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Causazione2004 Causazione2004 Document Transcript

  • L’ESPERIENZA EUROPEA NELLA DEFINIZIONE DELL’ASSOCIAZIONE CON IL LAVORO DI PATOLOGIE TUMORALI, STRESS-CORRELATE E DA SOVRACCARICO BIO-MECCANICO. Pier Alberto Bertazzi Università degli Studi e Istituti Clinici di Perfezionamento di MilanoNel presente contributo il tema generale viene esemplificato con riferimento alla patologia tumoralenei quattro seguenti passaggi: A. Illustrazione della molteplicità dei fattori causali coinvolti nella eziologia dei tumori; B. Discussione di quanto siamo in grado di documentare circa la relazione occupazione-cancro a livello di popolazione; C. Identificazione delle evidenze che possiamo mettere in luce circa il rapporto occupazione- cancro a livello del singolo individuo, dovendo quindi tener conto della variabilità inter- individuale; D. Discussione di possibili approcci quantitativi o qualitativi alla valutazione del ruolo dell’occupazione nel processo causativo di un tumore.A. Come sappiamo, esposizioni presenti sul lavoro, di natura chimica, biologica (virale) o fisica(radiazioni), sono in grado di favorire lo sviluppo di tumori nelle persone esposte.Il processo di cancerogenesi è complesso, implica diverse tappe e fattori legati al lavoro possonointerferire con una o più di esse. Ad esempio, tutti siamo familiari con i termini di “iniziatore” e“promotore” che stanno ad indicare rispettivamente agenti cancerogeni capaci di agire nelle fasiiniziali favorendo la trasformazione neoplastica delle cellule; o nelle fasi più distali del processo,favorendo l’espansione clonale della cellula iniziata.Molti agenti occupazionali – in particolare le sostanze chimiche – non sono cancerogene di per sé.Sono – come si dice – dei pre-cancerogeni che possono venire attivati o disattivati nel corso dellatrasformazione metabolica subita dal composto nell’organismo ospite. Il pre-cangerogeno attivato,diviene capace di legarsi a siti critici come DNA e RNA, proteine e può provocare un dannogenetico che, a sua volta, può andare incontro a riparazione, oppure dar luogo ad una mutazionegenica che viene trasmessa nel ciclo di replicazione cellulare. E’ il primo passo del processo dicancerogenesi, il prodursi di “cellule iniziate”. Centrali in questo cascata di eventi sono i processimetabolici e i meccanismi di riparazione del DNA.Già da questa schematica introduzione è chiaro che per considerare il rapporto tra fattorioccupazionali e cancro si debba sempre tenere conto di una molteplicità di fattori.Il processo è complesso. Le tappe sono numerose. Differenti fattori possono agire su differentitappe.Il rischio di cancro è dunque funzione di numerosi fattori legati sia all’ambiente sia all’ospite. Lipossiamo schematizzare in tre principali categorie: alcuni fattori possono essere definiti “determinanti” e rappresentano le esposizioniambientali (o di altra natura) all’origine della malattia; altri fattori (ad esempio esposizioni concomitanti) sono variabili interferenti che devonoessere controllate per mettere in luce i determinanti di interesse; 1
  • infine abbiamo i modificatori di effetto, capaci di modulare (potenziandola o attenuandola)l’azione dell’esposizione: tipici sono i fattori legati all’ospite come i polimorfismi metabolici el’efficienza dei meccanismi di riparazione del DNA; oppure esposizioni concomitanti capace dipotenziarsi sinergicamente: si pensi a fumo di tabacco e amianto nel caso del tumore polmonare.Tra tali fattori, due sono fondamentali: - I fattori legati all’ambiente: in particolare, il tipo e le caratteristiche dell’esposizione; - I fattori legati all’ospite, quali, ad esempio polimorfismi genetici di attività metaboliche ed efficienza dei meccanismi riparativi del DNAE si tratta soltanto di alcuni esempi.Data la complessità del fenomeno di cui stiamo parlando e la molteplicità dei fattori che hannorilevanza eziologia, e dati anche i limiti della nostra conoscenza, è difficile dare spiegazione deimeccanismi di causazione del cancro in modo indiscutibile e deterministico. Come sappiamo,l’unico esempio che si può fare di una esposizione sufficiente di per sé a causare malattia è quello dialcuni rari tipi di cancro dovuti a geni autosomici dominanti a penetranza completa.B. Nonostante questi aspetti di complessità e di indeterminatezza, noi conosciamo e siamo in gradodi accertare molte aspetti della associazione tra esposizioni occupazionali (o ambientali) e