REJUVENATION RESEARCHVolume 11, Number1, 2008© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2007.0608    La complémentation Alim...
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REJUVENATION RESEARCHVolume 11, Number1, 2008© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2007.0608été maintenus à 70-80 % des...
REJUVENATION RESEARCHVolume 11, Number1, 2008© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2007.0608correspondantes. Un analyse...
REJUVENATION RESEARCHVolume 11, Number1, 2008© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2007.0608l’oxygénation sanguine et l...
REJUVENATION RESEARCHVolume 11, Number1, 2008© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2007.0608  FIG. 8. Le TILAE a révélé...
REJUVENATION RESEARCHVolume 11, Number1, 2008© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2007.0608Vers un régime multi-agents...
REJUVENATION RESEARCHVolume 11, Number1, 2008© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2007.0608v Mattson MP. Wan R. Benefi...
REJUVENATION RESEARCHVolume 11, Number1, 2008© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2007.0608xxxii  Chen J, Zacharek A, ...
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  1. 1. REJUVENATION RESEARCHVolume 11, Number1, 2008© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2007.0608 La complémentation Alimentaire Exerce un Effet Neuroprotecteur dans des Modèles d’Accidents Vasculaires Cérébraux (AVC) Takao Yasuhara,1 Koichi Hara,1 Mina Maki,1 Tadashi Masuda,1 Cyndy D. Sanberg,2 Paul R. Sanberg,3 Paula C. Bickford,3,4 et Cesar V. Borlongan1,5 RESUMECette étude à pour but de déterminer si une complémentation alimentaire peut protéger contreles AVC ischémiques. Deux groupes de rats Sprague-Dawley adultes ont reçu à la base soit du NT-020 (NutraStem), une formule brevetée comprenant de la myrtille, du thé vert, de la vitamine D3et de la carnosine (n = 8), soit un placebo (n = 7). Le NT-020 (NutraStem) et le placebo étaientadministrés 1 fois/jour par voie orale sur une période de 2 semaines. Au 14ème jour suivant ladernière administration du traitement, tous les animaux ont subit une chirurgie simulant un AVCpar occlusion d’une heure de l’artère cérébrale moyenne (ACM). Pour révéler les effets du NT-020(NutraStem), les animaux ont été soumis à des tests comportementaux avant la chirurgie, et unenouvelle fois 14 jours après l’AVC. ANOVA a révélé les effets significatifs du traitement (p < 0,05)caractérisés par une réduction de respectivement 11,8 % et de 24,4 % de l’asymétrie motrice et desdisfonctionnements neurologiques chez les animaux traités avec le NT-020 (NutraStem) parrapport à ceux recevant le placebo. L’analyse de l’infarctus cérébral à révélé une diminutionsignificative de 75 % de la surface cicatricielle de la zone gliale dans le striatum ischémique chez lesanimaux traités avec le NT-020 (NutraStem) par rapport aux animaux recevant le placebo (p <0,0005). Des analyses quantitatives de l’activité des cellules prolifératives de la zone sousventriculaire (ZSV) ont révélé une augmentation du nombre de cellules positives au BrdU dans lescerveaux ayant subi un AVC et traités avec le NT-020 (NutraStem) par rapport à ceux recevant leplacebo (p < 0,0005). De la même manière, des analyses quantitatives d’étiquetage de BrdU dansla pénombre ischémique striatale ont révélé au moins un triplement des cellules positives au BrdUchez le groupe traité avec le NT-020 (NutraStem) par rapport au groupe traité avec le placebo. Deplus, un double étiquetage étendu des cellules avec du BrdU et de la doublecortine a été détectéchez les animaux traités avec le NT-020 (NutraStem) (coté intact 17 % et coté ischémique 75 %), cequi est sensiblement supérieur à ce qui a été évalué chez les animaux traités avec le placebo (cotéintact 5 % et coté ischémique 13 %) (p < 0,0001). Des facteurs neurogèniques endogènes ontégalement augmenté significativement chez les animaux traités avec le NT-020 (NutraStem). Cesdonnées démontrent les remarquables effets neuro-protecteurs du NT-020 (NutraStem) lorsqu’ilest administré avant l’AVC, agissant probablement via son potentiel neurogènique.1 Department of Neurology, Medical College of Georgia, Augusta, Georgia.2 Naturap Therapeutics, Inc., Tampa, Florida.3 Center of Excellence for Aging and Brain Repair, Department of Neurosurgery, University of South Florida College ofMedicine, Tampa, Florida4 James A. Haley Veterans Administration Hospital, Tampa, Florida5 Research and Affiliations Service Line, Augusta VAMC, Augusta, Georgia
  2. 2. REJUVENATION RESEARCHVolume 11, Number1, 2008© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2007.0608Introduction l’élimination des calories nuisibles ou améliorer le régime alimentaire dans le but d’augmenter laL es AVC sont la troisième cause de mortalité et la première cause d’handicape aux Etats-Unis avec approximativement 2 Américains protection des neurones. Notre hypothèse de neuroprotection induite par la neurogenèse complète l’idée qui consiste à dire que laadultes sur 1000 subissant leur premier AVC suppression du stress oxydatif serait tout aussipour n’importe quelle année donnée. La efficace qu’un régime alimentaire contenant desthérapie actuelle contre les AVC est limitée à un myrtillesxii,xiii, du thé vertxiv,xv, de la vitamineactivateur tissulaire du plasminogène (t-PA). Le D3xvi,xvii et de la carnosinexviii,xix, étant donné quenombre d’individus affectés, les coûts engendrés ces ingrédients sont connus pour être riches enpar les soins et la