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Ataxias Heredo Degenerativas
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Ataxias Heredo Degenerativas

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Friedrich y otras

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  • 1. Ataxias heredodegenerativas. Dra. Norma Obaid Hospital de Rehabilitación Santa Fe 2006
  • 2. Qué son???
    • Son un grupo de desórdenes caracterizado por incoordinación y pérdida del balance, a menudo acompañados de otra sintomatología neurológica.
    • Son entidades usualmente progresivas, neurodegenerativas y llevan a la discapacidad y finalmente a la muerte.
  • 3. Aproximación clínica Confirmar si la ataxia está presente. Descartar causas tratables . Hay clara historia familiar. Buscar causas infrecuentes. Es conocido el gen alterado. Estudio genético . Obtener reporte confirmado. Consejo genético y manejo sintomático.
  • 4. Diagnóstico
    • Evaluar si el paciente presenta ataxia.
    • De ser así se deben descartar causas adquiridas.
    • Si existe historia familiar, se debe estudiar patrón genético.
    • Causas secundarias en general:
      • Condición nutricional, estructural, endocrina, tóxicas, paraneoplásica e inflamatoria
  • 5.
    • Las ataxias secundarias tienen un desarrollo lento de síntomas (subagudo), cambios no específicos a la imaginología. No existe historia familiar:
      • Paraneoplásica o inflamatoria.
    • ¿Existe historia familiar?
      • La respuesta es obvia cuando existe una clara historia familiar.
      • Investigar a lo menos 3 generaciones:
        • Forma de inicio de los síntomas.
        • Edad de inicio.
        • Consanguinidad, abortos espontáneos, origen étnico.
  • 6.
    • En términos generales una de las características genéticas de estas alteraciones es la anticipación genética.
      • Las generaciones sucesivas son afectadas con más severidad.
      • A edades más tempranas (expresividad).
      • Aumenta la penetrancia (probabilidad de desarrollar la enfermedad teniendo la mutación).
    • En lo molecular, se produce un mecanismo mutacional dinámico de polinucleótidos repetidos inestables.
  • 7.
    • ¿Se debe solicitar estudio genético a todos los pctes con Sindrome atáxico progresivo?
      • Opinión de expertos es controversial.
      • Estudios han demostrado que entre un 5 a 15% de pacientes con “ataxias adquiridas” tenían una hereditaria.
            • Moseley ML et al, Neurology 51: 1666–1671, 1998.
            • Soong BW et al, Arch Neurol 58: 1105-1109, 2001.
  • 8. Causas de historia familiar negativa en desórdenes hereditarios
    • Inadecuada obtención de historia familiar.
    • Herencia ligada a cromosomaX o recesiva.
    • Penetrancia reducida.
    • Anticipación genética.
    • Variabilidad genética.
    • Nueva mutación.
    • Falsa paternidad.
    • Muertes tempranas.
  • 9. Ataxias hereditarias
    • Autosómicas dominantes.
    • Autosómicas recesivas.
    • Ligadas a X.
    • Mitocondriales.
  • 10. Sustrato anatomopatológico
    • Atrofia olivopontocerebelosa Semiología cerebelosa y disartria.
      • Luego la lesión afecta a neocorteza, ganglios de la base, sustancia nigra semiología extracerebelosa.
    • Atrofia cerebelosa cortical SCA 5, 6, 10 y 11 ataxia cerebelosa pura.
    • Atrofia espinopontina SCA 3.
  • 11. Sustrato anatomopatológico
    • Atrofia dentatorubropalidolusyana sistema cerebeloso y palidofugales.
    • Degeneración espinocerebelosa SCA 4.
  • 12.  
  • 13.  
  • 14. Ataxias autosómicas dominantes
    • Ataxia espinocerebelosa tipo 1.
    • Ataxia espinocerebelosa tipo 2.
    • Ataxia espinocerebelosa tipo3/ Enf de Machado – Joseph.
    • Ataxia espinocerebelosa 4 hasta 17.
    • Atrofia Dentatorubropalidoluysiana.
    • Ataxia episódica tipo 1 y tipo 2.
  • 15.  
  • 16.  
  • 17.  
  • 18.  
  • 19. Ataxia espinocerebelosa tipo 1
    • Más frecuente en 3 a 4ta década (aunque amplia).
    • Clínica:
      • Se inicia sólo por una leve pérdida del balance, progresando a ataxia de extremidades, disatria y sindrome pseudobulbar.
      • Nistagmus está presente precozmente luego puede haber parálisis.
