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Actualizacion asma 2011 final

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actualización del asma infantil …

actualización del asma infantil
genética del asma
fenotipos y genotipos del asma
nuevas terapeúticas en el asma

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  • 1. Dr Florencio Jiménez FernándezFEA PEDIATRIA. MÁSTER EN CALIDADASISTENCIAL
  • 2. ACTUALIZACIÓN ASMA 2011•ASMA: ENDOTIPOS UNA NUEVA CLASIFICACIÓN•DEL FENOTIPO AL GENOTIPO•USANDO LA GENÉTICA PARA PREDECIR LA HISTORIANATURAL•EL FENOTIPO DEL ASMA SEVERO EN EL NIÑO•NUEVAS TERAPIAS PARA EL ASMA: ¿ HAY ALGÚNPROGRESO ?
  • 3. Asma : una nueva clasificación
  • 4. ASMA: ENDOTIPOSBasados en 7 parámetros: Características clínicas,biomarcadores, fisiología pulmonar, genética,histopatologia, epidemiología y respuesta al tratamiento.Al menos cada endotipo debe cumplir 5 de los 7 parámetrosDentro de un Endotipo diferentes pacientes pueden tenerdiferente severidades y grados de dificultad en eltratamientoLas Comorbilidades no son incluidas porque pueden influiren el fenotipo pero no en el endotipo.Un fenotipo de asma puede estar presente en más de unendotipo y los endotipos pueden contener más de unfenotipo.
  • 5. ASMA: FENOTIPOS•Asma eosinofílico ( Endotipos: Asma alérgico adulto; Asmasensible a Aspirina; Asma hipereosinofilico de comienzotardío, ABPM)•Asma propenso a Exacerbaciones( Endotipos: Asma alérgicoadulto; Asma sensible a Aspirina; Preescolar con sibilanciasIPA positivo; Asma exacerbado por virus; Asmapremenstrual)•Asma inducido por Ejercicio (Endotipos: Asma de losesquiadores de fondo, Preescolar con sibilancias IPA +)•Asma de comienzo en el adulto•Limitación Flujo aéreo permanente (Endotipo: Asmaneutrofilico)•Asma con pobre respuesta a esteroides
  • 6. ASMA : ENDOTIPOS•ASMA SENSIBLE A ASPIRINA•ABPM: MICOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA•ASMA ALÉRGICO DEL ADULTO•PREESCOLAR CON SIBILANCIAS IPA POSITIVO•ASMA HIPEREOSINOFILICO DE COMIENZO TARDÍOSEVERO•ASMA DE LOS ESQUIADORES DE FONDO
  • 7. ASMA SENSIBLE A ASPIRINA•Clínica: poliposis, rinosinusitis, asma severo•Biomarcadores: eosinofílico, incremento LTs Urinarios•HRB, FEV1, Reversibilidad: respuesta a challenge Aspirina•Genética: SNPs single nucleotide polymorphism•Histopatología: frecuentemente eosinofílico•Prevalencia, historia natural: comienzo adulto,severo,prevalencia: 2-5 %•Tratamiento: respuesta anti-LT, inhibidores 5-LO•Mecanismo: via biológica especifica
  • 8. ASMA SENSIBLE A ASPIRINA
  • 9. MICOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA•Clínica: asma severo, producción moco•Biomarcadores: eosinofilia periférica, IgE muy elevada, IgEespecifica•HRB, FEV1, Reversibilidad: menos reversible, obstrucción fija•Genética: HLA y variantes raras de FQ•Histopatología: bronquiectasias, granulomatosis broncocéntrica•Epidemiología: comienzo adulto, larga duración, pobrepronòstico•Tratamiento: Glucocorticoides, antifúngicos, posiblementeomalizumab•Mecanismo: colonización vía aérea
  • 10. ASMA ALÉRGICO ADULTO•Clínica: asociado a alergenos, rinitis alérgica•Biomarcadores: SPT +; IgE elevada; FeNO elevado•HRB, FEV1, reversibilidad: broncoespasmo alérgicoespecifico•Genética: Th2; SNPs•Histopatología: Eosinófilos, engrosamiento Membrana basalSubepitelial.•Epidemiología: comienzo en la infancia, eczema•Tratamiento: Glucocorticoides, Omalizumab, inhibición víaILK4/ILK13•Mecanismo: Th2 dominante