réhabilitation, couplés avec le anti-oxydants puissants et en polyphénolsnombre restreint de thérapies justifient le chélateursxx. Cette étude va élucider les effetsnombre significatif d’efforts de recherche pour biologiques d’une complémentation alimentaire,soulager les victimes des AVC. à base d’une formule d’ingrédients appelée NT-Au cours de la dernière décennie, les preuves 020 (NutraStem), sur la stimulation de lamontrant que la neurogenèse survient dans le neurogenèse et la diminution des effets néfastessystème nerveux central (SNC)i du mammifère liés aux AVC.adulte se sont accumulées. La médecinerégénérative a émergé comme un nouveau Recherche expérimentale : conception etterrain scientifique, avançant que la thérapie par méthodeles cellules souches pourrait traiter les troublescérébraux en mettant l’accent, à la fois sur la Sujetstransplantation exogène de cellules souches et Des rats Sprague-Dawley adultes males pesantsur l’amplification endogène via la environ 250 grs ont servi de sujets. Les animauxneurogenèseii,iii. Dans cette étude nous avons ont eu un accès libre à de la nourriture et deexploré comment la complémentation l’eau avant et après la procédure chirurgicale.alimentaire affecte la neurogenèse chez des rats Toutes les procédures expérimentales ont suiviadultes ayant subit un AVC. Des paradigmes la ligne directrice imposée par le NIH d’Augustasignificatifs de la manipulation alimentaire ont en ce qui concerne l’utilisation d’animaux pourété examinés ces dernières années, y comprit la la recherche. Les procédures chirurgicales ontrestriction alimentaire et le jeûne, et ont été été menées dans des conditions aseptisées, etrapportés comme influençant la neurogenèseiv-ix. tous les efforts possibles ont été mis en placeEn particulier, il a été montré que la restriction pour minimiser la souffrance des animaux etcalorique favorise la neurogenèse dans des réduire le nombre utilisé.zones neurogènes du système nerveux central(SNC), ce qui coïncide avec une amélioration des Dosagedéficits liés aux AVC et induits par le Les animaux ont été répartis de manièrecomportementv,x,xi. Un examen attentif de aléatoire pour recevoir soit du NT-020régimes alimentaires restrictifs révèle que le (NutraStem) (n = 8) soit un placebo (n = 7). Pourprincipe global d’une telle stratégie l’utilisation du NT-020 (NutraStem), le dosaged’amélioration de la neurogenèse est d’éliminer améliorant de manière optimale la proliférationles calories non-voulues. Nous avançons ici des cellules souches lors des études in vitroxxi aqu’une solide approche neuroprotectrice été ajusté pour convenir à une administration inpourrait être atteinte en instaurant un régime vivo. Le NT-020 (NutraStem) est une formulealimentaire aux apports caloriques limités et brevetée contenant de la myrtille, du thé vert,ainsi accroitre la protection des neurones. Ainsi, de la vitamine D3 et de la carnosine, déterminéenous mettons en avant le concept unificateur de lors d’une étude précédentexvii,xxi. Toutefois,la manipulation diététique qui englobe à la fois dans l’étude précédente, un niveau plus élevé de
  3. 3. REJUVENATION RESEARCHVolume 11, Number1, 2008© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2007.0608vitamine D3 était inclus dans la formule. Les capacité à tenir une tige en acier de 2 mm dedoses de NT-020 (NutraStem) et de placebo diamètre, noté de 0 (pour un rat ayant unétaient administrées quotidiennement par comportement de saisie normal) à 3 (pour un ratgavage oral sur une période de 2 semaines incapable de saisir avec ses pattes bilatérales).précédent l’AVC. Comme l’ont indiqué Wang et Les scores des 4 tests sont additionnés et leurses collèguesxxii, un tel dosage administré en moyenne est calculée pour définir un score deguise de complémentation alimentaire pré-AVC déficience neurologique (le score maximumest conforme aux recommandations possible est de 3).thérapeutiques destinées à stimuler la Le EBST implique de tenir l’animal par la queueprotection neurologique. Toutefois, la quantité et d’enregistrer les directions dans lesquellesd’ingrédients utilisée dans cette étude est 20 fois l’animal se balance. L’animal est délicatementinférieure à la quantité utilisée dans l’étude attraper à la base de la queue et élevé jusqu’à ceprécédentexxi,xxii. que son nez soit à 2 inches du sol (5cm). La direction du balancement, vers la gauche ou versChirurgie provoquant l’AVC la droite, est enregistrée à partir du moment oùAu cours du 14ème jour, après la dernière la tête de l’animal bouge latéralement d’environadministration du traitement, tous les animaux 10 degrés par rapport à la position initiale duont subit une opération simulant un AVC qui corps. Après un seul balancement, l’animal estconsistait en une occlusion par suture d’une replacé dans une boite en Plexiglas et estheure de l’artère cérébrale moyenne (ACM). autorisé à bouger librement pendant 30Cette occlusion de l’ACM provoquant l’AVC suit secondes avant d’être à nouveau testé. Cesles procédures décrites dans nos études étapes sont répétées 20 fois pour chaqueprécédentesxxiii-xxvi. animal. Normalement, un rat sain affiche un biais au balancement de 50 %, ce qui signifieTests comportementaux qu’il se balance autant de fois à droite qu’àPour révéler les effets du NT-020 (NutraStem), gauche. Un biais au balancement de 75 %les animaux ont été soumis à des tests indiquerait 15 balancements dans une directioncomportementaux juste avant la chirurgie, et et 5 dans une autre sur 20 essais. Nous avonsune nouvelle fois 14 jours