Farmacocinética e vias de administração de fármacos

UNIVERSIDADE ANHANGUERA DE SÃO PAULO
Mestrado Profissional em Farmácia
Prof. Niraldo Paulino
Farmacologia Avançada

Princípios gerais de farmacocinética
AULA DE FARMACOLOGIA

Objetivo
•Rever os principais tópicos referentes a farmacocinética básica da farmacologia;
•Rever os principais conteúdos da farmacologia clínica;
•Analise de casos clínicos em cada ítem do estudo;
•Inserir os colegas nos conhecimentos em internet na área de farmacocinética.

Introdução
Administração
Absorção
Distribuição
Tecido alvo
Metabolismo
Excreção
Reservatório

Farmacocinética
Emprega modelos matemáticos para avaliar a velocidade de transferência
Estuda a velocidade e extensão com que os fármacos são absorvidos, distribuídos, biotransformados e excretados
Parâmetros farmacocinéticos

CIRCULAÇÃO SISTÊMICA FÁRMACO LIVRE
FÁRMACO
ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
TECIDOS E ÓRGÃOS
URINA FEZES
EXCREÇÃO
BIOTRANSFORMAÇÃO
METABÓLITOS
Farmacocinética

Farmacocinética/ Farmacodinâmica
FÁRMACO
CONCENTRAÇÃO
NO SÍTIO DE AÇÃO
CONCENTRAÇÃO
PLASMÁTICA
ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO BIOTRANSFORMAÇÃO EXCREÇÃO
EFEITO FARMACOLÓGICO

Farmacocinética
Conc. mín. eficaz
Conc. mín. tóxica
Duração
Intensidade Cp
t
Curva de concentração plasmática versus tempo

Absorção de fármacos
Moléculas de baixo peso molecular
Moléculas não ionizadas
Moléculas lipossolúveis
Moléculas com transpotadores
Íons: Ca2+, Na+, K+ e Cl-
Figuras originais do curso ISAP (www.street.com/ISAP)

1- Difusão passiva: espontânea, a favor do gradiente
2 - Difusão facilitada: transportadores (sem gasto de energia)
3 - Filtração: “poros” na membrana, pequenas moléculas

Passagem de fármacos através de membranas
4 - Transporte ativo: transportadores, fluxo contra gradiente (envolve gasto de energia)

6 – Pinocitose (líquidos) e fagocitose (sólidos): transporte vesicular

A velocidade de transporte de substâncias através de uma membrana depende:
 espessura e composição da membrana;
 características do fármaco (tamanho, forma molecular e coeficiente de partição lipídio :água);
 constante de dissociação (pKa);
 pH do meio onde se encontra

Para sais de ácidos ou bases fracas, (maioria de nossos fármacos), o pH do meio determina seu grau de dissociação em solução.
 lipossolubilidade
 quantidade da forma não ionizada
passagem passiva através da membrana

Grau de ionização
 constante de dissociação da substância ou pKa
 pH do meio onde se encontra a molécula, o qual pode ser diferente entre os lados da membrana
pKa = pH no qual a concentração da forma ionizada é igual a conentração da forma não ionizada

ácidos fracos em meio ácido se dissociam pouco permanecendo predominantemente em forma molecular: HA = H+ + A-
ácidos fracos em meio básico se dissociam mais permanecendo predominantemente em forma ionizada: HA = H+ + A-
Melhor absorção

Farmacocinética: Absorção
bases fracas em meio ácido se dissociam muito permanecendo predominantemente em forma ionizada: B = +H + BH+
bases fracas em meio básico se dissociam menos permanecendo predominantemente em forma molecular:
B = +H + BH+
Melhor absorção

Ácidos fracos
Bases fracas

pKa = faixa de pH onde a droga está 50% ionizada. Ácidos fracos muito ionizados em pH alto
Bases fracas muito ionizadas em pH baixo

Sítio ou local de aplicação
PH médio
Cavidade bucal
7,2-7,6
Estomago
1,0-3,5
Intestinos (fração proximal)/(fração distal)
4,0- 6,0/7,0- 8,0
Plasma
7,2-7,4
Urina
5,5-7,0
Saliva
6,4
Secreção nasal
6,0
Músculo esquelético
6,0
Secreção vaginal (pré-menopausa)
4,5
Secreção vaginal (pós-menopausa)
7,0

