Anti viraux et immunomodulateurs.ppt

Anti-viraux Anti-viraux purs Analogues de nucléos(t)ides Anti-protéase Anti-polymérase Immunomodulateurs Cytokines (IFN γ ,IL) Vaccination Agonistes Toll-like récepteurs Interférons : Alfa Lambda

Antiviraux
Hépatite B
Interféron α
Analogues de:
Nucl é osides
Nucl é otides
Hépatite C
Interféron α
Autres interf é rons
Ribavirine
Anti-prot é ases
Anti-polym é rase:
Nucl é osidiques
Non nucl é osidiques
Inhibiteurs d ’ entr é e
Agonistes Toll-like r é cepteurs

INTERFERONS
. Protéines ou glycoprotéines
. Spécifiques de l’espèce
. Agissant sur la cellule cible (récepteur)
. Expression de certains gènes :
 synthèse des ARNm et protéines

INTERFERONS Caractéristiques

INTERFERONS Récepteurs
. Spécifiques présent à la surface des cellules
.  et  # 
. Haute constance d’affinité
. Nombre de sites récepteurs faible

INTERFERON  Récepteur  /  (IFNAR) IFN IFN IFN +  IFNAR2 IFNAR1 Intermédiaire IFNAR1 = 110 -130 Kd IFNAR2 = 55 - 95 Kd

INTERFERON  Mécanisme d’action P STAT-1 P P STAT ISRE 48 P STAT-1 STAT-1 STAT-2 STAT-2 Tyk-2 Jak-1 IFN  Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinases STAT S = facteurs de transcription ISRE = Interferon Sensitive Response Element

INTERFERONS
1°) Expression induite :
- 2 ’5 ’ OAS
- Protéine kinase, Mx
- CMH I et II
- Beta 2 microglobuline
- Xanthine oxydase
- Récepteur du TNF
2°) Expression inhibée
- c-myc, c-fos
- collagène

INTERFERON
Action des principales enzymes induites :
1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :
- catalyse synthèse d’oligomères d’adénine
- oligomères activent endonucléase
- destruction des ARN viraux
2°) Protéine kinase P1
- Sérine thréonine kinase
-  initiation de la synthèse protéique

VOIE DE LA 2 ’5 ’ OAS 2 ’5 ’ OAS inactive 2 ’5’ OAS activée (plasmique ou nucléaire) pppA (2 ’pA) n ppp(A) + pA 2 ’ phosphodiestérase pA (2 ’pA) n phosphatase Endonucléase active Endonucléase inactive Dégradation des ARN S pA (2 ’ pA) n = 2 ’ - 5 ’ oligonucléotides

PKRi PKRa ARN double brin ATP Mg++ Mn++ P P P el F2i el F2a transcription IFN  + ACTIVATION DE LA PKR

IFN  ISDR NS5A PKR PKR     P Ribosome elF-2 Réplication virale Réplication virale traduction Synthèse protéique ARN cellule hôte elF-2

INTERFERON ALPHA Effet immunomodulateur IFN IFN IFN IFN HLA II Th0 Th2 Activation Cellule B Prolifération Anticorps IFN Activation IL12 rIL12 Th1 CTL NK HLA I

INTERFERON ALPHA
Effet anti-fibrosant
In vitro et in vivo? ( TGF béta 1)
Effet anti-oncogénique
Direct: anti-prolifératif
anti-oncogénique
Indirect: protéines virales, immunomodulation, anti-fibrosant et anti-angiogénèse

CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG
Taille: 40kDa
Structure: branché
Dose fixe
Clairance hépatique
Taille: 12kDa
Structure: linéaire
Dose adaptée au poids
Clairance rénale
PEG-IFN  2a PEG-IFN  2b