      • Sindrome piramidal también es precoz es precoz.
      • La hiperreflexia puede ser reemplazada por hiporreflexia debido a neuropatía.
  • 20.
      • En lo extrapiramidal lo llamativo es la corea, que aparece en etapas tardías.
      • Compromiso cognitivo también es tardío.
      • Causa de fallecimiento, complicación respiratoria por sindrome pseudobulbar.
    • Sobrevida 10 a 15 años.
    • En lo molecular esta enfermedad se produce por acumulación de tripletes CAG (39 – 81) en el gen SCA 1, produciéndose acumulación de glutamina en la proteína ataxina 1, de función desconocida.
  • 21. Ataxia espinocerebelosa tipo 2.
    • Es la más frecuente en UK, Italia e India. Presenta overlap con la SCA tipo 1.
    • Se presenta en la cuarta década.
    • Clínica:
      • La ataxia y disartria están siempre presentes.
      • Lentitud de sácadas.
      • Temblor, corea, distonía, hiporreflexia y demencia (tardíos).
    • Ocurre una mutación del gen SCA 2 (12q), consistente en una expansión CAG (34 – 59), produciéndo la ataxina 2, presente en el citoplasma.
  • 22. Ataxia espinocerebelosa tipo 3/ enfermedad de Machado – Joseph.
    • Descrita en portugueses.
    • Clínica:
      • Tipo I: sd espástico + bradiquinesia + distonía + leve ataxia.
      • Tipo II: más común, ataxia + alteración de 1ra motoneurona.
      • Tipo III: ataxia + neuropatía periférica.
      • Tipo IV: parkinsonismo puro.
    • La tipo I es más frecuente en jóvenes y la III en mayores.
  • 23.
    • La edad de inicio y la duración de la enfermedad es igual a SCA 1 y 2.
    • Existe gran variabilidad intrafamiliar.
    • Causado por expansión CAG (54 – 86) en 14q, causando la proteína ataxina 3 cuya función normal es desconocida, pero se sabe que es predominantemente citoplasmática.
  • 24. Ataxia espinocerebelosa tipo 4.
    • Raro subtipo.
    • Clínica:
      • Ataxia + neuropatía axonal sensitiva.
      • Ocasionalmente presente, signos piramidales.
    • El gen responsable es desconocido, pero estaría localizado 16 q.
  • 25. Ataxia espinocerebelosa tipo 5.
    • Llamada ataxia de Lincoln.
    • Raro subtipo. Se iniciaría entre la 3 a 4 ta década.
    • Clínica:
      • Disfunción cerebelosa pura de lenta evolución.
      • En etapas avanzadas sd pseudobulbar.
    • El gen mutado estaría en 11q. Al igual que la tipo 4 aún no se conoce la expansión anómala.
  • 26. Ataxia espinocerebelosa tipo 6.
    • Se debe a la mutación del gen de la CACNA1A (19p), subunidad  1 del canal de calcio voltaje dependiente.
      • Migraña hemipléjica familiar y ataxia episódica tipo 2.
    • Clínica:
      • Al inicio, tinnitus, nauseas, vértigo, ataxia, disartria y alteraciones visuales. En forma episódica.
      • Posteriormente se desarrolla una ataxia progresiva.
      • Raro, oftalmoplegia, alteración sensitiva y extrapiramidal.
    • A diferencia de otras SCA, su inicio es más tardío, curso más benigno.
  • 27. Ataxia espinocerebelosa tipo 7.
    • Lo distintivo de este subtipo es la retinopatía progresiva irreversible que produce una ceguera bilateral. Se produce alteración de gen en 3p.
    • Parte como una degeneración macular con un core central pigmentado, que luego afecta a la periferia.
      • Puede presentarse discromatopsia para azul – amarillo.
      • Falla visual es en el centro del campo visual.
    • Clínica:
      • Ataxia, disartria, alteración de la agudeza visual, signos de 1 ra neurona, apalestesia y alteración oculomotora.
  • 28. Ataxia espinocerebelosa tipo 8.
    • Tiene mucha variabilidad de penetrancia. Se afecta gen del 13q.
    • Clínica:
      • Signos de 1ra motoneurona, apalestesia, ataxia y disartria.
    • Se produce una repetición altamente inestable CTG, más grave cuando es transmitido por la madre. Afecta la transcripción del RNA no la formación de una proteína.
  • 29. Ataxia espinocerebelosa tipo 10.
    • Pesquisado en población Mexicana.
    • Clínica:
      • Sindrome cerebeloso puro.