après l’AVC. Les tests déjà utilisé le EBST et noté que des rats, ayantcomportementaux incluent un test de Bederson subit un AVC via l’occlusion de l’artère cérébraleainsi qu’un elevated body swing test (EBST), qui moyenne, affichaient un biais supérieur à 75 %,sont respectivement sensible à la motricité liée le jour de l’opération (après avoir récupéré deaux AVC et aux déficits neurologiques. Le test l’anesthésie), et cette asymétrie moteur estBederson est mené selon les procédures décrites stable jusqu’à 6 mois après l’AVCxxvii-xxix. Tous lesprécédemmentxxiii,xxiv. Le score neurologique tests ont été effectués en double aveugle.pour chaque rat est obtenu en utilisant 4 testsqui incluent : (1) une observation de Analyse de l’infarctus cérébrall’encerclement ipsi-latéral spontané, notée de 0 A la suite des tests comportementaux effectués(pas d’encerclement) à 3 (encerclement 14 jours après l’AVC, tous les animaux ont étécontinu) ; (2) une rétractation contra-latérale euthanasiés dans le but d’évaluer l’infarctusdes membres postérieurs qui mesure la capacité cérébral en utilisant la protéine acide fibrillairede l’animal à replacer ses membres postérieurs gliale (GFAP) immunocolorationxxx. Ce test GFAPaprès qu’ils aient été déplacé de 2 ou 3 cm, noté de routine révèle l’étendue des cicatrices gliales,de 0 (replacement immédiat) à 3 (replacement ce qui donne une bonne approximation deaprès plusieurs minutes ou pas de replacement l’étendu des dommages cérébraux liés aux AVC.du tout) ; (3) la capacité à marcher sur un Bien que le chlorure de triphényltétrazoliumlongeron, noté de 0 (pour un rat capable de (TTC) soit plus couramment utilisé pour révélertraverser un longeron large de 2,4 cm et long de l’infarctus cérébral, ce test n’est utile que s’il est80 cm) à 3 (pour un rat incapable de rester sur la effectué 7 jours après l’AVC. En utilisant unpoutrelle plus de 10 s : et (4) la capacité à saisir système d’imagerie du National Institut ofavec ses pattes bilatérales, qui mesure la Health (NIH), la cicatrice gliale a été calculé en
  4. 4. REJUVENATION RESEARCHVolume 11, Number1, 2008© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2007.0608utilisant un AxioPhot (Carl Zeiss, Thornwood, NY) des cellules nouvellement formées vers la zonegrossissant 1,6 fois. La zone endommagée a été du cerveau endommagée appropriée.sélectionnée en fonction de la morphologie descellules basée sur l’infiltration gliale, ce qui Test sur la différenciation neuronaledélimite clairement le cœur ischémique de la Dans la même veine que celle qui consiste àpénombre ischémiquexxx. La surface moyenne déterminer la fonctionnalité en termes dedes dommages de 5-6 sections par tranche prolifération de cellules et de migration, nouscoronale a été calculée en utilisant la fonction avons ensuite cherché à savoir si l’augmentationsuivante : C = D / (A – B) pour révéler l’ensemble de cellules nouvellement formées pouvait de lade la zone ayant subit l’infarctus dans le cerveau même manière mener à une augmentation de(Fig 2A). l’expression des phénotypes neuronaux. Nous trouvons qu’une telle différenciation neuronaleTest sur la prolifération des cellules est un marqueur beaucoup plus strict qu’unePour savoir si la prolifération des cellules induite simple amélioration de la prolifération et de lapar le NT-020 (NutraStem) et observée in vitro migration des cellules, ce qui renforcerait notrepourrait également se produire in vivo, ce qui hypothèse de mécanisme de neurogenèse sous-pourrait servir d’explication mécanistique pour jacent à l’effet neuroprotecteur du NT-020le comportement observé et la protection (NutraStem). Les sections du cerveauhistologique, nous avons examinée la coloration répondants positivement au BrdU (i.e.,au BrdU dans des régions discrètes du cerveau pénombre striatale ischémique), utilisées pourendommagé. Des sections de cerveau l’étude concernant la prolifération et laalternatives obtenues des mêmes rats traités migration des cellules, ont été doublementsoit avec du NT-020 (NutraStem) soit avec un étiquetées avec de la doublecortine, unplacebo et ayant subit un AVC, ont été testées marqueur neuronal, ou la GFAP, un marqueurpour l’immuno-coloration au BrdU (50mg/kg, glial.toutes les 8h des jours 10 à 14 suivant l’AVC ;Sigma, St Louis, MO) pour révéler la prolifération Test immunosorbant lié aux enzymes (test ELISA)des cellules. Les analyses de la réaction au BrdU des facteurs neurogèniques régulés à la haussese sont focalisées sur la zone sous-ventriculaire par le NT-020 (NutraStem)et le striatum non neurogène. Ce qui justifie Accumulant les preuves impliquant des facteurscette focalisation initiale sur la ZSV, c’est la trophiques, tel qu’un facteur de croissance (SCF),volonté de révéler que le NT-020 (NutraStem) un Facteur neurotrophe dérivé de la glie (GDNF)pourrait en effet augmenter la prolifération des un facteur neurotrophe (BDNF), un facteur decellules dans un site neurogène. Bien qu’une croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF),augmentation de la prolifération de cellules dans comme facteurs neurogènes critiquesxxxi-xxxiii.la ZSV puisse être considérée comme un index Ainsi, nous avons mesurés ces molécules commeraisonnable pour supporter l’idée que le NT-020 d’éventuels facteurs neurotrophiques régulés à(NutraStem) aurait un effet neuroprotecteur, la hausse par un traitement à base de NT-020nous sommes allés plus loin en testant ensuite (NutraStem). Des quantités égales de tissusl’hypothèse en analysant la réaction au BdrU cortical et striatal