24 S48 6 4 2 0 PEG-IFN α -2a + ADV PEG-IFN α -2a + placebo ADV ARN-VHD (log 10 ) copies/ml PEG + ADV versus PEG ; p = 0,72 PEG + ADV versus ADV ; p = 0,008 PEG versus ADV ; p = 0,005 S48 ARN delta * p < 0,001 versus à l’inclusion
    33. 33. CONCLUSIONS Il existe un phénomène d’inhibition réciproque des différents virus chez les patients co-infectés La réponse immunitaire tient un rôle dans ce phénomène (non observé chez les patients HIV + avec un faible taux de CD4) L’inhibition de la réplication du virus B par le virus C a été clairement démontrée in vitro
    34. 34. CONCLUSIONS La co-infection semble augmenter le risque d’élimination d’1 des 2 virus A l’inverse, la surinfection chez les porteurs chroniques d’1 des virus est associée à une aggravation de l’histoire naturelle La co-infection est associée à un risque de cirrhose chez les patients ayant éliminé spontanément le virus B
    35. 35. CONCLUSIONS Chez les caucasiens il existe un phénomène de virus dominant: D>C>B Ce phénomène n’est pas observé chez les asiatiques Mécanimes? - la relation réponse immunitaire en fonction de l’âge à contamination - la chronologie de contamination
    36. 36. CONCLUSIONS A l’inverse, la co-infection est associée à une progression plus rapide de la fibrose avec un risque  de cirrhose Peu d’impact sur l’efficacité du traitement anti-VHC Le choix de la stratégie thérapeutique justifie d’une analyse virologique afin d’identifier le virus dominant
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