      • Crisis convulsivas.
      • Raro, sindrome piramidal, diskinesia ocular, alteraciones cognitivas y polineuropatía.
      • Se ha descrito en algunas familias alteración cardíaca y hepática.
    • La mutación es un pentanucleótido ATTCT en el 22q.
  • 30. Ataxia espinocerebelosa tipo 11.
    • Clínica:
      • Hiperreflexia + ataxia.
    • Localizado en el 15q.
    • El gen no ha sido identificado.
  • 31. Ataxia espinocerebelosa tipo 12.
    • Inicio sobre los 40 años. Expansión CAG (55 a 78) en 5q. En un gen que codifica para una subunidad regulatoria de la fosfatasa 2A.
    • Clínica:
      • Temblor de extremidades.
      • Disfunción cerebelar.
      • Demencia en etapas avanzadas.
  • 32. Ataxia espinocerebelosa tipo 13 – 16.
    • Descrita en una familia francesa.
    • Clínica:
      • Inicio en la niñez - adolescencia.
      • Ataxia.
      • Retardo mental moderado.
    • Defecto en el cromosoma 19q.
      • SCA 14 es una ataxia pura progresiva en adultos mayores.
      • SCA 15 (familia australiana) ataxia pura leve.
      • SCA 16 (familia japonesa) temblor cabeza y ataxia progresiva.
  • 33. Atrofia Dentatorubropalidolusiana.
    • Se caracteriza por una amplia variedad fenotípica. Mas frecuente en la población japonesa.
    • Clínica:
      • Ataxia.
      • Mioclonus.
      • Coreoatetosis.
      • Alteraciones psiquiátricas.
      • Epilepsia.
      • Demencia.
    • La edad de inicio se relaciona con la clínica.
  • 34.
    • Los pacientes que inician el cuadro antes de los 20 años siempre tienen crisis epilépticas, epilepsia mioclónica progresiva.
    • Cuando el cuadro se inicia después de los 40 años, las crisis son raras, lo que más se asocia es la coreoatetosis, con demencia en etapas avanzadas.
    • Presenta anticipación genética ocurre principalmente en la transmisión paterna. Se afecta el gen de la ataxina 1 en 12p (expansión CAG). Se observan inclusiones intracitoplasmáticas y nucleares.
  • 35.  
  • 36. Ataxia episódica tipo 1.
    • Aparece durante la niñez o adolescencia.
    • Clínicas:
      • A taques breves de ataxia que duran de segundo a minutos generalmente precipitados por el ejercicio.
      • Sin vértigo.
      • Mioclonía continua inter ictal.
    • Se afecta un canal potasio voltaje dependiente KCNA 1. Tb puede producir miokimia + epilepsia parcial.
    • Pueden presentar mejoría con acetazolamina, fenitoína y carbamacepina.
  • 37. Ataxia episódica tipo 2.
    • Se debe a mutación CACNA1A, que codifica para la subunidad  1 del canal de calcio voltaje dependiente.
    • Clínica:
      • Disartria.
      • Vértigo. Nauseas.
      • Oscilopsia. Diplopia.
      • Anormalidades interictales, sd cerebeloso, progresivo.
      • Factores precipitantes, café, stress, OH.
    • Manejo con acetazolamida.
  • 38.  
  • 39. Ataxias autosómicas recesivas.
    • Ataxia de Friedreich.
    • Ataxia telangectasia.
    • Ataxia asociada a déficit de vitamina E.
    • Ataxia con apraxia oculomotora.
    • Ataxia espástica autosómica recesiva de Charlevoix – Saguenay.
    • Ataxia espinocerebelosa con neuropatía axonal.
  • 40. Ataxia de Friedreich.
    • Causa más común de ataxia hereditaria.
    • 1: 30.000 – 50.000 en caucásicos.
    • Clínica:
      • Ataxia progresiva que inicia antes de 25 años.
      • Disartria dentro de 5 años.
      • Arreflexia en MMII, neuropatía axonal sensitiva.
      • Sindrome piramidal.
      • Anestesia profunda.
      • Miocardiopatía (10 – 15%), diabetes (20%), escoliosis, intolerancia a la glucosa (50%).
  • 41.
    • Se produce una expansión GAA en un intrón del gen FRDA, que codifica para una proteína mitocondrial frataxina produciendo:
      • Alteración del metabolismo de metales.
      • Defecto en la fosforilación oxidativa.
      • Aumenta stress oxidativo.
    • Tratamiento:
      • Antioxidante coenzima Q10 (400 mg/ día) y vitamina E (2100 mg/d).