Les nouveaux interférons Interféron Laboratoire Phase Commentaires Albinterféron Novartis 3 S2:non; S4: en cours Oméga-IFN Intarcia Th 2a O-IFN+RBV:36% IFNa2b-XL Scherring/ Flamel 2a =Pega2b Infergen-XL Flamel 1 Locteron Biolex Th 2a Lambda-IFN Zymogenetics/BMS 3 Effets II Efficacité ≠

IFN  and Type 1 IFNs ISGF: Interferon-Stimulated Genes Factor IRF: Interferon Regulatory Factor ISRE: Interferon Stimulated Response Element ISG: Interferon-Stimulated Genes

Antiviraux
Hépatite B
Interféron α
Analogues de:
Nucl é osides
Nucl é otides
Hépatite C
Interféron α
Ribavirine
Anti-prot é ases
Anti-polym é rase:
Nucl é osidiques

ADN VHB sous IFN-PEG a2a et séroconversion HBe EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49 2,30 log 10 cp/ml Séroconversion HBe et HBs à S72 (n = 8) -3,8 log 10 cp/ml -5,84 log 10 cp/ml 10 000 cp/ml Pas de séroconversion HBe à S72 (n = 184) Séroconversion HBe à S72 (n = 87) 12 10 8 6 4 2 0 ADN VHB moyen (log 10 cp/ml ) 0 12 24 36 48 60 72 Semaines Traitement Suivi 33 % 29 % 38 % Période de Survenue séroconversion HBe

MOLECULES ANTIVIRALES Analogues de nucléos(t)ides
Guanine
. Entécavir
Adénine
. Ara-MP
Analogues fluorés
. FIAU (Uracyl)
Phosphonates de nucléosides acycliques
. Adéfovir, Ténofovir
Analogues de pyrophosphates
. Foscarnet
Analogues lévogyres de nucléosides
. Lamivudine (Cytidine)
. FTC ou Emtricitabine (Cytidine)
. L-dT (Telbivudine)
. LFD4C (Cytidine)

ANALOGUES DE NUCLEOSIDES Efficacité
Bonne captation cellulaire
Phosphorylation par les kinases cellulaires (tri-phosphate)
Degré de compétition avec les nucléosides naturels endo-cellulaires
Efficacité de la liaison à la polymérase virale et de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante

INITIATION Entécavir 3 ’ AAA 5 ’ A A T G 

TRANSLOCATION et ELONGATION Lamivudine Emtricitabine Entécavir 3 ’ AAA POL 5 ’ AATG DR1 Adéfovir Ténofovir

Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement ADV 1 10 mg ADV 2 30 mg LAM 3 LdT 3 ETV 4 TDF 5 -3,5 -4,8 -5,5 -6,5 -6,9 -6,4 *Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons (populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes) Patients AgHBe-positifs 1 Hepsera [RCP]; 2 Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3 Sebivio [RCP]; 4 Baraclude [RCP]. 5 Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92. Réduction de l’ADN du VHB à 1 an (Log 10 )

Déterminer la réponse antivirale Réduction du niveau d’ADN VHB 2 Patients naïfs de nucléoside AgHBe(+) et AgHBe(-)
Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:902–911.
Colonno R. ISVHLD 2006; Oral presentation O200
Réduction médiane d’ADN VHB (copies/mL)   10 10 11 11 10 10 9 9 10 10 8 8 10 10 7 7 10 10 6 6 10 10 5 5 10 10 4 4 10 10 10 10 Median HBV DNA (Copies/mL) Median HBV DNA (Copies/mL) 10 10 3 3 10 10 2 2 24 24 36 36 48 48 72 72 0 0 n=13 n=27 n=82 n=97 n=144 n=151 n=40 n=87   10 10 11 11 10 10 9 9 10 10 8 8 10 10 7 7 10 10 6 6 10 10 5 5 10 10 4 4 10 10 10 10 ) 10 10 3 3 10 10 2 2 < 300 copies/mL Semaines de traitement 24 24 36 36 48 48 72 72 0 0 n=13 n=27 n=82 n=97 n=144 n=151 n=40 n=87