tumori.Ad esempio, siamo in grado di identificare con strumenti e valutazioni scientifiche quali tra leesposizioni ambientali siano veramente –o almeno “più verosimilmente” – cancerogene per l’uomo.Cioè di identificare quali agenti portino con sé il pericolo di aumentare il rischio di cancronell’uomo. Questo tipo di valutazione è chiamato Hazard identification o accertamento del pericolorappresentato da un certo agente. In secondo luogo, possiamo stimare l’entità dell’aumento delrischio in una popolazione umana esposta a quel particolare agente pericoloso. Infine, possiamoanche stimare quale porzione della malattia presente nella popolazione, che sempre è associata anumerosi fattori causali, sia attribuibile al particolare agente pericoloso che stiamo considerando.La più nota delle valutazioni che possono rispondere alla domanda “E’ una cera esposizioneassociata con lo sviluppo di tumore nell’uomo?” è quella compiuta periodicamente dalla IARC,International Agency for Research on Cancer.(www.iarc.fr) Tali valutazioni si basano sull’esamedella letteratura e di tutta la documentazione disponibile, sia epidemiologica sia sperimentale. I varitipi e gradi di evidenza vengono combinati in una matrice e se l’evidenza nell’uomo èincontrovertibile l’agente viene classificato nel gruppo 1, indipendentemente dal grado di evidenzadisponibile in campo sperimentabile. D’altra parte la evidenza sufficiente in ambito sperimentale ela conoscenza del meccanismo d’azione possono portare a definire cancerogeni per l’uomocomposti per i quali l’evidenza epidemiologica viene considerata limitata a causa dellaincompletezza dei dati. Questo è stato il caso, ad esempio, per la diossina e l’ossido di etilene. Conquesta metodologia sono stati classificati nel gruppo 1 a tutt’ora 95 agenti (chimici, fisici, biologi,condizioni di esposizione), identificati come cancerogeni per l’uomo. Di essi, oltre 30 sono dinatura occupazionale. Si tratta, cioè, di cancerogeni con i quali l’uomo viene a contatto in forza eper causa del proprio lavoro. Nel gruppo 2A sono invece classificati gli agenti per i quali l’evidenzascientifica non è incontrovertibile o sufficiente, ma tuttavia è fortemente indicativa del fatto chel’agente con alta probabilità è sia cancerogeno per l’uomo. Qui sono raggruppati finora 66 agenti.Più della metà di essi, cioè 36, sono di interesse occupazionale. Il fattore occupazionale, quindi,riveste indubitabilmente una primaria rilevanza tra i rischi noti di tumore nell’uomo.Oltre alla identificazione del tipo di effetto che un agente può causare a livello di popolazione, delpericolo cioè che esso rappresenta, una seconda valutazione che possiamo compiere ci porta a 2
  • definire con una stima quantitativa l’entità dell’effetto associato all’esposizione. Una volta stabilitoche la sostanza è cancerogena per l’uomo, possiamo cioè studiare e determinare se e di quanto èaumentato il rischio di cancro nella popolazione esposta rispetto al rischio di base solitamentestimato nella popolazione generale o non esposta. Possiamo cioè studiare l’effetto della esposizionesull’incidenza della malattia nella popolazione. Possiamo definire (effect definition) questo effettoconfrontando l’incidenza del cancro nella popolazione in condizioni di esposizione rispetto allapopolazione in condizione di non esposizione. Possiamo inoltre stimare quale sarebbe l’entitàdell’effetto in condizioni diverse da quelle osservate: ad esempio, dato l’effetto osservato nellapopolazione con elevata esposizione quale effetto posso attendermi in una condizione diesposizione meno intensa? (operazione definita anche come risk characterization). Un terzo tipo divalutazione che possiamo compiere nella popolazione circa l’associazione tra esposizioniambientali/occupazionali e cancro, riguarda la porzione di malattia nella popolazione che può essereattribuita all’esposizione. E’ la stima che viene definita rischio o frazione attribuibile. La si puòdescrivere in modi diversi, ad esempio come la porzione dei casi nei quali l’esposizione ha giocatoun ruolo eziologico; oppure il carico aggiuntivo di casi di cancro dovuto all’esposizione allo studio.Sono state compiute molte stime della proporzione di tumori attribuibili alle esposizionioccupazionali. La stima più accreditata è quella di Doll e Peto, ottenuta oltre 20 anni fa – nel 1981 –sui dati della popolazione degli USA: secondo questi autori tra il 2 e 8% dei tumori dellapopolazione sono associati con esposizioni