Nuevos tratamientos en el asma infantil

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  • 1. NUEVOS TRATAMIENTOS EN EL ASMA INFANTIL Dr F. Jiménez Fernández FEA de Pediatría HUGetafe Máster en Calidad Asistencial Máster en Dirección y Gestión
  • 2. INTRODUCCIÓN: • Los tratatamientos actuales para el asma alivian la inflamación de las vías respiratorias y el broncoespasmo, pero no ofrecen una cura definitiva, por lo que los síntomas reaparecen al suspenderlos. • El estudio GOAL (Gaining Optimal Asthma Control, demostró que el 30 % de 3500 pacientes con asma moderada no logró alcanzar un control óptimo. • Estudios recientes muestran que hasta el 59% de los asmáticos seguidos en atención primaria no están controlados.
  • 3. INTRODUCCIÓN: • Estos datos indican que son necesarios nuevos tratamientos, especialmente para pacientes graves no controlados. • Debería determinarse el perfil individual o fenotipo predominante de cada paciente para realizar el abordaje terapeútico más adecuado en cada caso.
  • 4. RETOS ACTUALES: • Mejorar el curso clínico de los pacientes que no responden a los tratamientos actuales. • La diversidad genética puede explicar hasta el 50-60% de la variabilidad interindividual en las respuestas y en los efectos adversos de los fármacos para el asma. • La farmacogenómica puede ayudarnos a predecir la respuesta y a personalizar el tratamiento. • Tratamiento dirigido según el fenotipo.
  • 5. ANTIMUSCARÍNICOS:TIOTROPIO • Existen dudas en el uso de los LABA en pacientes con asma, en asmáticos con polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el aa 16 (16- Arg/Arg) en la región que codifica el gen ADRB2 (adrenoreceptor Beta2). • Pacientes con haplotipo 16-Arg/Arg en ADRB2, se ha propuesto utilizar Antimuscarínicos. Tiotropio mejora la función pulmonar en pacientes con asma grave cuando se adiciona al tratamiento convencional.
  • 6. TIOTROPIO: • El tiotropio puede ser considerado como un fármaco de mantenimiento para los pacientes con asma que no están bien controlados con GI. • Estudios farmacogenómicos deberían de clarificar si asmáticos con ciertos SNP pueden beneficiarse más de un LABA o de un AC de acción prolongada adicionado a los GI. • Kerstjens et al. Eficacia y seguridad de dos dosis de Tiotropio (5 y 10 mcgr/dia, administrados con inhalador Respimat) con placebo en pacientes
  • 7. TIOTROPIO: • Con asma grave no controlada a pesar de recibir GC inhalados a altas dosis + LABA. La variable principal FEV1 al final de cada periodo de tratamiento. 107 pacientes asignados aleatoriamente.100 completaron todas las fases. El FEV1 fue mayor con Tiotropio con 5 y 10 mcgrs que con placebo, no hubo diferencias entre ambas dosis. El PEF domiciliario fue mayor con las pautas de Tiotropio. La adición de Tiotropio una vez al dia en el asma además de GI a altas dosis más LABA mejora la función pulmonar.
  • 8. TIOTROPIO:
  • 9. ULTRALABAS: • Broncodilatadores de administración una vez al dia, simplificar el manejo y mejorar la cumplimentación terapeútica. .INDACATEROL .CARMOTEROL .MILVATEROL .VILANTEROL .OLODATEROL .LAS100977 .PF-610355 Todos ellos conocidos como ultra-LABAs
  • 10. INDACATEROL: • Nuevo LABA desarrollado para administración única diaria en el tratamiento de la EPOC y del Asma • Produce broncodilatación rápida y sostenida. Adecuado para dosificar una vez al dia, con favorable perfil de seguridad y tolerabilidad. • Dosis: 100, 200, 300, 400, 600 mcgr administrados inhalador polvo seco de dosificación individual (SDDPI). • Se está probando combinado con GI a dosis fijas en el tratamiento del asma.