 Oral
 Sublingual
 Retal
 Superfícies epiteliais: pele, córnea, vagina, nasal
 Transdérmica
 Pulmonar: inalação
 Subcutânea
 Intramuscular
 Intravenosa
 Intratecal
 Intra-articular
Desenvolvimento Farmacotécnico apropriado
Segurança e Eficácia
Administração de fármacos

Vias de administração oral
Oral Esta é a via mais comum. Nesta via a grande maioria dos fármacos são na verdade absorvidos pelo intestino. Neste órgão a uma grande superfície de contato, alto grau de irrigação vascular, e pH ideal para a maioria dos fármacos. Todavia, existe uma grande quantidade de fatores que interferem com a absorção: Motilidade intestinal, Fluxo sanguíneo esplâncnico, tamanho das partículas e fatores relacionados a formulação, fatores físico-químicos.

Características:
• Faixas extremas de pH
• Presença ou ausência de alimento
• Enzimas responsáveis pela degradação
• Permeabilidades diferentes ao longo do TGI
• Motilidade intestinal

Fase Biofarmacêutica
Comprimido
desintegração
Grânulos
Pequenas partículas
desintegração
Fármaco em
solução
Dissolução Adequada
Dissolução limitada
Suspensão
Absorção
Fármaco na circulação
1º Desintegração 2º Dissolução 3º Absorção

Fase Biofarmacêutica
A Fase Biofarmacêutica estuda a influência da formulação e da técnica de elaboração de um medicamento sobre sua atividade terapêutica e conseqüentemente sua biodisponibilidade. Fármaco Local Velocidade
Dose Intervalo de dose Forma farmacêutica

Interface dos fármacos com o conteúdo estomacal.
Fundo
Corpo
Piloro

Características Fisiológicas do TGI: Estômago
• pH = 2,0 (HCL) - 6,0 (muco + HCO3) em jejum
• pH = 1,5-2,0 na presença de alimento
• Ácidos com dissolução dificultada - forma não ionizada
• Bases com dissolução favorecida - forma ionizada –
dificulta a passagem através das membranas por
difusão passiva
• Intensa movimentação (mistura)
• Tempo de esvaziamento gástrico
• Ausência de microorganismos

Menor permanência do fármaco no estômago (ácido ou básico)
Esvaziamento Gástrico:
Reduz o tempo de início de ação o fármaco!
Aumenta a velocidade de absorção (duodeno)

Fatores que afetam o esvaziamento gástrico
Retardam:  Alimentação com alto teor de gordura,
carboidratos, triglicérides, aminoácidos
 Líquidos gelados
 Drogas: anticolinérgicos, analgésicos
narcóticos, álcool
 Exercício físico vigoroso
 Patologias: hipotireoidismo, diabetes,
úlceras duodenais, depressão

Fatores que afetam o esvaziamento gástrico
Aceleram:  Líquidos quentes
 Estado emocional: stress
 Fármacos: metoclopramida
 Patologias: hipertireoidismo

 Principal sítio de absorção
 pH = 5,0 – 7,5
 Tempo do trânsito no intestino delgado: 3-4 horas
 Alimentação aumenta o TID: 8-12 horas
 Grande superfície para absorção (microvilosidades)
 Presença de transportadores
 Alta vascularização
 Poucos microorganismos
Características Fisiológicas do TGI: Intestino delgado

 pH = 6,0 – 7,0, podendo chegar a 8,4
 Tempo do trânsito no intestino grosso: > 4 horas
 Pequena superfície para absorção (células sem vilosidades)
 Menor quantidade de fluidos
 Grande quantidade de microorganismos
Características Fisiológicas do TGI: Intestino grosso

Vias de administração
Enzymes
Interface dos fármacos com o conteúdo intestinal

Fármaco
Fármaco

A Sr Coração Pernabaixo tem problemas cardíacos e usa digitoxina. Apresentou aumento da acidez estomacal para a qual foi prescrito comprimidos antiácidos de hidróxidos metálicos. Tem diarréias freqüentes, e relata ter usado carvão ativado.
 Teste agora o seu conhecimento

Hidróxidos de magnésio e alumínio ligam-se , in vitro, com a digitoxina. Isto reduz a velocidade de absorção e a intensidade de ação do glicosídeo cardiotônico. O paciente deve ser observado quanto a uma possível diminuição do efeito sobre o coração, como por aumento da freqüência cardíaca. Concentrações elevadas de antiácidos devem se administradas entre 1 a 2 horas após o emprego do cardioglicosídeo.