professionali. Altre stime variano da 1% fino quasi il40%.Dunque: è veramente molto quello che noi possiamo dire sulla associazione tra occupazione eneoplasia. Tuttavia è fondamentale precisare che tutte queste stime e valutazioni, e le conclusioniche se ne possono trarre, hanno valore unicamente a livello di popolazione e possono essere riferitesoltanto ad un astratto “individuo medio” che appartenga a quella popolazione.Il nostro interesse invece è di poter applicare le conoscenze esistenti alla valutazione di un singolospecifico caso. E, come è stato osservato, da molti e in diversi modi, l’applicazione direttaall’individuo delle conoscenze derivanti dagli studi di popolazione è un procedimento con moltiaspetti problematici.C. Su cosa possiamo e dobbiamo basarci allora? Mi sembrano tre le evidenze obiettive che abbiamoa disposizione.La prima è l’evidenza scientificamente fondata, non spuria né casuale, di un nessoeziologico tra la malattia, come tale, e l’esposizione come tale. Questo è il risultato di un correttoprocesso di hazard identification di cui abbiamo detto. In secondo luogo è necessario che ci sianell’individuo un’obiettiva evidenza della malattia quale una delle patologie riconosciute daevidenze scientifiche precedenti come eziologicamente associate alla esposizione. In terzo luogo, ènecessario che l’esposizione abbia caratteristiche tali da rispettare il modello noto di associazionetra esposizione e malattia, incluso il periodo di latenza. 20.Quest’ultimo è l’ambito nel quale si svolge il ruolo principale del medico del lavoro. Infatti,accertare l’esposizione del singolo soggetto comporta: 1. saper ricostruire in maniera accurata e completa la storia lavorativa in tutti i suoi aspetti; 2. saper indicare e interpretare i più appropriati e validi indicatori di esposizione e di effetto precoce (quando questi siano disponibili ed effettuabili); 3. infine, saper utilizzare i possibili indicatori di variabilità genetica o acquisita, che siano affidabili e validati, che possono intervenire a modulare il tipo di esposizione dell’individuo ed il rischio che ne può conseguire.I markers di maggior rilievo nella valutazione di una associazione esposizione-cancro variano daquelli di esposizione esterna a quelli di dose interna, agli indicatori di dose biologica efficace fino aquelli di diversa suscettibilità individuale, geneticamente determinata o acquisita. Tralasciando imarkers tumorali che hanno esclusiva rilevanza diagnostica. A questo punto diventa fondamentalela conoscenza dei modelli della relazione esposizione – ospite – malattia. 3 View slide
  • L’esposizione ambientale altera funzioni dell’ospite che successivamente producono lo stato dimalattia. Ma l’ambiente può influenzare la malattia già presente nell’ospite, ad esempio con una co-esposizione (PCB e Ebstein-Barr virus; amianto e infezione da SV40).Poi ci sono le caratteristichedell’ospite che possono a loro volta condizionare l’esposizione ed i suoi effetti; così comeevidentemente possono condizionare l’andamento della malattia indipendentementedall’esposizione. E, infine, lo stesso stato di malattia condiziona l’esposizione del soggetto.Molto abbiamo ancora da conoscere, ma alcuni modelli di queste relazioni esposizione-ospite-malattia cominciano ad esserenoti, come vedremo.D. Si tratta ora di applicare all’individuo singolo una valutazione basata su questi dati e su questeconoscenze, riguardanti l’esposizione, la malattia e i caratteri della loro relazione anche percompiere una valutazione che metta in luce il ruolo del fattore lavorativo nello sviluppo di quelparticolare caso. Ammettiamo di avere evidenza salda e obiettiva dei tre elementi citati: - il rapporto tra malattia ed esposizione è, in generale, riconosciuto come causale; - il soggetto ha il tipo di malattia riconosciuta associata all’esposizione; - il soggetto ha subito un’esposizione di tipo e con caratteri tali che la rendono associabile alla malattia secondo il o i modelli noti.Dobbiamo giungere a conclusioni circa il nesso causale, che abbiano valore per l’individuo e nonsolo per la popolazione. E precisamente dobbiamo compiere una valutazione che metta in luce ilruolo del fattore lavorativo nello sviluppo di quel particolare caso. Ci sono due comuni approcci.Uno è quantitativo, probabilistico e permette di stimare la probabilità che una data esposizioneabbia causato la malattia; e può permettere anche di quantificare la probabilità del ruolo causale peri diversi fattori