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  • 1. VALUTAZIONE DELLA CAUSALITÀ DI UNA ASSOCIAZIONEEscludere:•Casualità del campionamento (testd’ipotesi)•Distorsione dovuta a confondimento (unfattore non considerato spiega i risultati)•Distorsione dovuta a errori sistematici (biasdi selezione, informazione, ecc.)
  • 2. VALUTAZIONE DELLA CAUSALITÀ DI UNA ASSOCIAZIONEEsaminare:•Forza dell’associazione•Conferma da studi indipendenti•Conferma da studi in condizioni diverse•Corretta sequenza temporale•Gradiente dose-risposta•Plausibilità biologica•Specificità
  • 3. • Sequenza temporale (un sospetto fattore causale deve precedere l’effetto)• Forza dell’associazione (quanto è elevato il RR)• Specificità (precisione con la quale una variabile (causa putativa), escluse le altre, predice l’effetto)• Persistenza/riproducibilità dell’associazione in ripetuti test e condizioni di studio (consistency, concordanza)• Coerenza (quanto la relazione causale ipotizzata non è contraddittoria rispetto a risultati o teorie pre- esistenti) Advisory Committee US Surgeon General on “Smoking and Health” 1964
  • 4. • Analogia (con associazioni già note)• Esperimento controfattuale (studio d’intervento: rimossa causa scompare effetto)• Gradiente biologico (dose-risposta)• Plausibilità biologica (prima in ‘coerenza’), accordo con i meccanismi noti di risposta dell’organismo alla noxa.• Capacità (performance) predittiva (capacità di un’ipotesi causale tratta da un’osservazione, di predire un fatto non noto ma che è conseguente all’ipotesi iniziale)• Direzione (cambiamento in un effetto è conseguenza del cambiamento in un fattore antecedente). AB Hill 1965, M Susser 1991
  • 5. VALUTAZIONE DELLA CAUSALITÀ DI UNAASSOCIAZIONE in UNO STUDIO EPIDEMIOLOGICO Escludere: • Casualità del campionamento (test dell’ipotesi) • Distorsione dovuta a confondimento (un fattore non considerato spiega i risultati) • Distorsione dovuta ad errori sistematici (bias di selezione, informazione, ecc.) Esaminare: • Forza della associazione • Conferma da studi indipendenti • Conferma da studi in condizioni diverse • Corretta sequenza temporale • Gradiente dose-risposta • Plausibilità biologica • Specificità
  • 6. CRITERI DI CAUSALITÀ PER UN’ASSOCIAZIONE Forza dell’associazionePerché una associazione “forte” in uno studio valido (no bias)sia non-causale deve essere all’opera un fattore diconfondimento potente (e quindi evidenziabile, chedifficilmente sfugge).• Fumo e malattie cardiovascolari: debole e (con)causale.• Sindrome Down e ordine di nascita: potente e non causale.• Attività lavorativa e morti cardiovascolari: evidente e (non)(con)causale
  • 7. CRITERI DI CAUSALITÀ PER UN’ASSOCIAZIONE Concordanza Persistenza L’associazione è osservata in differenti popolazioni e in diverse condizioni di studio. Permette di escludere che l’associazione sia dovuta ad un fattore diverso dalla esposizione che caratterizzi specificamente uno o pochi studi particolari. • TCDD e tumori: debole ma concordante.
  • 8. CRITERI DI CAUSALITÀ PER UN’ASSOCIAZIONE Specificità E’ stato un criterio principe in MdL (quella esposizione – quella patologia), ma lo è sempre meno. Eziologia multi- fattoriale delle malattie. Effetti polimorfici delle esposizioni. •KAROSHI: scarsa specificità. • In genere, patologie “work-related”
  • 9. Fattori • Prolungato  Eccessiva richiesta di vendita o produzione Lavorativi orario di lavoro  Sviluppo di carriera  Eccessivi viaggi di lavoro • Fumo  Cambiamento delle condizioni di impiego • Squilibrio della dieta  Cambiamento del posto di lavoroPeggioramento • Trascuratezza controlli  Lavoro fisicamente logoranteAbitudini di vita o terapie mediche  Lavoro notturno • Abuso di alcool  Lavoro alla guida di veicoli • Perdita di sonno • Sedentarietà • Personalità di tipo A  Ipertensione Aggravamento  Diabete mellitoCondizioni fisiche • Accumulo di fatica  Iperlipidemia  Aritmia  Obesità Fattori • Improvviso incremento  Steatosi epatica scatenanti dei carichi di lavoro Esaurimento • Angustia • Ansia vitale • Irritabilità • Oppressione • Episodi emorragici • Infarto miocardico • Attacchi ischemici • Angina pectoris Attacchi • Emorragie cerebrali, subaracnoidee • Infarto cerebralecardiovascolari • Insufficienza cardiaca acuta da aritmia
  • 10. CRITERI DI CAUSALITÀ PER UN’ASSOCIAZIONE Temporalità Nella realtà (e non solo nella osservazione), la causa deve avere necessariamente preceduto l’effetto. • Casi prevalenti vs. casi incidenti. • Mutazioni genetiche (markers molecolari) in casi di cancro: alterazioni causate dalla esposizione o dalla patologia?
