Asma exacerbaciones

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Asma exacerbaciones

  1. 1. ASMAEXACERBACIONESACTUALIZACIÓN 2012Dr F. Jiménez FernándezFEA de PediatríaMáster Calidad AsistencialHospital U. de Getafe,Madrid
  2. 2. ASMA:EXACERBACIONES
  3. 3. ASMA:EXACERBACIONES• INTRODUCCIÓN• IMPACTO ECONÓMICO Y SOCIAL• VIRUS• ESTACIONALIDAD• BACTERIAS• POLUCIÓN• TABAQUISMO• EMBARAZO• STRESS, FACTORES PSICOLÓGICOS
  4. 4. ASMA:EXACERBACIONES• VACUNACIÓN• ESTRATEGIAS FARMACOLÓGICAS• GLUCOCORTICOIDES• LABAS• ANTAGONISTAS RECEPTORES LEUKOTRIENOS• ACS MONOCLONALES: OMALIZUMAB,MEPOLIZUMAB,LEBRIKI -ZUMAB• TERMOPLASTIA BRONQUIAL
  5. 5. ASMA: EXACERBACIONES• EDUCACIÓN DEL PACIENTE• TRATAMIENTOS FUTUROS• AGONISTAS TLR7:IMIQUIMOD• AMG157 (Fase I)• INHIBIDORES KINASAS Y FOSFODIESTERASAS• CONCLUSIONES
  6. 6. ASMA: EXACERBACIONES• Enfermedad respiratoria crónica más frecuente• 10 % Adultos .30 % niños• Avances en el tratamiento• Exacerbaciones, morbilidad• Consumo recursos salud• Frecuencia (definición usada)• Severidad• Grado de control enfermedad subyacente• Fuentes de datos
  7. 7. ASMA: OPTIMA TRIAL• Exacerbaciones 0,92 x paciente x año (GC bajas dosis)• 0,36 x paciente x año (GC altas dosis + LABA)• O´Byrne PM et al. Am J Respir Crit Care 2001; 164:1392-7 (Budesonida+ Formoterol; asma leve persistente)• Exacerbaciones 0,91 x paciente x año (GC dosis bajas)• 0,34 x paciente x año (GC altas dosis + LABAs)• Pauwels R.A. et al N Engl J Med 1997 (en asma moderado persistente)
  8. 8. ASMA: EXACERBACIONES• Trial terapia anti-IgE• Exacerbaciones 0,88 durante un periodo de 48 semanas en grupo placebo y 0,66 grupo tratamiento.• Hanania N.A. et al. Ann Intern Med 2011; 154:573-82(en Asma grave persistente)• Los asmáticos que reciben un tratamiento adecuado: 1 exacerbación de promedio cada 3 años.
  9. 9. ASMA: EXACERBACIONES• Infraestimación• Pacientes inestables y con exacerbaciones frecuentes fueron excluidos• La participación en ensayos clínicos, mejora el control del asma, incluso en el grupo control• No se reflejan la heterogeneidad de las exacerbaciones en la población asmática• Algunos pacientes raramente tienen exacerbaciones y otros las tienen frecuentemente
  10. 10. ASMA: EXACERBACIONES• Factores Asociados:• Sexo:mujer• Obesidad• Psicopatología• Sinusitis crónica• Reflujo Gastroesofágico• Infecciones tracto respiratorio• SAO• Brinke A. Stark PJ. Masclee AA. Eur Respir J 2005 ; 26:812-8
  11. 11. ASMA: MORTALIDAD• EE.UU (2007): 3447 muertes por asma (3262 adultos; 185 niños (0-17 años)• UK (2002): 1400 muertos por asma• Factores asociados exacerbaciones fatales o casi fatales:• Estatus socioeconómico bajo (*)• Comorbilidad Psiquiátrica (*)• Pacientes mayores• Obesidad (*)• Fumador• Incumplimiento terapeútico (*)
  12. 12. ASMA: MORTALIDAD• Antecedentes exacerbaciones previas casi-fatales (*)• Ulrik et al Chest, 1995; 108:10-15• Estudio 2050 adultos y 753 niños con asma en 7 paises europeos: 36 % de niños y el 28% de adultos precisaron acudir a Urgencias en los últimos 12 meses. El 7 % de todos los pacientes precisó hospitalización nocturna.• Rabe et al. AIRE study. Eur Respir J 2000;16:802-7
  13. 13. ASMA: EXACERBACIONES• Impacto económico/Social:• Costes directos salud• Costes indirectos (pérdida productividad etc)• EE.UU (2007): 456.000 visitas a urgencias (299.000 adultos; 157.000 niños.• The European Lung Foundation estima que el coste del asma en la unión europea es de 17,7 billones Euros, de los que 9,8 billones corresponden a pérdidas de productividad.