homogènes ont été collectésdans le stratum ischémique, pour savoir si les pour l’ANOVA. Des poinçons de tissus ducellules nouvellement formées dans la ZSV striatum et du cortex ischémiques, ainsi que duétaient capables de migrer vers la zone striatum et du cortex intacts, ont été utilisésendommagée. Le potentiel de migration nous comme échantillons cérébraux. Pour contrôler larévèlerait des preuves plus solides de l’efficacité variabilité entre les rats, nous avons utilisé lathérapeutique du NT-020 (NutraStem), puisque matrice cérébrale du rat pour cibler précisémentces données démontrent le potentiel du le même striatum et le même cortex le long decomposé non seulement pour augmenter la l’axe antéropostérieur (i.e., la troisième lamelleprolifération des cellules, mais aussi pour d’un block de 2mm). Par la suite, un échantillonfaciliter une bonne spécialisation et migration de 2mm de diamètre de tissus (obtenu en utilisant un perforateur de tissus calibré ; Harris
  5. 5. REJUVENATION RESEARCHVolume 11, Number1, 2008© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2007.0608 fois pour le test Bederson F3,26 = 81.65, p < 0.0001) et le TBCE (F3,26 = 29.26, p < 0.0001) (Fig 1). Des comparaisons effectuées entre le groupe traité avec le NT-020 (NutraStem) et celui traité avec le placebo ne montrent aucune déficience comportementale notoire au cours des tests pré- AVC, mais des déficits à la fois neurologiques et moteurs au cours des tests post-AVC, p <0.05). Cependant, les animaux traités avec le NT-020 (NutraStem) ont montré significativement moins d’anomalies à la fois lors des tests neurologiques ainsi que lors des tests moteurs par rapport aux animaux traités avec le placebo (au cours des tests post-AVC, p < 0.05). Des réductions de respectivement 24.4 % et 11.8 % des anomalies neurologiques au cours du test Bederson et des asymétries moteurs lors du test TBCE ont été relevée chez les animaux traités avec le NT-020 (NutraStem) par rapport à ceux traités avec le placebo. Ces résultats montrent qu’un traitement pré-AVC avec du NT-020 (NutraStem) diminue significativement les conséquences FIG. 1. Les évaluations neurologiques (test Bederson) et neurologiques et motrices liées aux AVC. moteurs (TOCE) avant l’opération simulant l’AVC n’ont révélées aucune déficience comportementale notable entre les groupes. 14 jours après l’AVC, alors que les deux groupes montraient des déficits neurologiques et moteurs (vs. pré-AVC, p* < 0.05), les rats traités avec le NT-020 (NutraStem) montraient significativement moins de déficits neurologiques et moteurs que les rats traités avec le placebo (**p < 0.05)Micro-Punch, Redding, CA) a été faitimmédiatement après le corps calleux(correspondant au cortex). Cela a été faitbilatéralement, donnant 4 sitesd’échantillonnage par animal. Le niveau de FCS,de GDNF, de BDNF, de VEGF ont été déterminésen utilisant le kit ANOVA en cohérence avec lesprotocoles préconisés par le fabriquant (BDNF etGDNF, Promega, Madison, WI ; VEGF et FCS,R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN). Cesystème TILAE peut détecter un minimum de31.2, 15.6, 7.8 et 31.2 pg /mL de FCS, GDNF,BDNF et VEGF respectivement. Nous avonseffectué 3 séries par essai. FIG. 2. Une GFAP immunocoloration a été utilisée pourRésultats révéler la cicatrice de la glie. (a) Calcul de la cicatrice gliale en utilisant la formule C = D / (A – B), avec la zone totale deLe NT-020 (NutraStem) diminue les décifits l’hémisphère (A), le ventricule latérale (B), la cicatrice gliale (C) et la pénombre (D). Le traitement à base de NT-020comportementaux liés aux AVC (NutraStem) (a) réduit de manière significative la cicatrice gliale par rapport au traitement à base du placebo (b), comme cela a été quantifié en (c) (p* < 0.0005).L’analyse de la variance (ANOVA) entre groupesrévèle les effets significatifs du traitement à la
  6. 6. REJUVENATION RESEARCHVolume 11, Number1, 2008© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2007.0608Le NT-020 (NutraStem) réduit les infarctus positives au BrdU dans les cerveaux traités aveccérébraux liés aux AVC le placebo par rapport à ceux traités avec le NT- Un test a révélé que le NT-020 (NutraStem) 020 (NutraStem). Cette augmentation évidenteréduit la cicatrice gliale ainsi que la zone dans le cœur BrdU n’est pas surprenante étantischémique endommagée dans le striatum (Fig. donné qu’il a été établi que les cellules positives2A) par rapport au groupe recevant le placebo au BrdU s’infiltrent dans la microglie réactive,(Fig. 2B). Une diminution de 75 % de la zone de ainsi que dans les cellules mortes dégénérativescicatrice gliale moyenne a été observée dans le qui sont abondantes dans le cœurstriatum ischémique des animaux traités avec le nécrotiquexxviii,xxxiv-xxxvi. Comme les cerveaux ayantNT-020 (NutraStem) par rapport à ceux traités subit l’AVC après un traitement au NT-020avec le placebo (NutraStem) présentent des cœurs ischémiques (p < 0.0005) (Fig. 2C). Ces résultats histologiques plus petits, on s’attend à ce que l’étiquetage auparallèlement aux performances BrdU dans cette région soit moins important quecomportementales des animaux traités avec le celui dans les cerveaux traités avec le placebo.NT-020 (NutraStem), suggère qu’une réduction En conséquence, l’étude de la prolifération desde l’ampleur de l’infarctus cérébral se traduit par cellules dans le cœur ischémique et présentéeune atténuation des déficiences fonctionnelles comme un artefact, pourrait ne pas refléterliées aux AVC. vraiment l’indice neuroprotecteur