  • 42.  
  • 43.  
  • 44. Ataxia telangectasia.
    • Segunda causa de ataxia infantil.
    • Clínica:
      • Inicio precoz.
      • Telangectasia oculocutánea (95%).
      • Deficiencias inmunológicas.
      • Predisposición a malignidad (40%).
      • Ataxia progresiva, disartria, hipotonía facial.
      • Apraxia ocular y fijación inestable.
      • Distonía, coreoatetosis.
      • Tardío: signos de 2da motoneurona .
  • 45.
    • Las alteraciones cognitivas si ocurren son leves y en forma muy tardía.
    • Existe elevación de la alfafetoproteína.
    • Ocurre un defecto del gen ATM, que normalmente produce una proteín kinasa implicada en la regulación del ciclo celular, apoptosis y reparación del DNA.
  • 46.  
  • 47.  
  • 48.  
  • 49. Ataxia asociada a deficiencia de vitamina E.
    • 1.- Por mutación de la proteína de transporte del alfa tocoferol.
    • Clínica es similar a la ataxia de Friedreich, pero con menor miocardiopatía.
    • 2.- Por Abetalipoproteinemia. Se muta una proteína microsomal transportadora de triglicéridos.
  • 50. Ataxia con apraxia oculomotora.
    • Muy similar a la ataxia telangectasia, pero sin las alteraciones extraneurales.
    • Clínica:
      • Ataxia progresiva en la niñez.
      • Apraxia oculomotora.
      • Arreflexia con neuropatía sensitiva axonal.
      • Corea.
      • Hipoalbuminemia e hipercolesterolemia.
    • Mutación del cromosoma 9p, que codifica para la apratoxina (repara DNA).
  • 51. Ataxia espástica autosómica recesiva de Charlevoix – Saguenay.
    • Rara.
    • Clínica:
      • Ataxia precoz + espasticidad + amiotroifia distal.
      • Alteración de la mirada de seguimiento horizontal.
  • 52. Ataxia espinocerebelosa con neuropatía axonal.
    • La última caracterizada.
    • Se afectan genes encargados de codificar para proteínas de reparación del DNA (fosfodiesterasa tirosyl – DNA 1).
    • Clínica:
    • Ataxia de inicio precoz.
      • Neuropatía axonal.
      • Hipercolesterolemia, hipoalbuminemia.
  • 53. Ataxias ligadas a X.
    • Anemia sideroblástica + ataxia mutación en el gen ABC7, que codifica para una transportador de metales mitocondrial.
    • Sindrome X frágil. Por repetición CGG en el cromosoma X.
      • Presentan temblor, ataxia y parkinsonismo leve.
      • Poseen cuerpos de inclusión ubiquinina +.
  • 54. Ataxias mitocondriales.
    • Mutación en el gen para la ATPasa 6.
      • Debilidad neurogénica.
      • Ataxia.
      • Retinitis pigmentaria.
      • Sd de Leigh.
      • Fibras rasgadas están ausentes en la biopsia muscular.
      • Pueden no tener elevación de lactato o piruvato.
  • 55. Clasificación antigua ( harding ).
    • ADCA I:
      • SCA 1, 2, 3, 4, 8, 13 y 14.
    • ADCA II:
      • SCA 7.
    • ADCA III:
      • SCA 5, 6, 11, 12 y 16.
  • 56.  
  • 57. Tratamiento sintomático.
    • El manejo de la ataxia raramente responde a algún tipo de tto, debido a la coordinación está regulada por una serie de mecanismos complejos.
    • Existen estudios que reportan beneficios:
        • Botez MI, et al: treatment of Friedreich ´s ataxia with amantadine. Neurology 39: 749- 750, 1989.
        • Takei et al: tandospirone en enf de Machado – Joseph. Psychiatry Clin N 56: 181 – 185, 2002.
    • Síntomas extrapiramidales responden bien a agonistas dopaminérgicos, anticolinérgicos y botox.
            • Gwinn – Hardy et al. Neurology 55: 800 – 805, 2000.
            • Schos et al. Arch Neurol 57: 1495 – 1500, 2000.
  • 58.
    • Manejo de disfunción urinaria reponde a:
      • Oxibutirina.
      • Tolterodina.
    • Trastornos del sueño responden a tratamiento habitual.
    • Dentro de las alteraciones psiquiátricas la depresión es común, menos común es la psicosis y la ansiedad.
    • Importantísimo manejo kinésico y de terapia ocupacional.
  • 59.