O Sr. Omar dos Boffe, apresentou em Sua Farmácia a seguinte prescrição:
Tagamet (cimetidina) 200mg - uma caixa: tomar 1(um) capsula 3 x ao dia às refeições. (Para o tratamento de úlcera).
Nizoral (cetoconazol) toma por sua conta por sugestão de um vizinho (para o tratamento de micose de unha).

Antagonistas H2, como a cimetidina e a ranitidina, inibem a absorção de cetonazol. A cimetidina representa uma possível medida terapêutica para inibir a secreção ácido estomacal. Deste modo aumenta o pH conteúdo gástrico. Para substâncias cuja absorção dependem do pH, deve-se contar com distúrbios da absorção. Cetoconazol só é absorvido completamente em pH abaixo de 3,5. O aumento do pH estomacal pode provocar redução de até 50% da sua absorção. Alternativa sugerir que os antagonistas H2, como cimetidina e ranitidina, sejam tomados depois da administração de cetoconazol.

É a transferência reversível do fármaco do sangue para os tecidos.
EQUILÍBRIO
Distribuição dos fármacos

Fatores que afetam a distribuição:
Lipossolubilidade: quanto mais lipossolúvel maior a distribuição;
Perfusão: vascularização de cada tecido;
Ligação às proteínas plasmáticas;
Afinidade por tecidos: Exemplos: digoxina (coração), CO (hemoglobina), chumbo (ossos).

Ka
Kel
1
Monocompartimental: rápida distribuição
Ka
Kel
1
2
K12
K21
Bicompartimental: equilíbrio demorado

Concentração da droga ou fármaco disponível na corrente sanguínea após a administração.
BIODISPONIBILIDADE

Ligação às proteínas plasmáticas:
Albumina: ácidos fracos (penicilinas, salicilatos)
 1-glicoproteína ácida: básicos (propranolol, imipramina)
 Lipoproteínas (lipídios insolúveis, imipramina)  ligação proteínas plasmáticas =  distribuição  ligação proteínas plasmáticas =  distribuição

Principais sítios de armazenamento:
Tecido Adiposo: lipossolúveis. Dioxinas, 9-THC
Fígado e Rins: alta capacidade de armazenamento por ligação às proteínas. Metais (metalotioneina)
Ossos: troca iônica, similaridade de tamanho e carga com hidroxiapatita. Chumbo, fluor, alendronato
SNC: barreira hematoencefálica. Baixa permeabilidade (difusão simples). Fenobarbital, etanol
Placenta: transferência bidirecional (difusão simples). Etanol, pindolol

O Sr. Tremendo Muito sofre de epilepsia e usa fenitoína. Está com infecção urinária e fazendo uso para isso de sulfametoxazol + trimetropim.

A fenitoína é empregada contra a epilepsia. O efeito da fenitoína pode ser potenciado e prolongado pelo uso concomitante de sulfametoxazol, o que, devido ao reduzido índice terapêutico (relação entre dose tóxica e dose terapêutica) pode conduzir a uma intoxicação. O tempo de meia vida (t1/2) da fenitoina é aumentado de 13 para 19 h, já que a sua metabolização, que produz um metabólito inativo através da hidroximetilação pelas enzimas microssomais das células do fígado, é inibida. Por este mecanismo deve-se esperar uma intoxicação fenitoína após alguns dias, ou eventualmente após uma semana. Algumas outras sulfonamidas apresentam a mesma capacidade inibitória e, por isto, não podem servir como terapia alternativa para o sulfametoxazol. Isto é válido para sulfenazol, sulfadiazina e sulfametizol.

Metabolismo ou Biotransformação de fármacos
Metabolismo ou Biotransformação Conjunto de alterações químicas produzidas sobre o fármaco, em um sistema biológico, produzindo como produto de reação metabólitos. Efeitos do metabolismo das drogas Na maioria das vezes ocorre o término da ação da droga, pela geração de um metabólito inativo, seguida de uma eliminação mais rápida da droga. Transformação do fármaco em uma substância mais polar, e portanto menos produtos solúveis em lipídios. Como conseqüência leva a uma menor reabsorção renal e maior excreção.