  14. 14. ASMA: VIRUS• RHINOVIRUS• Familia Picornavirus, más de 100 serotipos• Causa más común de resfriado común en niños y adultos• Rinovirus A, B y C ( los C, sería más virulentos respecto a las exacerbaciones de Asma)
  15. 15. ASMA: VIRUS
  16. 16. ASMA: VIRUS• Influenza• Alcanza proporciones epidémicas en los meses de Invierno• Tras la pandemia H1N1 2009, importante comorbilidad en pacientes con asma• Libster et al N Engl J Med 2010; 362:45- 55
  17. 17. ASMA: VIRUS• VIRUS RESPIRATORIO SINCITIAL• Principal patógeno de la bronquiolitis severa, la mayor parte de las infecciones ocurren entre Diciembre- Febrero• Diferenciar entre: sibilancias aguda, bronquiolitis, sibilancias postbronquiolitis y exacerbaciones agudas asma, es dificil• VRS, aunque menos frecuente en niños mayores y adultos, Falsey et al demostraron que el 7,2 % las hospitalizaciones por asma en mayores 65 años estaban asociadas a VRS.
  18. 18. ASMA: VIRUSOtros virus: Coronavirus, Metapneumovirus,parainfluenza, Adenovirus, Bocavirus, se handetectado en sujetos con exacerbaciones Asma.
  19. 19. ASMA: PATRÓN ESTACIONAL• VRS, Metapneumovirus, influenza, están limitados al invierno y al inicio Primavera• Rhinovirus, pueden ocurrir a lo largo de todo el año,aunque más frecuentes en Primavera y Otoño.• En niños, hay picos de exacerbaciones de asma en Otoño, semanas después de iniciar el curso escolar. Septiembre epidémico.• Alergenos y contaminantes también varían estacionalmente
  20. 20. ASMA : BACTERIAS• Berkovitch, encontró evidencia de infección por Mycoplasma pneumoniae en el 18% de niños con exacerbaciones asma.• Muchos métodos de detección no están estandarizados• Freymuth et al comunicó tasas de infección de 4,5 % y 2,2 % para C. Pneumoniae y M. Pneumoniae en un estudio usando PCR en 132 aspirados nasales de 75 niños hospitalizados por asma.Otro estudio un 5% para ambos, en 82 niños.
  21. 21. ASMA: BACTERIAS
  22. 22. ASMA: BACTERIAS.76% de las exacerbaciones estan asociadas coninfección viral, C. Pneumoniae actuaría comocofactor incrementando la severidad de laexacerbación virus-inducida.Wark et al hallaron que un tercio de adultos conasma severo agudo presentaban incremento ACSC. Pneumoniae, con respuesta inflamatoria masintensa. Infección aguda, reinfección oreactivación de infección latente conC.Pneumoniae.
  23. 23. ASMA: CONTAMINACIÓN• Contaminación en los Angeles
  24. 24. ASMA: CONTAMINACIÓN• La exposición a contaminantes incrementa la severidad exacerbaciones asma• NO2, Ozono,particulate matter,• Los niños en particular respiran grandes cantidades de contaminantes por Kg de peso corporal, en relación a los adultos• NO2 asociado con incremento sintomas respiratorios y con incremento severidad exacerbaciones virus-inducidas• Sinergia ambos estimulos inflamatorios
  25. 25. ASMA:TABAQUISMO
  26. 26. ASMA: TABAQUISMO• El tabaquismo entre pacientes asmáticos induce un patrón no- eosinofílico de inflamación relativamente resistente a GC• Tabaquismo es un factor riesgo asma casi fatal y fatal• Estudios en Europa y EE.UU han demostrado que un 40 % de los niños viven con un fumador. En EEUU más de 200.000 episodios de asma por año en niños han sido atribuidos a tabaquismo paterno.
  27. 27. ASMA: EMBARAZOLas exacerbaciones ocurren en 20% de las mujeresembarazadas, suelen aparecer en el segundotrimestre. Su mecanismo no está biencomprendido.
  28. 28. ASMA:STRESSSandberg et al. 60 niños con asma, periodo de 18meses, riesgo de exacerbación dentro de los 2 diasde un evento negativo en su vida. En niños constress crónico se ha demostrado disminuciónexpresión receptores GC y Beta2adrenérgicos.
  29. 29. ASMA: EXACERBACIONES
  30. 30. ASMA: EXACERBACIONES• PREVENCIÓN
  31. 31. ASMA: VACUNACIÓN• No existe vacuna efectiva para la infección por Rinovirus, la causa más común de exacerbaciones, por diversidad antigénica y múltiples serotipos• Programas vacunación frente a virus influenza, estando recomendada la vacunación antigripal en pacientes asmáticos• Vacuna frente H1N1 pandémico es efectiva para inducir seroprotección y podría combinarse con la vacunación antigripal estacional.