I388S F501L V508L L515M V515M T519S A535V M539I M539V V542I L564V S588T LAMIVUDINE DOMAINE B DOMAIN C 832 RNaseH RT TP spacer Y63 1 a.a. 421 600 YMDD A B C D E Allen, Hepatology 98; Bartholomeusz, J. Hepatol 97; Pichoud, Hepatology 99

MUTANTS YMDD Lai C et al. N Engl J Med 1998;339:61-8. Leung NWY et al. J Hepatology 1999;30:59A Chang T et al. Antiviral therapy 2000;5:44A. Années de Lamivudine

ADEFOVIR DIPIVOXIL
. Phosphonate de nucléoside acyclique (Adenine)
. Monophosphorylé
. Forme active diphosphorylée: inhibition compétitive et effet terminateur de chaine
. Composé estérifié: adefovir dipivoxil (augmente biodisponibilité orale et transport intra-cellulaire)
. Inhibe ADN polymérase et mutants YMDD- Lamivudine
. Dose : 10mg/j

ADN VHB LAM-RESISTANTS -3.6* 0.0 -4.0* *p<0.001 compared to LAM. LAM ADV 10 mg + LAM ADV 10 mg

SITES DE MUTATION DE LA POLYMERASE Terminal Protein Spacer Reverse Transcriptase RNase H F G A C D E B 1 344 YMDD M204V or I A181V or T Observed in ADV-treated patients N236T K241E K318Q Lamivudine resistance mutations V173L L180M

INCIDENCE DES MUTATIONS a.Locarnini et al. J Hepatol 2005; 42 (suppl. 2) : 17 b.Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36:687 ADV (N236T/A181V) étude 438 a LAM (M204V/I) b 0% 24% 3% 42% 11% 53% 70% Incidence de la Resistance 18% 29%

ENTECAVIR
Analogue de la guanine
Inhibiteur sélectif et puissant du VHB (EC 50 = 4 nM, Ki = 1 nM)
Agit à 3 niveaux de la polymérase:
Initiation
Synthèse ADN-dépendante
Reverse transcription

ENTECAVIR :ADN VHB Mean log HBV DNA (MEq/mL) Dosing Weeks

TENOFOVIR
Analogue nucléotidique (monophosphorylé)
Utilisé dans le VIH depuis 2000
Inhibe l’ADN Polymérase
Terminateur de chaine
Plus efficace que l’Adéfovir
Aucune mutation de résistance à 4 ans
Tolérance rénale bonne mais:
Clairance à surveiller
Hypophosphorémie

EMTRICITABINE (FTC)
Analogue de la cytosine
Structure similaire à la Lamivudine
Actif in vivo et in vitro contre le VHB et le VIH
Mutations de résistance dans le motif YMDD

TOLERANCE Rash Tenofovir Adefovir Lamivudine Telbivudine Entecavir Amylase, lipase Peripheral neuropathy Myalgia, rhabdomyolyse CPK Pancreatite Nécrose tubulaire Cl Créatinine Hypophosphatemie Acidose lactique Thrombocytopenie Dyspnée Malaise Céphalées Gastrointestinal Vertige Très fréquent: 1/10 Rare: 1/1,000-1/10,000 fréquent: 1/100-1/1,000 Très rare: >1/10,000 Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27 .

Résistance à 6 ans LVD 1 ETV * 5,6 LdT †2, 3 ADV ‡ 1 TDF § 4 § Patients avec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne peut pas être totallement certifiée 5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible Année 3 1.2% 0% 55% 11% Année 4 1.2% – 0% 71% 18% Année 2 <1% 0% § 46% 3% 25% Année 1 <1% 0% 23% 0% 5% Année 5 – – 80% 29% 1.2% Année 6 – – – – 72 SEMAINES 1. Locarnini S. Hepatol Int . 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761. – 1.2%