Codeína – reação de O-desmetilação para formação da morfina, composto com atividade analgésica; 10% da codeína administrada é convertida em morfina;
Imipramina e diazepam – reação de N-desmetilação para formação dos metabólitos ativos desipramina e desmetildiazepam, respectivamente.
Delapril, enalapril e perindopril (inibidores da ECA) – são pró-fármacos: após a absorção são hidrolisados formando os compostos ativos, delaprilat, enalaprilat e perindoprilat
Metabolismo de fármacos

Metabolismo de drogas
Dois tipos gerais de metabolismo Fase I (degradação) oxidação redução hidrólise Fase II (síntese ou conjugação) glucoronídeo sulfato amino ácidos acetilação / metilação

Oxidação As enzimas localizadas no retículo endoplasmático liso (fração microssomal), são sistema enzimático com função oxidase que utilizam moléculas de oxigênio e NADPH e citocromo P450. Este sistema enzimático está sujeito à indução enzimática, ou seja, certas drogas aumentam o metabolismo delas mesmas e outras drogas aumentam a síntese de enzimas que degradam um outro fármaco. São exemplos: barbituratos, fenitoina, etanol, carbamazepina, cigarros. Estes sistemas enzimáticos também podem estar sujeitos à inibição enzimática São exemplos: cimetidina (antihistamínico H2).

Principais órgãos:
Fígado Trato gastrintestinal
Rins Pele
Pulmões

Fígado: Fração microssomal hepática: fragmentos dos retículos endoplasmáticos; Citocromo P450: complexo sistema de transporte de elétrons envolvidos em reações de óxido – redução; Reações de oxidação da maioria dos fármacos, poluentes ambientais, aditivos químicos, alimentos Fração solúvel ou citosólica: desidrogenases, esterases, amidases e transferases (presentes no citosol ou plasma) Fração Mitocondrial: monoamino oxidases (desaminação oxidatativa das aminas endógenas)

CITOCROMO P450- CYP
Superfamília de enzimas:
12 famílias em humanos (1, 2, 3, 4...)
Subfamílias (1A, 2B, 2C, 2D, 3A...)
 Relacionados a fármacos: CYP1, CYP2, CYP3
 Presença de polimorfismo genético:
variações alélicas >1%
CYP2D6; CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4

Condições fisiológicas: sexo, idade, gestação Genéticos: etnias, polimorfismos (genótipo) Patologias: insuficiência hepática, IRC, diabetes, insuficiência cardíaca, desnutrição Indução enzimática: aumento da síntese protéica (relacionado as enzimas microssomais); estímulo das enzimas existentes Inibição enzimática: supressão da expressão de CYP; inibição da enzima (competitiva ou não competitiva)
Fatores que afetam a biotransformação:

Indução (aumento na transcrição de RNAm)
- etanol (Sistema Microssomal Enzimático de Oxidação do Etanol); CYP2E1
- anticonvulsivantes: indução lenta; induz CYP3A; CYP2B
- fumaça cigarro: aumenta CYP1A Inibição desejável:
- dissulfiram (Antabuse): inibe irreversivelmente aldeído desidrogenase;
- MAO: inibição reversível: aumenta os neurotransmissores aminas - Inibição indesejável: intoxicação por carbamatos e organofosforados: inibe acetilconisterase;
Fatores que afetam a biotransformação:

Enzima Substratos Indutores Inibidores
CYP1A2 Acetaminofeno, cafeína,
estradiol, imipramina,
teofilina
Cigarro,
omeprazol
Ciprofloxacino,
fluvoxamina
CYP2B6 Bupropion, Ifosfamida, S-mefenitoína
Fenobarbital,
fenitoína,
rifampicina
Orfenadrina,
metoxiclor
CYP2C9 Diclofenaco, fenobarbital,
fenitoína, piroxicam
Rifampicina Sulfafenazol
CYP2C19 Citalopram, diazepam,
imipramida, omeprazol,
propranolol fenobarbital
Rifampicina Fluconazol
CYP2D6 Amitriptilina, clozapina,
Citalopram, fluoxetina,
metoprolol, tamoxifeno
Desconhecidos Fluoxetina,
Quinidina
CYP3A4 Acetaminofeno, flutamida,
amiodarona, carba,
diazepam, lidocaína,
omeprazol
Carbamazepina,
Fenobarbital,
Rifampicina,
Nevirapina
Fluoxetina,
Indinavir,
cetoconazol,
verapamil

O paciente Genérico da Silva (54 anos) apresentou na Sua Farmácia a seguinte receita:
Valium (diazepam) 10mg –uma caixa: tomar 1(um) comp. 3 x ao dia (para tratar distúrbios psicossomáticos).
Trandate (labetalol) 200mg – uma caixa: tomar 1(um) comp. 2 x ao dia (como agente anti-hipertensivo)
Tagamet (cimetidina) 200mg - uma caixa: tomar 1(um) comp. 3 x ao dia às refeições. (Para o tratamento de úlcera)