  32. 32. ASMA: ESTRATEGIASFARMACOLÓGICAS• GC inhalados reducen las exacerbaciones del asma. Budesonida inhalada reduce un 25 % las exacerbaciones en el asma persistente leve y se requieren menos cursos de corticoides sistémicos comparados con los que reciben placebo.• Los GC inhalados, Skevaki et al suprimen la inflamación inducida por Rhinovirus de CCL5, CXCL8, IL6 y CXCL10 y el remodeling asociado a factor crecimiento fibroblasto y factores crecimiento endoteliales en las BECs
  33. 33. ASMA: ESTRATEGIASFARMACOLÓGICAS• La combinación de Budesonida+ Formoterol fue más efectiva que la BDS sola, para controlar las exacerbaciones anuales.Pauwels RA. Et al. N Engl J Med 1997; 337:1405-11• Este efecto también se ha reproducido con otros GCI/LABA. Edwards et al han demostrado que esta combinación actúa de forma sinérgica en la reducción de las quemoquinas- Rhinovirus inducidas en BECs. Se ha demostrado tanto en adultos como en niños Bisgaard H et al. Chest 2006
  34. 34. ASMA: ESTRATEGIASFARMACOLÓGICAS• Antagonistas de los Receptores de los Leukotrienos también previenen las exacerbaciones en pacientes con asma leve. En niños de 2 a 5 años, Bisgaard et al demostraron una reducción en las exacerbaciones en un 31,9% con Montelukast comparado con placebo sobre un periodo de 12 meses y en un reciente estudio demostraron también beneficio cuando se adiciona a otras terapias. Ramsay CF et al. Thorax 2011; 66:7-11
  35. 35. ASMA: ESTRATEGIASFARMACOLÓGICAS
  36. 36. ASMA: Acs MONOCLONALES• Anti-IgE. Omalizumab, Ac monoclonal antiIgE humanizado bloquea el receptor alta afinidad IgE y reduce la degranulación mastocitos, reducción significativa de las exacerbaciones asma. También es efectivo cuando se adiciona a GCI, reduciendo el número y duración de las exacerbaciones.• Se ha demostrado su eficacia en niños, en un ensayo randomizado en niños 6- 12 años con múltiples exacerbaciones a pesar tratamiento GCI, se observó un reducción del 43 % en el grupo tratado durante un año.
  37. 37. ASMA: Acs MONOCLONALES• Adolescentes, con asma alérgico moderado-severo tratados con GCI también requirieron menos cursos de GC sistémicos tras tratamiento con Omalizumab.• Busse WW. Et al. N Engl J Med 2011;364:1005-15• Massanari M et al. Clin Pediatr 2009;48:859-65
  38. 38. ASMA: Acs MONOCLONALES
  39. 39. ASMA: Acs MONOCLONALES• MEPOLIZUMAB
  40. 40. ASMA: Acs MONOCLONALES• Mepolizumab: ac monoclonal anti-IL5, reduce el número de Eosinófilos de sangre y esputo, reduce las exacerbaciones de asma. En un estudio de 20 pacientes con asma severo demostró un 90 % reducción la frecuencia de exacerbaciones y una reducción del 50 % de prednisolona requerida después de 6 meses de tratamiento con Mepolizumab• Nair P et al . N Engl J Med 2009;360:985-93
  41. 41. ASMA: Acs MONOCLONALES• Los estudios realizados hasta el momento demuestran que Mepolizumab es efectivo en pacientes con asma severo esteroide-refractario y con Eosinofilia en esputo.• Pero es improbable, que sea beneficioso en pacientes sin evidencia de Eosinofilia
  42. 42. ASMA: Acs MONOCLONALES• LEBRIKIZUMAB:• AcMonoclonal anti-IL13 no ha demostrado reducción significativa en las tasas de exacerbaciones , sin embargo en un subgrupo high-Th2, se disminuyó un 60% las exacerbaciones en el grupo del Lebrikizumab comparado con placebo.• Corren et al N Engl J Med 2011; 365:1088-98
  43. 43. ASMA: Acs MONOCLONALES• OTROS:• ETANERCEP, bloqueante receptor TNF alfa mejoría en FEV1 y calidad de vida en pacientes con asma severo• En un estudio con GOLIMUMAB ac antiTNF alfa en 309 pacientes no se pudo demostrar cambios en la función pulmonar ni en las tasas de exacerbaciones y el estudio tuvo que ser interrumpido por efectos secundarios serios. Wenzel SE, Barnes PJ , Bleecker ER.