MUTATIONS DE RESISTANCE 845 a.a. Terminal protein spacer Pol/RT RNaseH A B C E D 1 183 349 692 YMDD V173L L180M M204I/V GVGLSPFLLA I(G) II(F) (rt1) (rt 344) LAM / FTC ETV T184G S202I M250V ADV A181V N236T LdT M204I Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003

Choisir la bonne molécule antivirale: impact des données de résistance croisée *: (+ L180M + M204I/V). 1. Allen et al. Hepatology 1998;27:1670–7; 2. Gish et al. J Hepatol 2005;43:60–6; 3. Qi et al. J Hepatol 2004;40:20–1; 4. Tenney et al. AAC 2004;48:3498–507; 5. Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528–36; 6. Sheldon et al. Antivir Ther 2005;10:727–34; 7. Delaney et al. AAC 2006 ; 8. Schildgen et al NEJM 2006; Borroto-Esoda et al EASL 2007 S= Sensitive R= Resistant I= Intermediate 0000 Lamivudine 1 Telbivudine 5 Entecavir 4 Adefovir 3 Tenofovir 6 Wild-type S S S S S M204l R R R S S L180M + M204V R R I S S A181 T/V I S S R S N236T S S S R I I169T + V173L + M250V* R R R S S T184G + S202lI/G * R R R S S

Antiviraux
Hépatite B
Interféron α
Analogues de:
Nucl é osides
Nucl é otides
Hépatite C
Interféron α
Ribavirine
Anti-prot é ases
Anti-polym é rase:
Nucl é osidiques

Cinétique de l‘ARN VHC Hours x 10 6 copies/mL Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231

ARN VHC Effet de la Pégylation 0 2 4 6 8 10 12 0 24 48 IFN TIW IFN + RBV PEG IFN Daily IFN Temps

Cinétique virale en fonction du génotype de l’IL28B (génotype 1)
La réduction de la charge virale est associée indépendamment au génotype de l’IL28B et à l’ethnie
(p < 0,0001)
Thompson et al, Gastroenterology 2010 31 0 -2,0 -4,0 -6,0 4 2 4 12 Semaines CC TT CT Caucasiens 4 2 4 12 Semaines CC TT CT Afro-américains 0 -2,0 -4,0 -6,0 4 2 4 12 Semaines CC TT CT Hispaniques 0 -2,0 -4,0 -6,0

RIBAVIRINE
Analogue nucléosidique de la purine
Forme active: ribavirine triphosphate
Effet anti-viral:
Réplication virale: faible ( 0,3 Log)
2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron
Inhibition de l ’IMPDH
Réduction de synthèse de GTP
Mutations possibles (NS5b)

MECANISME D’ACTION DE LA RIBAVIRINE Glutamine PRA IMP (Inosine monophosphate) XMP (Acide xanthylique) GMP, GDP, GTP Ribavirine Ribavirine - MP

RIBAVIRINE Mécanismes d’action

Cinétique virale: Apport de la ribavirine Feld et al, Gastroenterology 2010

RIBAVIRINE Effets indésirables
Anémie hémolytique
Tératogénicité
Toux et dyspnee
Rash et prurit
Insomnie
Anorexie
Rebetron Package Insert
Arret  10 - 20 %
Réduction de dose  7 - 9 %
Contraception
Contre-indications

Un déficit génétique protégeant de l’anémie Permet de détecter ≈ 30% des patients présentant un risque négligeable de développer une anémie  Aide à la décision clinique chez les patients à haut risque d’anémie

Inosine triphosphatase (ITPase)
2 variants fonctionnels
Chromosome 20
Exon 2: rs1127354
Intron 2: rs7270101*
Polymorphisme: diminution de Hb à S4
Allèle mineur protège
Thompson et al, Gastroenterology 2010 Ochi et al, Gastroenterology 2010 * Non retrouvé au Japon