Alguns beta-bloqueadores, como o Labetalol (Trandate), sofrem uma forte metabolização na passagem pelo fígado (efeito de primeira passagem). Fala-se também de efeito de primeira passagem quando um fármaco é biologicamente inativado pela primeira passagem nas paredes gástricas, no pulmão ou no sangue portal e, com isto, fica disponível uma concentração reduzida no organismo. A metabolização do Labetalol depende fortemente da irrigação sangüínea do fígado.

Cimetidina (Tagamet) bloqueia o sistema metabolizador citocromo P450 no fígado e pode, além disto, reduzir a irrigação sangüínea hepática. Com isto a concentração sangüínea do Labetalol aumenta consideravelmente. Esta interação também deve ser esperada para Alprenolol e Metoprolol. Oxprenolol, Penbutolol e Propranolol sofrem os mesmos efeitos de primeira passagem. A alternativa sugerida consiste em utilizar beta-bloqueadores sem efeito de primeira passagem (sem depuração pré-sistêmica), como Nadolol, Pindolol, Sotalol, e Timolol.

Diazepam é desmetilado pelo citocromo P450 e oxidado a oxazepam. Cimetidina (Tagamet) aumenta e prolonga o efeito do diazepam através do bloqueio do citocromo P450. Com isto diminui significativamente a depuração plasmática (cerca de 40%) e aumenta o efeito sedativo. Parece também haver uma redução do volume de distribuição (aumento da concentração no compartimento central). Há influência sobre a eliminação do metabólito ativo da fase I, desmetildiazepam. Deve ser igualmente considerado que este metabólito pode eventualmente alcançar concentrações, que podem ocasionar a redução da metabolização do fármaco. A alternativa é escolher aqueles Benzodiazepínicos que não estejam expostas a metabolização da fase I, como o oxazepam e lorazepam.

Oxidação não microssomal Reações de oxidação que ocorrem fora da mitocôndria ou retículo. Como é o caso da alcool desidrogenase (citosol) ou xantina- oxidadese e monoaminooxidase (em outros tecidos). Redução Reação de metabolização muito menos freqüente que a oxidação. Como exemplos: Warfarin (anticoagulante), Predinisona (esteróide). Hidrólise São reações não hepáticas. Como exemplos: Esterases - Acetilcolina (neurotransmissor) metabolizado pela Acetilcolinesterase. Amidase (lidocaína – anestésico local, procainamida – antiarritmico).

Conjugação
Reação de conjugação com o radical glucoronil
Esta é a forma mais comum de conjugação (mais altas percentagens do metabolismo). Utilizam o seguinte processo de reação:
glicose-1-fosfato + uridina trifosfato + 2NAD + H2O  uridina difosfato glicurônico ácido (UDPGA) + 2NADH + 2H

Os principais efeitos da glicuranização são: metabólitos mais polares (menos solúveis em lipídios); metabólitos sujeitos ao transporte ácido nos rins; metabólitos com eliminação mais rápida; Excepcionalmente formam metabólitos ativos (ex. morfina-6- glicuronideo); O processo de conjugação com o ácido glicurônico pode ser afetado por metabólitos indutores e inibidores; Metabólitos conjugados com o ácido glicurônico sofrem recirculação enterohepática:

Beta-glicuronidase produzida pela microflora do intestino remove os glicuronideos, restaurando a forma original da droga que pode então re- entrar na circulação hepática através do sistema portal.

Paciente cardíaco toma ácido acetil salicílico como anticoagulante, apresentou infecção de garganta severa e fez uso, por prescrição médica de um antibiótico de amplo espectro por 10 dias. Ao final do período passou a queixar-se de transtornos obstrutivos vasculares. Como explicar???

Parte dos salicilatos são metabolizados através da conjugação com o ácido glicurônico, e, portanto estão sujeitos ao processo de recirculação entero-hepática. O uso de antibiótico de amplo espectro destrói a microflora bacteriana e aumentam a quantidade de salicilatos excretados pelas fezes na forma conjugada, reduzindo a concentração plasmática do antitrombótico.