  44. 44. ASMA: TERMOPLASTIABRONQUIAL• Reduce la masa musculo liso de la vía aérea por ablación con radiofrecuencia durante una broncoscopia• Reduce las exacerbaciones en el asma severo• Una reducción significativa se ha logrado en asma severo en 288 adultos, aunque supuso un 6% más gasto en el grupo tratado. Reducción de visitas a urgencias en el grupo de la termoplastia al año postprocedimiento y reducción exacerbaciones que persistió a los 3 años de seguimiento.
  45. 45. ASMA: TERMOPLASTIABRONQUIAL
  46. 46. ASMA: TERMOPLASTIABRONQUIAL
  47. 47. ASMA: TERMOPLASTIABRONQUIAL• Cox G et al. Asthma control during the year after bronchial thermoplasty. N Engl J Med 2007; 356:1327-37• Pavord ID, Cox G, Thompson NC. Safety and efficacy of bronchial thermoplasty in symptomatic, severe asthma. Am J Crit Care Med 2007; 176:1185-91• Castro M, Rubin AS, Laviolette M et al. Effectiveness and safety of bronchial thermoplasty in the treatment of severe asthma: a multicenter, randomized, double-blind, sham-controllled clinical trial Am J Resp Crit Care 2010;181:116
  48. 48. ASMA: ANTIBIÓTICOS• En los últimos años, efecto inmunomodulador de los macrólidos• Jang, demostró reducción en la expresión de las moléculas adhesión celular 1, IL6, y IL8 después del tratamiento con eritromicina en células epiteliales infectadas con Rhinovirus.• Gielen, demostró que pretratamiento de BECs con azitromicina significó un incremento Interferones I y III RV-1 y RV-16, en adición la azitromicina reduce replicación Rhinovirus.
  49. 49. ASMA: ANTIBIÓTICOS• Strunk et al no demostraron superioridad de azitromicina sobre placebo en un estudio de niños en los que se realizó randomización por control inadecuado del asma.• Strunk et al J Allergy Clin Immunol 2008; 122:1138-44• En otro estudio, infección por VRS, el tratamiento con Claritromicina resultó en un menor número de episodios de sibilancias en los siguientes 6 meses.• Johnston SL. JACI 2006; 117:1233-6
  50. 50. ASMA: EDUCACIÓN• Educación del paciente combinada con autotratamiento• La morbilidad se reduce por programas de autotratamiento que incluyen automonitorización, plan escrito de tratamiento, revisión regular de la medicación y educación sobre el asma• Basado en sintomas PEF, personalizados sobre el mejor PEF más que sobre el predichoPEF• Instrucciones sobre GC orales e Inhalados• Cuestionarios validados ACQ-5, ACQ-6 (cuestionarios control asma)
  51. 51. ASMA: FUTURO• Se están desarrollando nuevas dianas, para reducir la frecuencia, severidad, del asma• BetaInterferon Inhalado (Corne et al), Trial fase II• λ-IFNs III, estos interferones suprimen la inflamación alérgica, esta familia de interferones tiene gran potencial de tratamiento.• Otras potenciales dianas son:citokinas derivadas BECs : IL-25, IL-33, linfopoyetina estromal tímica
  52. 52. ASMA: FUTURO• Ac monoclonal contra la linfopoyetina estromal tímica (AMG157) en fase I de desarrollo y Acs que bloquean IL-25 y IL-33 se están probando en modelos ratones con asma, con éxito.• Agonistas receptor Toll-like . TLR-7 es un receptor para las señales virus-RNA a través de una molecula o adaptador MyD88, activando factores de transcripción que induce la producción de un amplio rango de citokinas inflamatorias: interferones y TNF-alfa
  53. 53. ASMA: FUTURO
  54. 54. ASMA: FUTURO• Kaufman et al. Ha testado el efecto de un agonista sintético TLR7: Imiquimod, en cobayas vivos demostrando inhibición de la broncoconstricción dentro de pocos minutos de su administración. Es un novedoso mecanismo de limitar la broncoconstricción durante las infecciones del tracto respiratorio.• Otras aproximaciones en reciente desarrollo, son inhibidores Kinasas y Fosfodiesterasas.
  55. 55. ASMA: CONCLUSIONES• El objetivo primario en el tratamiento del asma es minimizar el riesgo de exacerbaciones• Los virus respiratorios, Rhinovirus son el principal patógeno detectado.• La comprensión de los mecanismos de la inflamación vía aérea virus inducida significa mejorar el tratamiento• Se necesitan más estudios para comprender la relación virus, bacterias e inflamación alérgica• Queda mucho por hacer todavía, a pesar del desarrollo de nuevas medicaciones
  56. 56. ASMA: EXACERBACIONES

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