ANALOGUES DE LA RIBAVIRINE Viramidine Lévovirine Ribavirine O N O H H O H O N N H 2 N NH.HCl N N N H 2 N O O H O O H O H O N O H H O H O N N H 2 N O

Taribavirine

TARIBAVIRINE ARN VHC<39UI/ml Anémie:<10g/dl Poordard et al, Hepatology 2010

Cibles Thérapeutiques NS3 Site de fixation du substrat de la protéase Site catalytique de la protéase Site de fixation du zinc Site de fixation du substrat de la protéase NS2/NS3 Site d’attachement à la membrane de la protéase-hélicase Site de fixation du substrat de la protéase Site de fixation de NS4A Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007

Les inhibiteurs de protéase NS3 Pré-clinique Phase I Phase II Phase III Nom Classe thérapeutique Telaprevir (Vx-950) (Janssen,Tibotec) Inhibiteur protéase NS3/4 Boceprevir (SCH503034) (Schering Plough) Inhibiteur protéase NS3/4 TMC 435350 (Tibotec Medivir) Inhibiteur protéase NS3/4 ITMN-191 R7227 (Intermune, Roche) Inhibiteur protéase NS3/4 BI 201335 (Boehringer) Inhibiteur protéase NS3/4 MK 7009 (Merck) Inhibiteur protéase NS3/4 SCH 900518 (Schering Plough) Inhibiteur protéase NS3 GS-9256 (Gilead) Inhibiteur protéase NS3

Les inhibiteurs de protéase NS3 Pré-clinique Phase I Phase II Phase III Nom Classe thérapeutique AVL-181 (Avila) Inhibiteur protéase NS3 ACH-0141625 (Achillion) Inhibiteur protéase NS3/4 MK-5172 (Merck) Inhibiteur protéase NS3/4 BMS-650032 (BMS) Inhibiteur protéase NS3/4 AVL-192 (Avila) Inhibiteur protéase IDX-320 (Idenix) Inhibiteur protéase

HCV Protease Inhibiteur SCH 503034

SCH 503034 Monothérapie 14 Jours HCV-1 IFN NRs, Diminution de HCV-RNA Treatment Follow-up

Telaprevir (VX-950)

PHARMACOCINETIQUE Volontaire sain: 50-800mg
Capsule
Rapidement absorbé
Tmax ~1-2 hr
T1/2: 7-15 hr
Cmax and AUC augmentées en fonction de la dose

VX-950 750 mg x 3/j Patients naïfs VHC-1 Jour 0 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 -7 -4 -3 -2 -1 Evolution de l’ARN VHC (médiane, Log 10 IU/mL) -5 -6 0.0 -7.0 -4.0 -3.0 -2.0 -1.0 -5.0 -6.0 Placebo * Reesink et al. DDW. 2005.

VX-950/Peg IFN  -2a Patients naïfs VHC-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Jours HCV RNA (Log 10 IU/mL ) Reesink et al. EASL. 2006 ARN VHC < 30 UI/ml ARN VHC < 10 UI/ml Peg-IFN (n = 4) 0 0 VX-950 (n = 8) 1 1 VX-950/Peg-IFN (n = 8) 6 4

Alanine (A) Aspartate (D) Arginine (R) A156V/T Sauvage Telaprevir 155 156 168 RESISTANCE Inhibiteurs de protéase R155K/T Boceprevir Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson. 36 54 Valine (V) Threonine (T) V36A/M T54A T54A A156S/V D168A/V/E A156S/T 170 V170A ITMN-191 Valine (V)

Attention aux effets indésirables: Exemple du Télaprévir!
AASLD 2010 – D ’ apr è s Jacobson IM et al., abstract 211 actualis é .
Pourcentage de patients avec T12P/R (n = 363) T8P/R (n = 364) P/R (n = 361) Tous effets indésirables 99 99 98 Fatigue 57 58 57 Prurit 50 45 36 Céphalée 41 43 39 Nausée 43 40 31 Rash 37 35 24 Anémie 37 39 19 Insomnie 32 32 31 Diarrhée 28 32 22 Syndrome pseudo-grippal 28 29 28 Fièvre 26 30 24