Sulfato
Reação menos comum que a glicuronização. Importante para a morfina, acetaminofen e ácido ascórbico, e para a produção do metabólito ativo do minoxidil (antihipertensivo e antialopécio).
Acetil
Reação que acontece principalmente na mitocondria dos rins e fígado. É especialmente importante para as sulfonamidas (antibióticos). Algumas drogas formam metabólitos tóxicos: isoniazida ou podem formar cristalúria como nas sulfonamidas.
Aminoácidos
Importante para a glutationa, grupo sulfidrila (-SH) cuja inativação altamente reativa de intermediários pode causar dano hepático ou necrose renal. Ex. Acetaminofeno, cuja overdose causa necrose hepática.

Função:
Remover o fármaco do organismo para o meio externo. Tanto na forma inalterada como metabólitos.
Principais vias:

 Urinária: hidrossolúveis
 Fecal: não absorvido e bile
 Pulmonar: gases e vapores
 Leite Materno: efeitos toxicológicos no lactente
Excreção de drogas

Mecanismos:
1. Filtração Glomerular: substâncias com PM< 20.000
- ligados à albumina não passam
- hidro e lipossolúveis
- TFG = 125 mL/min / - ≠ pressão (70 x 15 mmHg)
2. Secreção Tubular: transporte ativo
substâncias hidrossolúveis
há competição por carreadores
3. Reabsorção Tubular: transporte passivo
substâncias lipossolúveis substâncias não ionizadas
Excreção drenal

Excreção de drogas
Filtração
Reabsorção
Excreção
Secreção

Farmacocinética clínica
Curso temporal da ação da droga (farmacocinética): Ajudar a determinar ou ajustar a dosagem da droga Interpretar os dados sobre a concentração das drogas A taxa de mudança na concentração da droga pode ser: exponencial (primeira ordem) ou linear (ordem zero) Cinética de primeira ordem Implica em que se você administrar uma droga que é instantaneamente distribuída, a taxa de declínio em sua concentração seria exponencial. Outra maneira de explicar isso: uma fração constante da droga é eliminada por unidade de tempo (ex. 10% por hora, 35% por hora)

Cinética de eliminação das drogas

Volume aparente de distribuição (Vd)
É um parâmetro usado para estimar a distribuição de uma droga no corpo.
Vd= D/C
Dose da droga
Concentração plasmática

Tempo de meia-vida (t1/2 ou t50) Esse dado se refere ao tempo que leva para a concentração plasmática de uma droga cair pela metade (50%).

Concentrações efetivas e concentrações tóxicas Referente às concentrações da droga ou fármaco capazes de produzir os efeitos terapêuticos desejados ou efeitos tóxicos sobre um determinado sistema biológico sobre o qual está se administrando esta droga

Re-aplicações posológicas da droga a cada intervalo de tempo para que a concentração plasmática dessa droga possa ser mantida dentro dos intervalos necessários para a produção do efeito terapêutico desejado. O aumento das doses, aumento da freqüência de administração ou o aumento da concentração plasmática da droga ou fármaco em circulação, pode gerar uma concentração potencial mente tóxica.

Exercícios de Internet
JBC Handbook™ - Clinical Information The Handbook of Parenteral Drug Administration 4th Edition James B. Carlton ©1997 All rights reserved. ISBN: 0 646 326 767 Enter http://members.ozemail.com.au/~jamesbc/topleft.html

A First Course in Pharmacokinetics and Biopharmaceutics David Bourne, Ph.D. http://www.boomer.org/c/p1/index.html Este curso de farmacocinética é inteiramente de GRAÇA, apesar de ser meio salgado para entender, vale a pena passear por ele. BOA VIAGEM AO MUNDO DA FARMACOCINÉTICA CLÍNICA.

Pharmacokinetic Equations
PK Solutions - the easy way to do pharmacokinetics
David S. Farrier, Ph.D. Summit Research Services 68911 Open Field Drive Montrose, CO 68911 USA Tel: 970-249-1389 Fax: 970-249-1360 Email: SRS@SummitPK.com
www.SummitPK.com

Vincent van Gogh
A Noite Estrelada é uma das mais conhecidas pinturas do artista holandês pós-impressionista Vincent van Gogh. Foi criada por van Gogh aos 37 anos, enquanto estava em um asilo em Saint Rémy de Provence em Junho de 1889. A obra atualmente encontra-se na coleção permanente do Museu de Arte Moderna de Nova york.
MUITO OBRIGADO PELA SUA PRESENÇA!!
Mas ainda temos muito mais...

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