  • 11. CARMOTEROL: • Tiene elementos estructurales de formoterol y procaterol, se une firmemente al receptor adrenérgico beta2. • Utilizando la tecnología Modulite con HFA 134ª como propelente puede alcanzarse un depósito pulmonar de carmoterol de hasta el 41% de la dosis nominal. • A dosis de 2 mcgrs una vez al dia es tan eficaz como formoterol a dosis 12 mcgrs dos veces al dia. • Seguridad y tolerabilidad similares
  • 12. MILVETEROL: • LABA en desarrollo por dos empresas, GSK y Theravance. Administración única. Aumentó el FEV1 en 38 pacientes durante el periodo de evaluación, siendo bien tolerado. • Dosis de 10, 15 y 20 mcgs administradas una vez al dia, producen una actividad broncodilatadora comparable a 50 mcgrs de salmeterol administrado dos veces al dia, en 14 dias de tratamiento.
  • 13. VILANTEROL: • UltraLaba con mayor eficacia intrínseca que el salmeterol y una potencia mayor que la del Indacaterol y el salbutamol. En dosis de 25, 100 y 400 mcgrs administradas una vez al dia, mostró mayor actividad broncodilatadora que el salmeterol administrado dos veces al dia y produjo cambios de la media ajustada a placebo del FEV1 basal de más de 200 ml en los 14 dias de tratamiento. • Bien tolerado en todas las dosis. Aunque las dosis mayores de 50 mcgrs cambio en la frecuencia cardiaca no relevante.
  • 14. Antagonistas del CRTH2: • CRTH2: receptor quimiotáctico expresado sobre Linfocitos Th2 • Receptor acoplado a la proteina G expresada por los Linfocitos Th2, Eosinófilos y Basófilos que media la activación de estas células por la prostaglandina D2. • OC000459 antagonista potente, oralmente activo y selectivo de CRTH2. estudios doble ciego, con 200 mlgrs dos veces al dia. Cambios FEV1 de un 9,8% frente 1,8 % placebo, mejora calidad vida AQLQ.
  • 15. INHIBIDORES FOSFODIESTERASA • Segunda generación inhibidores selectivos de la Fosfodiesterasa 4 por vía oral : Roflumilast y Cilomilast . Administración: una vez al dia • Roflumilast ( Daxa, Libertek)compdos de 500 mcgrs. Envase 30 compdos. • Roflumilast ha sido aprobado para el tratamiento de la EPOC grave. Inhibe la respuesta asmática tardía en comparación con placebo con efecto inhibidor marcado sobre eosinófilos en esputo, sobre neutrófilos y sobre la proteina catiónica del eosinófilo a las 7 horas de la exposición del alergeno
  • 16. INHIBIDORES FOSFODIESTERASA • Comparado con placebo, en todos los casos, p=0,02, también sobre la elastasa de los neutrófilos y sobre la HRB a las 24 horas de la provocación con el alergeno. Se demostró un efecto protector del Roflumilast en la inflamación de las vías respiratorias inducida por alérgenos. Los efectos adversos fueron leves: cefalea y naúseas. • La disminución de Eosinófilos y Neutrófilos en el esputo demuestra las propiedades antiinflamatorias de PDE4
  • 17. INHIBIDORES FOSFODIESTERASA
  • 18. Acs MONOCLONALES: • Omalizumab es el único AcMo aprobado para el tratamiento del asma. Un nuevo AcMo especifico para la IgE humana ha demostrado una especificidad de unión, este Monoclonal, 8D6 se une a un epítopo conformacional en el dominio CH3 de la IgE humana y puede competir con Omalizumab por la unión a la IgE, al igual que Omaliumab no se une a la Ig E ya fijada al receptor de alta afinidad FceRI en los Basófilos y Mastocitos.