du marquage au BrdU. En gardant ceci à l’esprit, nous avonsLe NT-020 (NutraStem) promeut la naissance limité l’évaluation de la prolifération de cellulesendogène de nouveaux neurones à la ZSV et à la pénombre ischémique. Ces deuxLa microcopie en immunofluorescence a révélé séries de données indiquent que le NT-020que le NT-020 (NutraStem) (Fig. 3D-F) améliore (NutraStem) augmente la prolifération dela prolifération de cellules dans la ZSV et le cellules dans la ZSV neurogène et qu’il facilitestriatum ischémique caractérisé par uneaugmentation significative de laréaction au BrdU dans ces zones du cerveau parrapport aux animaux traités avec le placebo (Fig.3A-C). Les analyses quantitatives de l’activité deprolifération des cellules de la ZSV (Fig. 4) ontrévélé que le traitement avait des effetssignificatifs (F3,16 = 8.03, p < 0.0001), avec uneaugmentation d’au moins une fois du nombre decellules positives au BrdU chez les animauxtraités avec le NT-020 (NutraStem) par rapport àceux traités avec le placebo (p < 0.0005) (Fig. 3A,B, D et E, avec les données quantitatives en Fig.4B). De la même manière, une analysequantitative de l’étiquetage au BrdU dans lapénombre striatale ischémique a révélé que letraitement avait des effets significatifs (F3,16 =11.84, p < 0.0001) avec au moins un triplementdu nombre de cellules dans les cerveaux desanimaux traités avec le NT-020 (NutraStem) par FIG. 3. Etiquetage au BrdU des cerveaux des animaux traitésrapport aux animaux traités avec le placebo (p < avec le placebo (A-C) et le NT-020 (NutraStem) (D-F). Le NT-0.0001) (Fig. 3A, C, D et F, avec les données 020 (NutraStem) augmente le nombre de cellules proliférantesquantitatives en Fig. 4C). En revanche, lorsqu’on positives au BrdU dans la ZSV (D dans le rectangle magnifié en E) et dans le striatum ischémique (D dans le cercle magnifié enévalue l’étiquetage au BrdU dans le cœur F) par rapport au traitement par placebo (ZSV, A dans leischémique (au lieu de la pénombre, Fig 3A et D), rectangle magnifié en B ; striatum, A dans le cercle magnifié en C).il y avait une prolifération massive de cellules
  7. 7. REJUVENATION RESEARCHVolume 11, Number1, 2008© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2007.0608également la migration de plusieurs de cescellules nouvellement formées vers la pénombreischémique striatale.Le NT-020 (NutraStem) facilite l’expression duphénotype neuronal des cellules nouvellementformées Une microscopie en immunofluorescence arévélé une étendue du double marquage auBrdU et à la doublecortine des cellules présentesdans les cerveaux traités avec le NT-020(NutraStem) alors que dans les cerveaux traitésavec le placebo, il n’y a que quelques cellulesdoublement étiquetées (Fig. 5). Des analysesquantitatives ont révélé respectivement 17 % et75 % de cellules doublement marquées (BrdU etdoublecortine) dans la zone intacte et la zoneischémique des cerveaux traités avec le NT-020(NutraStem), ce qui est significativement plusélevé que dans la zone intacte (5 %) et la zoneischémique (13 %) des cerveaux traités avec leplacebo (*p < 0.05, **p < 0.0001) (Fig. 6, 7A). Enrevanche, seules quelques cellules dans lescerveaux traités avec le NT-020 (NutraStem)sont doublement marquées avec à la fois le BrdUet la GFAP, alors que beaucoup de cellules ont cedouble étiquetage dans les cerveaux traités avecle placebo (Fig. 6). Des analyses quantitativesont révélé qu’il y avait respectivement 1 % et 2% de cellules marquées avec le BrdU et la GFAPdans la zone intacte et la zone ischémique descerveaux traités avec le NT-020 (NutraStem)contre respectivement 18 % et 35 % pour lescerveaux traités avec le placebo (**p < 0.0001)(Fig. 7B). Ces données indiquent que le NT-020(NutraStem) induit une différenciation neuraleavec une tendance accrue envers les cellules FIG. 4. Les analyses quantitatives du marquage au BrdUneuronales par rapport au lignage glial. dans la ZSV (A) ont suivi le protocole de Baldauf et Reymann47. Quatre sections rectangulaires (200μm * 60μm) magnifiées 100 fois issues de deux séries de sections de cerveau de chaqueLe NT-020 (NutraStem) atténue les altérations rat ont été utilisées pour révéler les cellules marquées par ledes facteurs neurogéniques liées aux AVC. BrdU le long de la ZSV. Pour les analyses quantitatives duLe ELISA des tissus cérébraux homogènes ont marquage au BrdU dans le striatum, deux séries de sections pour chaque rat, capturées dans la pénombre striatale etrévélé que les niveaux de la FCS, du GDNF, du représentée dans la figure 5A et D (et magnifiées dans la figureBDNF et du VEGF dans le cortex ischémique et le 5C et E), chaque section correspondant à 40μm * 40μm, ont été utilisées pour révéler les cellules marquées par le BrdUstriatum des animaux traités avec le placebo ont dans le striatum ischémique. Les résultats ont révélé desété significativement réduit à 40-50 % des augmentations de respectivement 1 fois et trois fois dans laniveaux correspondant dans les zones du ZSV (B) et le striatum (C) des animaux traités avec le NT-020 (NutraStem) et ayant subit l’AVC par rapport aux cerveauxcerveau qui sont restées intactes. En revanche, ayant subit l’AVC mais ayant été traités avec le placebo (*p <les niveaux de ces mêmes facteurs trophiques 0.0005 dans la ZSV et *p < 0.0001 dans le striatum lorsque l’ondans le cortex ischémique et le striatum des compare les ZSV ischémiques et les striatales correspondantes entre chaque groupe traité).animaux traités avec le NT-020 (NutraStem) ont