coinvolti. Il secondo approccio si basa invece su una valutazione qualitativa delleevidenze scientifiche e porta a concludere se, in quel particolare individuo, l’esposizione abbia fattoparte o meno della trama causale che ha portato alla malattia.Ammettiamo di avere una evidenza molto buona circa l’associazione tra una esposizione e unamalattia: il tasso di incidenza tra gli esposti sia di 144x100.000 e il tasso di riferimento sia80x100.000. Il rischio relativo è quindi 1.8. Si tratta di una stima molto precisa (intervallo diconfidenza contenuto) e statisticamente significativa (p<0.05). Assumiamo inoltre che il possibilecionfondimento e altri possibili bias siano stati controllati e che ripetuti studi abbiano confermatol’associazione per la quale esiste anche una plausibile interpretazione biologica. Con questi solididati di base possiamo compiere qualche stima quantitativa.Dei 144 casi osservati negli esposti, 80, cioè più della metà, il 55.6%, sarebbero occorsi anche inassenza di esposizione. Possiamo perciò dire che un individuo esposto avrebbe avuto più del 50% diprobabilità di sviluppare la sua malattia anche in assenza della esposizione.Assumiamo ora una situazione leggermente differente, con rischio relativo pari a 2.2 anziché 1.8.In questo caso, solo il 45.1% dei casi nella popolazione esposta sarebbe avvenuto anche in assenzadella esposizione. Quindi, in questo caso, un individuo esposto che contrae la malattia ha più del50% di probabilità di avere sviluppato quella malattia proprio a causa della esposizione.Questo stime appaiono molto semplici ed agevoli. Tuttavia si basano su un metodo forse tropposchematico. Se il rischio relativo è maggiore di 2.0, allora il caso è più probabilmente che no,dovuto alla esposizione. Se il RR è, invece, inferiore a 2.0 è più probabile che il singolo caso nonsia dovuto all’esposizione.Possiamo anche esprimere una stima di probabilità per ciascuno dei fattori in gioco. Manteniamol’esempio numerico precedente di un RR pari a 1.8 tra gli esposti. L’esposizione è dunqueresponsabile di un eccesso di rischio relativo pari a 0.8. Di quel rischio, possiamo allora dire,l’occupazione è responsabile per il 44% (0.8/1.8) mentre gli altri fattori, che interessano tutta lapopolazione e non solo gli esposti, sono responsabili per il 56%. Questo calcolo può esserenaturalmente svolto anche quando i fattori di esposizione da considerare siano più di uno. 4 View slide
  • Prendiamo ancora l’esempio di questo ipotetico cancerogeno occupazionale che negli esposti portail RR da 1.0 (popolazione di riferimento) a 1.8 (rischio in eccesso negli esposti pari a 0.8).Assumiamo però che anche il fumo di tabacco influisca su quel rischio, e in maniera molto piùforte, incrementando il rischio relativo di ben 5 volte (RR=5.0, rischio relativo in eceesso neifumatori=4.0). Prendiamo il caso di un individuo che è esposto, che fuma e che ha contratto lamalattia di interesse (RR=1.0+0.8+4.0=5.8). Seguendo il metodo che abbiamo visto – e chepossiamo chiamare probability of causation – si può giungere a stimare che: - l’occupazione è responsabile per il 14% (0.8/5.8) - il fumo di tabacco è responsabile per il 69% (4.0/5.8) - altri fattori, comuni anche alla popolazione generale, sono responsabili per il 17% (1.0/5.8).Questo metodo può sembrare molto semplice e chiaro. Tuttavia i suoi limiti sono numerosi e, traquesti, il fatto che non vengono considerate le interazioni tra i fattori ed il fatto che le stime sono inrealtà, ancora una volta, valide per l’ipotetico individuo medio della popolazione, ma nonnecessariamente per il nostro specifico caso individuale.Abbiamo a disposizione però anche un metodo qualitativo, basato sulla valutazione esperta deifattori in gioco, di tutti i fattori conoscibili e descrivibili. Per cogliere il valore di questametodologia è utile riferirsi al concetto di CAUSA secondo MACKIE così come è stato discusso daROTHMAN e GREENLAND in campo epidemiologico.30.Lo schema concettuale è molto semplice e può essere rappresentato da diagrammi a spicchi (PIEDIAGRAM). Esistono diversi complessi causali di una medesima malattia. Ogni complesso, omeccanismo causale, costituisce la causa sufficiente. Ogni causa sufficiente è composta danumerose cause componenti di tipo e natura diversa costituite dagli spicchi del diagramma. Ognimalattia può essere causata da diversi complessi o meccanismi causali, ma ogni singolo caso dimalattia è generato da un solo complesso causativo che ne