Effets indésirables: Bocéprévir Kwo et al, Lancet 2010

Les résistances TVR + PEG-IFN + RBV :
Estimation Kaplan-Meier du temps de perte de détectabilité du variant
AASLD 2010 – D ’ apr è s Kieffer TL et al., abstract LB11 actualis é .
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Probabilité cumulative de perdre la détection du variant 0 Médiane 10 20 30 40 50 60 70 Temps (semaines) * Variations non mutuellement exclusives. NS3*36 NS3*54 NS3*155 NS3*156 V36M+R155K Variant* Patients ayant perdu la détection du variant avant la fin d ’é tude Temps médian de perte de détectabilité V36A/M 69 % (37/54) 36 semaines T54A 86 % (12/14) 13 semaines R155K/T 60 % (36/60) 44 semaines A156S/T/V 80 % (4/5) 24 semaines V36M+R155K 54 % (22/41) 46 semaines

Cibles Thérapeutiques RdRp (Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98) Site catalytique site NNI A site NNI B site NNI C site NNI D

Inhibiteurs de la Polymérase
Nucléosidiques
Analogues de substrats naturels
NS5b: très conservée
Tout génotype
Haute barrière de résistance
Non nucléosidiques
Liaison à 1/5 sites allostériques
Changement conformationnel du site catalytique
Génotype spécifique
Sélection de mutants

Inhibiteurs de la Polymérase
Analogues nucléosidiques
R7128 (Pharmasset & Roche)
BMS-790052 (BMS)
IDX184 (Idenix)
Analogues non nucléosidiques
GS-9190 (Gilead)
PF-00868554 ou Filibuvir (Pfizer)
ANA-598 (Anadys Pharmaceuticals)
BI 207127 (Boehringer)
VCH-916 et -222

R7128 (Pharmasset & Roche) Réduction de l’ARN du VHC -3.0 -2.0 -1.0 0.0 0 5 10 15 20 25 30 Jours Traitement Suivi -1,5 log 1500 mg /j - 2,1 log 750 mg x 2/j - 0,1 log Placebo -2,7 log 1500 mg x 2/j -0,9 log 750 mg /j Reddy et al, AASLD 2007)

R-7128 +PEG-IFN  -2a plus RBV Mean change from baseline in plasma HCV RNA (log 10 IU/mL) Study day 0 5 10 15 20 25 30 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 Placebo R7128 500mg BID R7128 1500mg BID

Inhibiteurs non nucléosidiques

HCV 796 (Wyeth) Efficacité antivirale ( Chandra et al, DDW 2006) - 1 2 5 8 1 1 1 4 1 7 2 0 2 3 2 6 2 9 - 3 - 2 - 1 0 1 P l a c e b o 5 0 m g 1 0 0 m g 2 5 0 m g 5 0 0 m g 1 0 0 0 m g 1 5 0 0 m g Jours Réduction ARN du VHC Traitement Suivi

GS-9190 (Gilead) -2.15 -2.00 -1.85 -1.70 -1.55 -1.40 -1.25 -1.10 -0.95 -0.80 -0.65 -0.50 -0.35 -0.20 -0.05 0.10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Jours) Réduction ARN du VHC Cohorte 1 (40mg) Cohorte 2 (120mg) Placebo Traitement -1,4 log 10 -1,7 log 10 (Jacobson et al., AASLD 2007)

Effet synergique des associations Effet synergique de l’association TMC-435 + 2 inhibiteurs NS5b dans le modèle du réplicon EASL 2010 – Lenz O., Belgique , abstract 759 actualisé Cellule contrôle TMC435 100 nM Tib-NI 25 µM Tib-NNI 1 µM TMC435 100 nM + Tib-NI 25 µM + Tib-NNI 1 µM 0 0,5 1,1 1,2 2,1 2,2 3,1 3,2 4,1 4,2 5,1 5,2 0 -0,5 -1,0 -1,5 -2,0 -2,5 -3,0 -3,5 -4,0 -4,5 0 colonie Semaines ARN VHC (log 10 ) dans le réplicon