  • 11. ASMA ALÉRGICO ADULTO
  • 12. PREESCOLAR SIBILANTE IPA POSITIVO•Clínica: > 3 episodios por año, 1 característica mayor (d atopica,asma padres, sensibilización aeroalergenos) y 2 menores(eosinófilos periféricos >4%, sibilancias no relacionadas conresfriados comunes, sensibilización a alergenos alimentarios)•Biomarcadores: a menudo >4% Eosinófilos en sangre, IgEespecifica•HRB, FEV1, reversibilidad: potencial riesgo de pérdida funciónpulmonar•Genética: desconocida•Histopatología: desconocida•Epidemiología: madre o padre con asma•Tratamiento: responden a Glucocorticoides inhalados•Mecanismo: Th2 dominante
  • 13. ASMA HIPEREOSINOFILICOCOMIENZO TARDÍO SEVERO•Clínica: exacerbaciones severas, comienzo tardío•Biomarcadores: Eosinofilía periférica•HRB, FEV1, reversibilidad: resistencia a losbroncodilatadores, descenso en la función pulmonar,•Genética: no evidencia•Histopatología: eosinófilos elevados en sangre y en lostejidos•Epidemiologia: el 20 % del asma severo•Tratamiento: Glucocorticoides, esteroides orales,responden anti-IL-5•Mecanismo: No conocido, No atópico
  • 14. ASMA ESQUIADORES DE FONDO•Clínica: desde leve a moderado, relacionado con ejercicio•Biomarcadores: FeNO normal, eosinófilos:normales, incrementoLTE4 en Orina•HRB, FEV1, reversibilidad: metacolina y test ejercicio positivo,usualmente Mannitol o AMP negativo.•Genética: desconocida•Histopatología: engrosamiento SBM, incremento neutrófilos enesputo relacíonado con la intensidad del entrenamiento, BALT enmucosa vía aérea.•Epidemiología: 15-25 % esquiadores élite, mayor prevalenciaentrenamientos aire muy frio y seco.
  • 15. ASMA ESQUIADORES DE FONDO•Tratamiento: pobre respuesta a Glucocorticoides inhalados,mejoran disminuyendo la intensidad de los entrenamientos•Mecanismo: frío, aire seco, inducen stress en las vias áereas,infecciones virales subclínicas ?
  • 16. DEL FENOTIPO AL GENOTIPO•Más de 500 estudios con más de 120 genes han sido publicados•Sólo 33 genes de los publicados se asocian a los fenotipos demanera constante al menos en 5 estudios independientes, 14 deellos han sido replicados más de 10 veces•Cuatro grupos de genes principales:•Genes asociados a la inmunidad innata y la inmunoregulación•Genes asociados a la bilogía del epitelio y de la inmunidadmucosa•Genes asociados a la función ventilatoria, y el remodelagebronquial.
  • 17. DEL GENOTIPO AL FENOTIPO•Los tres genes más replicados son:•ADRB 2, gen del receptor beta adrenérgico (cromosoma5q31-32)•El gen que codifica la cadena alfa del Receptor de IL4R(situado en la región 16p21, clave en la respuesta Th2)•El gen HLADRB1 (cromosoma 6p21, codifican lasproteinas transmembrana que juegan un papel crucial en larespuesta inmune a los péptidos antigénicos que presentanlos Linfocitos T vía receptor células T).
  • 18. DEL GENOTIPO AL FENOTIPO
  • 19. DEL GENOTIPO AL FENOTIPO•Del cribado sistemático del genoma realizado endiferentes poblaciones se han caracterizado al menos: 20regiones ligadas al asma o a los fenotipos asociados•GA2LEN (Global Allergy and Asthma EuropeanNetwork:20 poblaciones independientes, más de 3000familias (>10.000 sujetos): Europa, EE.UU,Afroamericanos o Hispánicos, Australia, Japón, China:•Regiones 2p21-p14 y 6p21 para el asma, y la 17q12-q24con la atopia. Otras tres regiones: 2q32-q34 para losEosinófilos, 3p25.3-q24 con la atopia y 5q23-q33 para lapolisensibilización.