  8. 8. REJUVENATION RESEARCHVolume 11, Number1, 2008© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2007.0608été maintenus à 70-80 % des régions cérébrales placebo (*p < 0.05, **p < 0.0001) (Fig. 6, 7A). Encorrespondantes. Un analyse de variance entre revanche, seules quelques cellules dans lesles groupes pour chaque facteur trophique a cerveaux traités avec le NT-020 (NutraStem)révélé des différences significatives entre ces sont doublement marquées avec à la fois le BrdUgroupes (NT-020 (NutraStem) et placebo) (p < et la GFAP, alors que beaucoup de cellules ont ce0.0001), et des double étiquetage dans les cerveaux traités avec le placebo (Fig. 6). Des analyses quantitativestests supplémentaires post-hoc ont confirmé les ont révélé qu’il y avait respectivement 1 % et 2effets neurogèniquess du NT-020 (NutraStem) % de cellules marquées avec le BrdU et la GFAPsur le cortex ischémique et le striatum par dans la zone intacte et la zone ischémique desrapport au groupe traité avec le placebo (*p < cerveaux traités avec le NT-020 (NutraStem)0.05 vs. Les régions cérébrales correspondantes contre respectivement 18 % et 35 % pour lesdes animaux traités avec le placebo) (Fig. 8). cerveaux traités avec le placebo (**p < 0.0001) (Fig. 7B). Ces données indiquent que le NT-020Le NT-020 (NutraStem) facilite l’expression du (NutraStem) induit une différenciation neuralephénotype neuronal des cellules nouvellement avec une tendance accrue envers les cellulesformées neuronales par rapport au lignage glial.Une microscopie en immunofluorescence arévélé une étendue du double marquage au Le NT-020 (NutraStem) atténue les altérationsBrdU et à la doublecortine des cellules présentes des facteurs neurogéniques liées aux AVC.dans les cerveaux traités avec le NT-020 Le ELISA des tissus cérébraux homogènes ont(NutraStem) alors que dans les cerveaux traités révélé que les niveaux de la FCS, du GDNF, duavec le placebo, il n’y a que quelques cellules BDNF et du VEGF dans le cortex ischémique et ledoublement étiquetées (Fig. 5). Des analyses striatum des animaux traités avec le placebo ontquantitatives ont révélé respectivement 17 % et été significativement réduit à 40-50 % des75 % de cellules doublement marquées (BrdU et niveaux correspondant dans les zones dudoublecortine) dans la zone intacte et la zone cerveau qui sont restées intactes. En revanche,ischémique des cerveaux traités avec le NT-020 les niveaux de ces mêmes facteurs trophiques(NutraStem), ce qui est significativement plus dans le cortex ischémique et le striatum desélevé que dans la zone intacte (5 %) et la zone animaux traités avec le NT-020 (NutraStem) ontischémique (13 %) des cerveaux traités avec le été maintenus à 70-80 % des régions cérébrales FIG. 5. Le NT-020 (NutraStem) améliore la différentiation neuronale des cellules nouvellement formées dans le striatum ischémique comme le révèle le nombre élevé de cellules à la fois marquées au BrdU et à la double-cortine par rapport au traitement placebo (A, BrdU ; D, doublecortin ; C, fusion).
  9. 9. REJUVENATION RESEARCHVolume 11, Number1, 2008© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2007.0608correspondantes. Un analyse de variance entre Complémentation alimentaire dans des blessuresles groupes pour chaque facteur trophique a ischémiques.révélé des différences significatives entre ces Wang et ses collèguesxxii ont récemmentgroupes (NT-020 (NutraStem) et placebo) (p < démontré les effets neuroprotecteurs de la0.0001), et des tests supplémentaires post-hoc complémentation alimentaire dans la focaleont confirmé les effets neurogènes du NT-020 cérébrale ischémique. Dans cette étude, ils ont(NutraStem) sur le cortex ischémique et le nourri des rats males adultes Sprague Dawleystriatum par rapport au groupe traité avec le avec une quantité équivalente d’un des régimesplacebo (*p < 0.05 vs. Les régions cérébrales spécifiques (myrtille, épinard ou spiruline) oucorrespondantes des animaux traités avec le avec un régime de contrôle sur une période de 4placebo) (Fig. 8). semaines. Ils ont ensuite fait subir aux animaux une chirurgie simulant un AVC en opérant une ligature de l’artère cérébrale moyenne (MCAl).DISCUSSION Le modèle d’AVC par MCAl produit un infarctus cérébral prédominant dans le cortex. Des testsCette étude démontre que le NT-020 comportementaux et histologique 24 et 48h(NutraStem) possède de grands effets après l’AVC ont révélé que les animaux, s’étantneuroprotecteurs lorsqu’il est administré avant vu administré des myrtilles, des épinards ou del’AVC. Les améliorations observées des la spiruline en plus de leur alimentationdéficiences comportementales liées aux AVC habituelle, montraient une augmentationgrâce à l’administration de NT-020 (NutraStem) significative de leur activité locomotrice quia été accompagnée par une augmentation de la coïncidait également avec une réduction duprolifération de cellules et une augmentation de volume de l’infarctus dans le cortex cérébral.la différenciation neuronale des cellules Des analyses de certains paramètres n’ont révélénouvelles formées dans la partie du cerveau aucune différence dans la biochimie sanguine,ayant subit l’AVC. FIG. 6. Le NT-020 (NutraStem) n’améliore pas la différentiation des cellules nouvellement formées dans la lignée gliale du striatum ischémique, comme le révèle le faible nombre de cellules doublement marquée (F) par le BrdU (D) et la GFAP (E). Au contraire, il y avait plusieurs cellules doublement marquée avec le BrdU et la GFAP dans le striatum ischémique des animaux traités avec le placebo (A, BrdU ; B, GFAP ; C, fusion).