INFORM-1 : première étude testant l’association d’une antiprotéase et d’un inhibiteur de l’ARN polymérase dans le VHC LID : limite inférieure de détection < 15 UI/ml Réponse virologique à J14 Non répondeurs complets NRC = réduction ARN VHC < 1 log 10 UI/ml à S4 ou < 2 log 10 UI/ml à S12 Diminution médiane de la charge virale Gane EJ.et all, Lancet 2010 59 Jours 0 3 5 7 9 11 13 1 2 3 4 6 7 Mediane log 10 ARN VHC (log UI/ml) 5 RG7227 + PEG-IFN + RBV RG7227/RG7128 (naïfs) RG7227/RG7128 (NRC) LID 1 RG7128 1000 mg x 2/j + RG7227 900 mg x 2/j 100 80 60 40 20 0 < 15 UI/ml < 43 UI/ml 25 63 50 88 % Naïfs Naïfs NRC NRC

INFORM 1 : association orale inhibiteur de protéase et inhibiteur de polymérase Réponse virologique Gane et al, Lancet 2010 0 20 40 60 80 100 Jour 13 Semaine 4 (n = 8) (n = 8) (n = 8) (n = 39) (n = 10) NR nuls NR non nuls Naïfs Naïfs poolés Placebo F E G BCDG Semaine 12 ARN-VHC indétectable (%) 25 13 38 13 38 75 0 20 60 100 88 63 53 80 33

Synergie des combinaisons GS-9256+GS9190 GS-9256: I protéase GS-9190: I polymérase Zeuzem et al, AASLD 2010

Synergie des combinaisons BI 201 335+ BI 207127 BI 201335:I Protéase BI 207127: I Polymérase Zeuzem et al, AASLD 2010 400mg: n=15 600mg: n=17 % PCR <25UI/l

BMS-790052 (inhibiteur de la NS5A) + BMS650032 (inhibiteur de protéase) chez les patients G1 répondeurs nuls AASLD 2010 – Lok A., Etats-Unis, Abstract LB8 actualisé Réponse virologique jusqu’à S12 Groupe A (sans P/R) Groupe B (avec P/R) 0 1 2 3 4 6 8 10 12 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 6 8 10 12 1 2 3 4 5 6 7 Semaines Semaines ARN VHC (log 10 ) ARN VHC (log 10 ) RV à S12 = 46 % RV à S12 = 90 %

Inhibition de la cible cellulaire de l’hôte
Inhibiteurs d’entrée virale (AC)
CD81?
Scavenger récepteur BI (SR-BI)
Inhibiteurs de la biosynthèse des lipides
Statines?
Sécrétion des VLDL?
Inhibiteurs de la cyclophiline B
Interagit avec la région C-terminale de NS5B
Debio-025
Insulino-résistance
Récepteurs nucléaires
PPAR
Farnésoid X récepteur (FXR)
Œstrogène récepteur (ESR)

Inhibiteurs de la cyclophiline Débio 025* *Interagit avec NS5b, sans propriétés anti-calcineurine Per os

Inhibiteurs de la cyclophiline Débio 025* Flisiak et al, Hepatology 2009

Agonistes des Toll-like récepteurs TLR Lympho B Cellules dendritiques + + + + IFN alfa IP-10 2’5’OAS

Antiviraux
Hépatite B
Interféron α
Analogues de:
Nucl é osides
Nucl é otides
Hépatite C
Interféron α
Ribavirine
Anti-prot é ases
Anti-polym é rase:
Nucl é osidiques

Anti viraux et immunomodulateurs.ppt

by odeckmyn on Feb 11, 2011

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