  • 20. DEL GENOTIPO AL FENOTIPO•Nuevos genes identificados por clonage posicional:•ADAM33 (cromosoma 20q13), familia disintegrinas ymetalloproteinasas, afectan adhesion, señalización,activación de otras proteinas TNFalfa y defensinas.•DPP10 (cromosoma 2q14), dipeptidil peptidasa inactivapertenece a la familia de las serinas proteasas.•PHF11 (PHD finger protein 11)(cromosoma 13q14),HLAG (Human Leukocyte antigen G) (cromosoma 6p21),NSPR1 (Neuropeptide-S Receptor1), IRAK3 (Inteleukin 1Receptor associate Kinase3 (cromosoma 12q14), PCDH1(protocadherin 1, cromosoma 5q31),PDE4D(Fosfodiesterasa 4D, cromosoma 5q12,
  • 21. DEL GENOTIPO AL FENOTIPO•FCERIA (cromosoma 1q23, relacionado con la IgE•ORMDL3 (cromosoma 17q21, asociado con asma•Gen de la Filagrina, cuyas mutaciones reduce la funciónbarrera siendo factor riesgo dermatitis atopica, pero tambiénpara rinitis y asma .•Polimorfismos funcionales GSTM1 yGSTT1 Glutation-S-trasnferasa,respuesta biológica al paracetamol, riesgo de asmaen el niño tras exposición materna durante el embarazo.•Polimorfismos genes para TNFalfa, RANTES/CCL5, asociadoa severidad del asma, y frecuentes exacerbaciones.
  • 22. DEL GENOTIPO AL FENOTIPO
  • 23. DEL GENOTIPO AL FENOTIPO
  • 24. DEL GENOTIPO AL FENOTIPO
  • 25. GENÉTICA Hª NATURAL DEL ASMA ?•La historia natural del asma es variable, caracterizada porremisiones y recaidas•Cohorte Dunedin (New Zeland), el 50 % presentó sibilancias a los26 años de edad. El 15 % sibilancias persistentes.•Estudio de Tucson, los sibilantes transitorios tempranos tuvierondisminución de la función pulmonar en la infancia, lo que persistióen la adolescencia.•Estudio Isla de Wight, los sibilantes transitorios permanecian largotiempo asintomáticos, las anormalidades de la función pulmonar sedetectaban más tarde en la infancia.
  • 26. GENÉTICA Hª NATURAL DEL ASMA ?•Estudios a largo plazo han demostrado que el asma leveintermitente tiene función pulmonar normal en la vida adulta, perodisminución de la función pulmonar se observa en el asma severoy persistente.•La mayor parte de los asmáticos comienzan los cambios en la víaaérea y el remodelling durante la infancia.•CAMP study (Childhood Asthma Management Program), el 26 %de los participantes tuvieron pérdida progresiva de funciónpulmonar (FEV1). Factores asociados: exacerbaciones severas,sexo varon, fumador, atopia y presencia de eosinófilos en via área
  • 27. GENÉTICA Hª NATURAL DEL ASMA ?•Melbourne asthma study: todos los asmas leves generalmentecontinuaron teniendo asma leve, y el 60 % estuvo libre desibilancias a los 42 años, mientras que el 79 % de los quetenían enfermedad severa continuaron también con sibilanciasen la vida adulta.•En la cohorte Dunedin la HRB y la sensibilización IgE aácaros o alergenos del gato fueron predictores de asmapersistente.•En la cohorte de Tucson, recolectados desde el nacimiento, losniveles de IgE en la infancia, pero no al nacimiento, se asoció ala persistencia de sibilancias.