  • 11. Studio Trasversale (di Prevalenza)Se l’effetto allo studio è un disturbo o una malattia, può provocare ilpassaggio dalla condizione di esposto a quella di non esposto e quindi unadistorsione di PRR/POR (selection bias)
  • 12. Cosa sono i meccanismi epigenetici? METILAZION E DEL DNA Meccanismi ereditabili di controllo dell’espressione genica che non comportano cambiamenti a livello di ACETILAZION sequenza nucleotidica Ee METILAZIONE DEGLI ISTONI
  • 13. Cos’è la metilazione delle isole CpG? • La metilazione è l’aggiunta di un gruppo CH3 ad una citosina localizzata in un dinucleotide CpG (ISOLE CpG) • Isole CpG altamente conservate durante evoluzione • >60% dei promotori dei geni umani utilizza questo tipo di controllo dell’espressione • Un promotore metilato comporta un blocco nella trascrizione del gene corrispondente
  • 14. Esposizione a benzene e metilazione DNA 1000 Airborne benzene (µg/m3 ) ANOVA p< 0.001 100 61 21 10 6 1 N 78 77 58 Benzinai Vigili Lavoratori Urbani d’ufficio • Ipometilazione globale (ALU e LINE-1) • Ipermetilazione gene- specifica di p15 • Ipometilazione di MAGEBollati V, et al. Changes in dna methylation patterns in subjects exposed to low-dose benzene. Canc Res2007;67:876-86
  • 15. CRITERI DI CAUSALITÀ PER UN’ASSOCIAZIONE Gradiente biologico Relazione coerente e monotonica tra dose e risposta. Andamento della curva a dosi molto basse? • Possibili risposte ad U. • Possibili dosi soglia.
  • 16. CRITERI DI CAUSALITÀ PER UN’ASSOCIAZIONE Plausibilità biologica Basata o riconducibili a noti o plausibili meccanismi di azione del fattore tossico/esposizione (le conoscenze evolvono). • Esempi storici: colera (Snow), febbre puerperale (Semmelweiss), IAP (Pott), classificazioni IARC e altre Agenzie.
  • 17. CRITERI DI CAUSALITÀ PER UN’ASSOCIAZIONE Coerenza Non in conflitto con altri tipi di conoscenze circa la storia naturale della malattia, la sua fisiopatologia e altri suoi aspetti bio-patologici.
  • 18. CRITERI DI CAUSALITÀ PER UN’ASSOCIAZIONE Evidenza “sperimentale” Esperimenti in vivo e in vitro. Nel nostro caso più rilevante la possibilità di “studi di intervento”. Rimuovendo la causa putativa, diminuisce la frequenza della malattia. • Ni e tumori seni nasali • Rumore ipoacusia • Infortuni • Solfuro di carbonio.
  • 19. Average concentrations of carbon disulphide in rayon fibre factory 1965-1980. Relative Risk of ischaemic heart disease among workers exposed to carbon disulphide during 15 year follow-up period. 2.Nurminen M, Hernberg S: Br J Ind Med,1985;42:32-35
  • 20. VALUTAZIONE DELLA CAUSALITÀ DI UNA ASSOCIAZIONEEscludere: Esaminare:• Casualità del • Forza della associazionecampionamento (test • Conferma da studi indipendentidell’ipotesi) • Conferma da studi in condizioni• Distorsione dovuta a diverseconfondimento (un fattore • Corretta sequenza temporalenon considerato spiega i • Gradiente dose-rispostarisultati) • Plausibilità biologica• Distorsione dovuta ad • Specificitàerrori sistematici (bias diselezione, informazione,ecc.)
  • 21. VALUTAZIONE DELLA CAUSALITÀ DI UNA ASSOCIAZIONEEscludere:• Casualità del campionamento (test dell’ipotesi)• Distorsione dovuta a confondimento (un fattore non considerato spiega i risultati)• Distorsione dovuta ad errori sistematici (bias di selezione, informazione, ecc.)
  • 22. VALUTAZIONE DELLA CAUSALITÀ DI UNA ASSOCIAZIONEEsaminare:• Forza della associazione• Conferma da studi indipendenti• Conferma da studi in condizioni diverse• Corretta sequenza temporale• Gradiente dose-risposta• Plausibilità biologica• Specificità
  • 23. Fattori • Prolungato  Eccessiva richiesta di vendita o produzione Lavorativi orario di lavoro  Sviluppo di carriera  Eccessivi viaggi di lavoro • Fumo  Cambiamento delle condizioni di impiego • Squilibrio della dieta  Cambiamento del posto di lavorPeggioramento • Trascuratezza controlli  Lavoro fisicamente logoranteAbitudini di vita o terapie ediche  Lavoro notturno • Abuso di alcool  Lavoro alla guida di veicoli • Perdita di sonno • Sedenarietà • Personalità di tipo A  Ipertensione Aggravamento  Diabete mellitoCondizioni fisiche • Accumulo di fatica  Iperlipidemioa  Aritmia  Obesità Fattori • Improvviso incremento  Steatosi epatica scatenanti • Carichi di lavoro Esaurimento • Angustia • Ansia vitale • Irritabilità • Oppressione • Episodi emorragici • Infarto miocardico • Attacchi ischemici • Angina pectoris Attacchi • Emorragie cerebrali, subaracnoidee • Infarto cerebralecardiovascolari • Insufficienza cardiaca acuta da aritmia
  • 24. Average concentrations of carbon disulphide in rayon fibre factory 1965-1980. Relative Risk of ischaemic heart disease among workers exposed to carbon disulphide during 15 year follow-up period. 2.Nurminen M, Hernberg S: Br J Ind Med,1985;42:32-35
  • 25. Nurminen M and Hernberg SBr J Ind Med,1985;42(1):32-35
  • 26. Corso di Perfezionamento “Nuovi rischi sul Lavoro: Metodi di Valutazione e di Prevenzione” Università degli Studi di Milano - Anno Accademico 2006-2007 Il nesso causale: basi scientifichee ricadute medico legali e assicurative Sabato 5 Maggio 2007 P. A. Bertazzi – Università degli Studi di Milano

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