  • 19. Acs MONOCLONALES: • En cambio, a diferencia del Omalizumab, 8D6 puede unirse a la IgE ya fijada a los receptores de baja afinidad FCeRII o CD23. Se ha demostrado que AcMo anti CD-23 inhiben la síntesis de IgE en cultivos de linfocitos in vitro, así como regular a la baja la producción de IgE en los pacientes tratados, 8D6 podría ofrecer mecanismos adicionales a los que tiene Omalizumab para el control de la IgE en pacientes con enfermedades alérgicas.
  • 20. Acs MONOCLONALES: • MEPOLIZUMAB: • AcMo IgG1 frente a IL-5 completamente humanizado que se une a la IL-5 libre con alta afinidad y especificidad, impidiendo su unión a la cadena alfa del receptor de la IL-5 en la superficie de los Eosinófilos. • Dosis i.v. de 250 y 750 mlgrs/mes en pacientes con asma moderada-grave mostraron reducciones significativas de eosinofilia en esputo y sangre periférica, aunque sin mejoría clínica o funcional significativa tras provocación con alérgeno o en asma grave.
  • 21. MEPOLIZUMAB: • En dos estudios, con Mepolizumab a dosis 750 mlgrs/mes en pacientes con asma persistente grave que necesitaban recibir corticosteroides orales, así como con eosinofilia persistente en el esputo, mostraron reducción significativa de las exacerbaciones y una disminución de los corticosteroides orales. Aunque esta respuesta clínica no se acompañó de una menor HRB a la metacolina.
  • 22. MEPOLIZUMAB:
  • 23. MEPOLIZUMAB:
  • 24. RESLIZUMAB: • AcMo frente a IL-5, IgG2 Humanizada, ha demostrado cierta eficacia en estudios pilotos de pacientes con asma grave. Ensayo clínico en 106 sujetos con asma eosinofílica cuyos síntomas no se controlaban con GI y LABA. Con Reslizumab a dosis de 3 mlgrs/Kgr/via i.v. en las semanas: 0, 4, 8 y 12 se consiguió una mejora no significativa en la puntuación del ACQ (Asthma Control Questionnaire) en la semana 15.
  • 25. BENRALIZUMAB: • AcMo IgG1 Humanizada dirigido contra la IL-5 Rα, atenúa la eosinofilia a través de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, ha mostrado seguridad y tolerabilidad aceptables en un ensayo en fase I, de rango de dosis ascendente en administración intravenosa, así como disminución de los recuentos de eosinófilos circulantes, alcanzando un máximo a las 24 horas y una duración de hasta 8-12 semanas. • Busse ww, Katial R, Gossage D, Sari S, Wang B, Molfino NA. JACI 2010
  • 26. ALTRAKINCEPT: • IL-4Rα humano soluble recombinante • Diseñado para bloquear la interacción IL-4 y sus receptores celulares. En pacientes con asma moderada la administración de Altrakincept mediante nebulización demostró inhibir el aumento de los síntomas del asma y las reducciones de FEV1 y permitió disminuir los GC inhalados. Un estudio posterior en fase II no confirmó su eficacia (biodegradación y falta de disponibilidad en la vía aérea)
  • 27. AcMo frente a IL-13: • ANRUKINZUMAB • LEBRIKIZUMAB • El Lebrikizumab utilizado en una cohorte de 219 pacientes con asma moderada sintomáticos a pesar del tratamiento con GCI y en el 80% de los casos también con LABA, se obtuvo mayor efecto sobre sobre la obstrucción al flujo aéreo en sujetos cuyos niveles de pretratamiento con periostina ciruculante se encontraba por encima de la mediana y con fenotipo Th2 alto, en comparación con fenotipo Th2 bajo
  • 28. LEBRIKIZUMAB: • Estos datos muestran que la terapia con Acs frente a la IL-13 puede ser muy eficaz cuando se dirige a un subgrupo de pacientes susceptibles. • Lebrikizumab treatment in adults with asthma N Engl J Med 2011;365:1088-98 • Lebrikizumab in the personalized management of asthma • Biologics: Targets and Therapy • Thomson et al. 2012
  • 29. LEBRIKIZUMAB:
  • 30. PITRAKINRA:
  • 31. PITRAKINRA: • Debido al solapamiento parcial de las funciones de la IL-4 y de la IL-13, se ha desarrollado una muteína de la IL-4 mediante bioingeniería que funciona como antagonista al inhibir la unión de la IL-4 y de la IL-13 al complejo compartido IL-4Rα/IL-13Rα1. Se ha comprobado la seguridad y biodisponibilidad por vía subcutánea y por inhalación, esta muteína (Pitrakinra) ha demostrado eficacia por ambas vías de administración en la respuesta asmática inmediata y tardía.