  • 28. GENÉTICA Hª NATURAL DEL ASMA ?•FACTORES RIESGO PARA LA PERSISTENCIA DESIBILANCIAS DURANTE LA INFANCIA:•ASMA MADRE•ATOPIA (especialmente sensibilización a ácaros polvo y gato)•SIBILANCIAS FRECUENTES•POBRE FUNCIÓN PULMONAR EN LA INFANCIATEMPRANA•INFECCIONES PULMONARES RECURRENTES•HIPERREACTIVIDAD BRONQUIAL
  • 29. GENÉTICA Hª NATURAL ASMA ?•Susceptibilidad atopia: IL13; FCER1A•Marcha Atópica: Filaggrin, COL29A1•Asma con función pulmonar alterada: ADAM33, HH1P;MMP12•Susceptibilidad Asma: ADAM33, PHF11, DPP10, HLA-G,GPRA, IRAK3, ORMDL3•Asma con respuesta alterada al medio ambiente: CD14,TLR4, GSTM1, GSTT1,GSTP1)•Progresión a enf severa: ADRB2, TNFA•Respuesta alterada al tratamiento preventivo: ADRB2,CRHR1, ALOX5, ALOX5AP
  • 30. ASMA
  • 31. FENOTIPO DEL ASMA SEVERO EN EL NIÑO•Los niños con asma severo: obstrucción flujo aéreo,aumento de la HRB a pesar del tratamiento concorticosteroides, los hechos clínicos son similares, el perfilcelular puede diferir considerablemente•Ambos fenotipos neutrofílico y eosinofílico han sidocomunicados en muestras similares de niños con asmasevero•GRO (CXCL1) oncogen relacionado con el crecimiento yla IL8 fueron altamente expresados en niños con asmasevero•Se han observado elevadas concentraciones de citokinasTH1: IFN gamma y también citokinas TH2: IL13, que seasocia a eosinofilia y remodelling.
  • 32. FENOTIPO DEL ASMA SEVERO EN EL NIÑO•La IL-13 y la IL-6 diferencian sujetos con asma de loscontroles•GRO (CXCL1), RANTES (CCL5), IL-12, IFN-gamma, y IL-10 diferencian el asma severo del moderado en el niño•Demuestran un fenotipo en el asma severo mediante BAL yvalorando biomarcadores de activación macrófagos alveolares.Los eosinófilos en la vía aérea y FeNO tienen una capacidaddiscriminatoria limitada.• Fitzpatrick et al. J Allergy Clin Immunol 2010; 125:851-7
  • 33. FENOTIPO DEL ASMA SEVERO EN EL NIÑO•CRITERIOS ASMA SEVERO EN EL NIÑO:•Criterios mayores para asma severo (al menos 1):•Altas dosis Glucocorticoides de forma continua en los últimos6 meses•Niños < 12 años: > 440 mcgrs Fluticasona o equivalente (880mcgrs budesonida)/dia•Niños >12 años: >880 mcgrs Fluticasona o equivalente (1660mcgrs budesonida)/dia•Uso de corticosteroides diarios orales (últimos 6 meses)
  • 34. FENOTIPO DEL ASMA SEVERO EN EL NIÑO•Criterios menores para asma severo (al menos 2criterios):•Precisa tratamiento con broncodilatadores diariamenteen adición a los Glucocorticoides•Obstrucción via aérea con FEV1 <80 %•Una o más visitas a urgencias en los 12 meses previos•Tres o más ciclos con corticosteroides orales en los 12meses previos•Historia de empeoramiento de los síntomas al reducir ladosis de corticosteroides•Antecedentes de Intubación
  • 35. ASMA: NUEVAS TERAPIAS ?•Es una de las enfermedades crónicas más comunes en elmundo, afecta a 300 millones de personas•Los Glucocorticoides inhalados han revolucionado eltratamiento del asma, con un mejor control, reducción de lashospitalizaciones y reducción de la mortalidad•La mayoría de los pacientes se controlan con GC inhalados deforma regular con o sin LABA en combinación con inhaladores.•La mitad de los pacientes con asma están pobrementecontrolados, con pobre adherencia•La inflamación crónica conduce a cambios estructurales
  • 36. ASMA: NUEVAS TERAPIAS ?
  • 37. ASMA NUEVAS TERAPIAS?
  • 38. ASMA NUEVAS TERAPIAS?
  • 39. ASMA NUEVAS TERAPIAS?
  • 40. ASMA NUEVAS TERAPIAS?