  10. 10. REJUVENATION RESEARCHVolume 11, Number1, 2008© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2007.0608l’oxygénation sanguine et les niveaux des effets neuroprotecteurs, ce qui a pu êtred’électrolytes des différents groupes, suggérant observé pour certaines maladiesque des changements dans les fonctions neurodégénératives liées à l’âge, telles que laphysiologiques ne contribuent pas à la maladie d’Alzheimerxxxvii et la maladie deneuroprotection observée. Des plus, les animaux Parkinsonxxxviii. Toutefois, jusqu’à présent letraités avec des myrtilles, des épinards ou de la mécanisme exact menant à cette protection duspiruline présentaient une activité système neuronal reste à déterminer.significativement plus basse au niveau de lacaspase-3 dans l’hémisphère ischémique. Ces Complémentation alimentaire et neurogenèsedonnées démontrent qu’une complémentation Ici nous démontrons que le NT-020 (NutraStem)alimentaire à base de myrtilles, d’épinard ou de facilite la neurogenèse endogène dans lespiruline atténue à la fois les infarctus cérébraux cerveau ayant subit un AVC. Le mécanisme quidus à l’AVC, l’apoptose, et les déficits conduit à une telle amélioration de lalocomoteurs généraux, et procure parallèlement neurogenèse implique l’idée que le NT-020 (NutraStem) régulerait une myriade de facteurs neurogèniques endogènes incluant la FCS, le GDNF, le BDNF et le VEGF, ce qui par conséquent stimulerait la naissance de nouveaux neurones dans le cerveau ischémique. De précédentes études ont montré que la neurogenèse, déclenchée par une complémentation alimentaire aurait potentiellement un effet neuroprotecteur. Par exemple, il a été démontré qu’une complémentation de courte durée à base de myrtille (un des composants du NT-020 (NutraStem)) augmente la neurogenèse hippocampalexxxix, ce qui pourrait influer sur l’amélioration de la fonction cognitive d’animaux âgés traités avec ce régimexxxvii. Il a été montré que le paradigme de manipulation diététique inverse, comprenant une restriction calorique ainsi que des jeûnes intermittent, protège contre les AVCv,x,xi. Dans ces études, les sujets maintenus sous restriction calorique ou subissant des jeûnes intermittents ont développé une augmentation de la résistance de leurs cellules cérébrales dans des modèles expérimentaux d’AVC. Ces postulats indiquent que la neuroprotection produite par un régime restrictif réduirait le stress oxydatif et améliorerait la résistance cellulaire au stress, ce qui seul ou combiné peut engendrer un état « pré-conditionnant », aidant le cerveau à éviter un éventuel AVC. De plus, une régulation FIG. 7. (A) Des analyses quantitatives révèlent une quantité positive des voies de signalisation des facteurs significativement plus élevée de cellules doublement marquées BrdU et doublecortine chez le groupe traité avec le NT-020 neurotrophiques (i.e., une augmentation des (NutraStem) que chez le groupe traité avec le placebo (*p < niveaux de BDNF) a été observéexi. De plus, ces 0.05, **p < 0.0001). (B) Au contraire le nombre de cellules auteurs ont noté qu’un régime alimentaire doublement marquées au BrdU et à la GFAP était significativement plus bas chez le groupe traité avec le NT-020 restreint pouvait stimuler la neurogenèse et (NutraStem) que chez le groupe traité avec le placebo (**p < améliorer la plasticité synaptiquex,xl. Clairement, 0.0001). ces études menées par Mattson et ses
  11. 11. REJUVENATION RESEARCHVolume 11, Number1, 2008© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2007.0608 FIG. 8. Le TILAE a révélé qu’un traitement au NT-020 (NutraStem) maintient 70-80 % des niveaux des facteurs trophiques dans le cortex ischémique et le striatum (*p < 0.05 par rapport aux régions du cerveau correspondantes des animaux ayant subit l’AVC et ayant été traité avec le placebo).collèguesv,x,xi,xl indiquent qu’un schéma à base par laquelle le NT-020 (NutraStem) protège lesd’une consommation alimentaire réduite exerce neurones en cas d’AVC.une neuroprotection contre les AVC. Cesderniers rapport et nos données actuelles, une Alimentation nutritive et stress oxydatiffois rassemblés, soutiennent notre hypothèse Une voie tout aussi importante qui favoriserait lagénérale qui consiste à dire que les protection des neurones à l’aide d’un régimemanipulations diététiques, qu’elles passent par nutritif serait la suppression du stress oxydatif.une limitation des aliments riches en calories ou En effet, un grand nombre de preuves émanantpar une complémentation alimentaire à base des laboratoires démontre les solides effetsd’extraits/de composants nutritifs, s’avèrent antioxydants et chélateurs des polyphénolsxxêtre une aide efficace à une thérapie contre les contenus dans les myrtillesxii,xiii, le thé vertxiv,xv, laAVC. Cette étude fournit des preuves directes vitamine D3xvi,xvii et la carnosinexviii,xix. Cesque la neurogenèse, impliquée dans un caractéristiques antioxydantes d’extraitsmécanisme qui souligne les effets nutritifs, pris ensemble avec le potentielneuroprotecteurs de la restriction alimentairexl, neurogénique observé, font appel à cesjoue un rôle similaire en termes de bénéfices composés en tant que classe d’agentsfonctionnels liés à la complémentation neuroprotecteurs ayant des cibles multiples enalimentaire. Aux vues des manifestations ce qui concerne l’arrêt de la mort cellulaire enpathologiques des AVC, du moins dans ce cascade. Cependant, une controverse actuellemodèle d’occlusion de l’artère cérébrale remet en question l’aptitude de ces composantsmoyenne caractérisé par une perte neuronale à traverser la barrière hémato-encéphaliqueétendue ainsi que par une activation des cellules (BHE) et à exercer leurs effets dans le systèmede la glie, il apparaît que le remplacement nerveux central (SNC). Dans le cerveau malade,neuronal serait plus avantageux qu’un comme dans le modèle d’AVC présenté dansréapprovisionnement des cellules de la glie. La cette étude, la BHE semble être compromisexli,xlii,forte différenciation neuronale, 2 semaines ce qui pourrait faciliter l’entrée de cesaprès l’AVC, est aussi bénéfique puisqu’une composants dans le cerveau. Alternativement, lerapide mort cellulaire en cascade se manifeste développement de petites molécules dérivéesaprès le début de l’AVC. Ainsi, la différenciation de ces composants nutritifs qui pourraitneuronale préférentielle par les cellules facilement traverser la BHE pourrait améliorer lanouvellement formées dans le cerveau biodisponibilité et les bénéfices thérapeutiquesischémique fournit une voie mécanistique solide du NT-020 (NutraStem).