costituisce la causa sufficiente. Ognicausa sufficiente risulta perciò dall’azione congiunta di molti componenti, di tipo e natura diversa.Ogni fattore componente di un complesso causale è un fattore necessario a che quel complessocausale possa agire e quindi produrre il caso di una malattia. Essere componente di una causasufficiente significa essere necessari a che quella causa sia sufficiente e agisca.Il punto è dunque poter saper riconoscere il complesso causale all’origine del caso ed i suoi singolicomponenti. Ciascuno di questi componenti non può essere definito forte o debole nel singolo casoindividuale di malattia, (se mai lo si può dire tale solo nella popolazione). Se un fattore hapartecipato a far insorgere quel caso, vuol dire che ha svolto un ruolo che per quel caso è statonecessario. Per esempio, un fattore può avere partecipato al meccanismo causale di una malattiasolo abbreviando il tempo di induzione dell’effetto di un cancerogeno. Questo va considerato unfattore che ha svolto un ruolo necessario all’insorgere di quel particolare caso con quelle particolarimodalità. Un fattore può non aver prodotto iniziazione ma essere stato, ad esempio, promotoredell’espansione clonale delle cellule alterate o comunque aver agito su passaggi tardivi del processodi cancerogenesi. Qualcuno direbbe che non può perciò essere considerato causa in senso proprio.Invece, va ritenuto causa a tutti gli effetti. E componente necessaria di quel particolare meccanismocausale.Di alcuni di questi meccanismi o complessi causali abbiamo una certa conoscenza. Guardiamo adesempio alla relazione tra amianto e mesotelioma pleurico. Sappiamo che il fumo non interferisce;sappiamo che l’esposizione può essere stata breve, non intensa, e remota; sappiamo che la infezioneda SV40 potrebbe aver svolto un qualche ruolo. Se questo fosse il caso, non sarebbe necessariotogliere rilevanza all’amianto. Ambedue i fattori, in quanto componenti di un complesso causalesufficiente, si rivelerebbero fattori necessari. 5
  • Esempi simili possono essere formulati per l’influenza di fattori genotipici e fenotipici. La loropresenza non toglie rilevanza al fattore occupazionale o ambientale; completa invece la serie deifattori determinanti che compongono il complesso causale sufficiente per la causazione di quelparticolare caso: ciascuno dei fattori è necessario.Secondo questa impostazione non è giustificato attribuire una percentuale di responsabilità dicausazione ai diversi fattori. Tutti quelli che hanno contribuito sono state necessari in quel caso.C’è anche un altro motivo di ciò. Ed è che la somma dei contribuiti delle singole cause non ha cometetto il 100% come erroneamente spesso si ritiene. Ad esempio, ogni singolo caso di cancroriconosce tra i fattori che lo provocano qualche componente di natura ambientale e qualchecomponente di natura genetica. Per cui, nel singolo caso, il fattore genetico può avere il 100% diprobabilità di essere causa componente della malattia così come il fattore ambientale può avere asua volta il 100% di probabilità di essere associato alla malattia. E’ un punto importante. Le frazionidi malattia attribuibili ai differenti fattori possono sovrapporsi. Non si elidono a vicenda. La lorosomma non deve essere pari a cento. Mentre, rimanendo all’esempio di prima, se attribuiamo nelmodo visto le percentuali di responsabilità causale a ciascun fattore, la somma deve esserenecessariamente 100. In realtà, queste proporzioni di responsabilità possono sovrapporsi e nonhanno un limite superiore.Con questo approccio qualitativo quando:  è obiettiva l’evidenza di una associazioni tra esposizione e malattia;  la patologia è correttamente diagnosticata,  l’esposizione del soggetto è accuratamente caratterizzata in termini di dose, latenza e suscettibilità individuale,allora, appare possibile dire che in quel particolare individuo l’esposizione è uno dei fattori chehanno contribuito a comporre una causa sufficiente, la quale, a sua volta, ha dato luogo a quelparticolare caso. Seguendo questo modello di causazione – se non, troppo impegnativamente, dicasualità – si può comprendere come sia possibile che i fattori lavorativi possano essere associati aben più del 2-8% dei casi di tumore, come stimato da Doll e Hill. Riconoscere che il fattoreoccupazionale è rilevante in un’ampia proporzione di tumori, non comporta negare spazio allarilevanza di altri fattori, ma soltanto richiede di tenere conto della loro azione comune e congiunta. 6