  • 41. ASMA NUEVAS TERAPIAS ?
  • 42. ASMA NUEVAS TERAPIAS ?Nuevos broncodilatadores: ULTRALABA:INDACATEROLCARMOTEROLGW- 642444BI-1744Todos ellos duración de acción >24 horas. Dosis única diaria.Antagonista muscarínico: Tiotropio bromuro, Spiriva : usado enla EPOC, puede ser útil adicionado a la terapia en algunospacientes con asma severo.
  • 43. ASMA NUEVAS TERAPIAS ?•BLOQUEO DE CITOKINAS:•PITRAKINRA (forma mutada IL-4, bloquea IL-4R alfa yla IL-13•MEPOLIZUMAB:bloquea IL-5, inflamación eosinofílica•INFLIXIMAB: bloqueo TNF alfa•GOLIMUMAB: no efectos beneficiosos sobre la funciónpulmonar. Aumento de neumonía y cáncer.•Bloqueadores de otras citokinas: IL-9, IL-17, IL-25, IL-33,GM-CSF, TSLP (thymic stromal lymphopoietin).
  • 44. ASMA NUEVAS TERAPIAS?•ANTAGONISTAS QUEMOKINAS:•Oligonucleótido antisentido inhalado cuya diana es el CCR3,reduce los eosinófilos en el esputo•Bloqueo anticuerpos de CCR4, prolongada depleción de Th2y reduce la inflamación en modelos animales•CCR3 es el receptor Chemokine predominantementeexpresado por los Eosinófilos y que media la respuesta de laeotaxina (CXCL11) que es secretada en el asma.•CCR3 es también expresado en los mastocitos y en algunasTh2.
  • 45. ASMA NUEVAS TERAPIAS ?•INHIBIDORES FOSFODIESTERASA:•ROFLUMILAST: inhibidor PDE4, inhibe la respuestainducida por los alergenos y reduce los sintomas, similar a bajasdosis de Glucocorticoides.•Se administra oral. Una limitación de esta clase de fármacos:naúseas, cefaleas y diárrea.•La inhibición selectiva de PDE4B podría mejorar la tolerancia•Por vía inhalatoria, no son eficaces.
  • 46. ASMA NUEVAS TERAPIAS ?•TERAPIA ANTI-IgE:•OMALIZUMAB: anticuerpo monoclonal que bloquea laIgE, usada en el tratamiento de pacientes seleccionadoscon asma severo.•Los anticuerpos se unen al receptor de la IgE de bajaafinidad FceRII, CD23 y también al de alta afinidad FceRIde diversas células inmunes incluyendo linfocitos B y T.•LUMILIXIMAB: anti-CD23 bien tolerado, reduce lasconcentraciones de IgE en pacientes con asma leve, sueficacia clinica no ha sido comunicada.
  • 47. ASMA NUEVAS TERAPIAS ?•INHIBIDORES MASTOCITOS:•Cromonas (cromoglicato y nedocromil sodico) muy efectivosen bloquear provocaciones indirectas, con ejercicio, aire frio yalergenos, pero su acción corta de 12 horas hacen que no seanmuy efectivos como controladores a largo término.•MASITINIB: potente inhibidor de la tirosina kinasa quebloquea c-kit y los receptores factores crecimiento derivadosde las plaquetas.•Inhibidores las Syk Kinasa: Spleen tyrosine kinase, implicadoen la activación de los mastocitos, se han desarrolladoinhibidores de Syk Kinasa en modelos animales, R112 dadonasalmente. R343 y Bay 613-606 para inhalación.
  • 48. ASMA NUEVAS TERAPIAS ?•CÉLULAS DENDRITICAS COMO DIANA:•Las células dendriticas juegan un papel crucial enorquestar la inflamación crónica en el asma a través de laliberación de citokinas, quemokinas.•ILIPROST: análogo de la prostaciclina inhibe lainflamación en modelos murinos, previene la migración decélulas dendriticas a los ganglios linfáticos regionales.•ESFINGOSINA-1-P: o su análogo FTY-720 suprime lainflamación inducida por alergenos, en ratonessensibilizados y previene la migración de las célulasdendriticas.

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