  12. 12. REJUVENATION RESEARCHVolume 11, Number1, 2008© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2007.0608Vers un régime multi-agents nutritifs pour les améliore la plasticité neuronale deAVC l’hippocampe, ce qui est corrélé avec uneDe récentes études ont démontré que certains amélioration de la mémoire spatiale. Bien quedes agents que nous avons utilisés dans cette les conditions pathologiques du vieillissement etétude ont des effets neuroprotecteurs contre les des AVC se chevauchent et sont redondantesAVCxxii,xliii-xlvi et que la myrtille favoriserait la dans ces deux processus, des investigations surneurogenèsexxxix. Basée sur ces récentes les troubles spécifiques à l’homme sontpublications, sous le thème général majeur des nécessaires soit pour appuyer, soit pour nuire àextraits de plantes (en particulier la myrtille) et la théorie proposée et qui consiste à dire que lade la protection neurologique, cette étude myrtille aurait un potentiel neurogènique.apparaît au premier abord comme manquant Cependant, cette étude fournit les premièresd’originalité. En dépit de ces récentes preuves directes du potentiel neurogèniqued’unpublications dont les observations chevauchent régime nutritif (myrtille incluse) chez descelles faites dans notre étude, les rapports animaux ayant subit un AVC, qui est unprouvant les effets neuroprotecteurs de certains mécanisme parallèle à la neuroprotection exercéagents nutritifs sur les AVC utilisent une thérapie par les mêmes composants chez des animauxmono-agent. En conséquence, pour qu’un tel âgés.traitement, utilisant un seul agent, ait des effetsthérapeutiques, le dosage de chaque agent est CONCLUSIONSévidemment plus élevé que dans la combinaisonmulti-agent mise en avant dans cette étude. Ces résultats souligne les bénéfices fonctionnelsNous souhaitons avancer la notion qui consiste à de la complémentation alimentaire au niveau dedire que le dosage de l’agent est fondamental à l’amélioration de la neurogenèse dans undes fins pratiques, en particulier lorsqu’on cerveau adulte ayant subit un AVC. Les meilleurssouhaite transposer ce traitement potentiel à un résultats observés chez les animaux ayant étéessai clinique. Dans le but de réussir à protéger exposés à une complémentation alimentaireles neurones en cas d’AVC avec un seul agent, on complète le paradigme inverse existant de ladoit traiter le patient avec de forte dose de restriction alimentairev,x,xi,xl comme une stratégiechaque agent. Cependant, pour que la neuroprotectrice. De plus, nous avons identifiécombinaison multi-agent puisse avoir des effets que la neurogenèse endogène qui accompagneneuroprotecteurs, cette étude propose un de près la complémentation alimentaire, commedosage en agents modeste et tolérable pour cela a été vu avec la restriction alimentaire,l’organisme (i.e. au moins 20 fois moins que le avance le concept d’amélioration du potentieldosage requis pour un régime mono-agentxxi,xxii). neurogènique du cerveau endommagé commeEquipé avec ces nouvelles informations étant une stratégie puissante pour promouvoirmédicales translationnelle, ces résultats la neuroprotection contre les AVC.fournissent une avancée critique dans l’arènescientifique et critique en démontrant les REMERCIEMENTSavantages d’une combinaison multi-agents parrapport à une combinaison mono-agent. De plus, Les auteurs remercient les études pilotesun examen attentif de l’étude publiée sur le rôle menées par les Drs R.D. Shytle et J. Tan pour lade la myrtille sur la neurogenèsexxxix a révélé formulation du NT-020 (NutraStem). PCB et PRSqu’un traitement à la myrtille (encore une fois sont les co-fondateurs de Natura Therapeutics,en tant que mono-agent) chez des animaux âgés Inc., et CVB est un consultant.i Reynolds BA, Weiss S. Generation of neurons and astrocytes from isolated cells of the adult mammalian centralnervous system. Science 1992;255:1707-1710.ii Picard-Riera N, Nait-Oumesmar B, Baron-Van Evercooren A. Endogenous adult neural stem cells: limits and potentialto repair the injured central nervous system. J Neurosci Res 2004;15;76:223-231.iii Haas S, Weidner N, Winkler J. Adult stem cell therapy in stroke. Curr Opin Neurol 2005;18:59-64.iv Mattson MP. The need for controlled studies of the effects of meal frequency on health. Lancet 2005;365:1978-1980.
  13. 13. REJUVENATION RESEARCHVolume 11, Number1, 2008© Mary Ann Liebert, Inc.DOI: 10.1089/rej.2007.0608v Mattson MP. Wan R. Beneficial effects of intermittent fastng and caloric restriction on the cardiovascular andcerebrovascular systems. J Nutr Biochem 2005;16:129-137.Vi Maswood N, Young J, Tilmont E, Zhang Z, Gash DM, Gerhardt GA, Grondin R, Roth GS, Mattison J, Lane MA, Carson RE,Cohen RM, Mouton PR, Quigley C, Mattson MP, Ingram DK. Caloric restriction increases neurotrophic factor levels andattenuates neurochemical and behavioral deficits in a primate model of Parkinson’s disease. Proc Natl Acad Sci USA2004;101:18171-18176Vii Ahmet I, Wan R, Mattson MP, Lakatta EG, Talan M. Cardioprotection by intermittent fastings in rats. Circulation2005;15;12:311.Viii Duan W, Guo Z, Jiang H, Ware M, Mattson MP. Reversal of behavioral and metabolic abnormalities, and insulinresistance syndrom, by dietary restriction in mice déficient in brain-derived neurotrophic factor. 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