  • 32. PITRAKINRA: Estudio multicéntrico fase II, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, de grupos paralelos y con dosis repetidas de pitrakinra inhalada (Aerovant) en pacientes adultos con asma moderada a grave, en el grupo de pacientes con asma eosinofílica (125 pacientes) presentaron reducción significativa del 37% de exacerbaciones con la mayor de las tres dosis utilizadas, 10 mlgrs dos veces al dia, en el total del grupo 534 asmáticos no mostró beneficio general en todo el grupo.
  • 33. PITRAKINRA:
  • 34. ETANERCEPT: • Proteina dimérica generada genéticamente por fusión del dominio extracelular soluble del receptor2 del factor de Necrosis tumoral humano TNF-R2/p75, unido al dominio Fc de la IgG1 humana. Esta proteina de fusión se une al factor de Necrosis Tumoral alfa libre y lo neutraliza. • En un reciente estudio a dosis de 25 mlgrs dos veces por semana en pacientes con asma moderada-grave no se ha demostrado mejoría.
  • 35. Acs Monoclonales contra TNFα: • Infliximab: mejora la variación circadiana del PEF y reduce las exacerbaciones del asma en pacientes con asma persistente moderada. No se ha comprobado la eficacia y seguridad. • Golimumab: AcMo contra el TNF-α para el asma grave. En más de 300 pacientes con asma persistente grave, aleatorizados para recibir placebo frente a dosis crecientes: 50, 100 y 200 mlgrs de Golimumab, se precisó finalizar el ensayo antes de tiempo por episodios adversos, infecciones y neoplasias
  • 36. INFLIXIMAB:
  • 37. INFLIXIMAB: • Al obtener resultados contradictorios de eficacia y seguridad, no se han realizado ensayos adicionales con monoclonales contra TNF-α para el asma grave.
  • 38. TERMOPLASTIA BRONQUIAL • Consiste en la aplicación de energía térmica mediante radiofrecuencia a través de un catéter que se introduce en el árbol bronquial. Este tratamiento ha sido aceptado como una opción complementaria en el asma grave que tras realizar tratamiento convencional continúan con síntomas, aunque su lugar real en la terapeútica clínica debe definirse.
  • 39. TERMOPLASTIA BRONQUIAL
  • 40. TERMOPLASTIA BRONQUIAL:
  • 41. CONCLUSIONES: • En el futuro tanto los marcadores genotípicos como fenotípicos serán útiles para optimizar el tratamiento en el asma moderado-grave. • Los Acs Monoclonales contra la IL-5 y la IL-13 tienen grandes posibilidades de ser utilizados en la práctica clínica • Los ultra-LABA y los GC de administración una vez al dia, así como los fármacos bloqueantes de la vía del ácido Araquidónico van a ser pronto una realidad.
  • 42. CONCLUSIONES: • Los antagonistas de los receptores CRTH2 pueden ser una próxima realidad. • La estratificación del asma en función de los mecanismos patogénicos predominantes en cada paciente (endotipos) nos traslada a un nuevo escenario, el de la medicina personalizada para el asma.
  • 43. CONCLUSIONES: