19. patologia del ganglio linfatico

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19. patologia del ganglio linfatico

  1. 1. Laura del Olmo 1 Tema 19: PATOLOGÍA DEL GANGLIO LINFÁTICO. ENFERMEDADES BENIGNAS: ADENOPATÍAS ¿Cómos se llama a un ganglio linfático enfermo? ADENOPATÍA, por tanto el término “adenopatía” siempre se referirá a algo PATOLÓGICO.  Concepto de “ADENOPATÍA” - GL aumentado de tamaño “NORMAL” con ALTERACIÓN EN SU ARQUITECTURA (si su arquitectura se halla preservada será BENIGNO). El tamaño considerado como normal depende de múltiples factores:  La LOCALIZACIÓN del ganglio, siendo esperado encontrar en el cuello un GL de 2 cm (lo cual es totalmente lógico porque está muy próximo a la boca/fosas por donde entran agentes extraños), mientras que en la axila encontrar un GL de 2 o más cm puede ser patológico.  Del idiotipo y del peso del paciente (distribución de la grasa). Por lo general se considera adenopatía a un ganglio linfático mayor de 1.5 cm, pero hay que considerar y evaluar el CONTEXTO CLÍNICO del paciente, su EDAD y MORFOMETRÍA. - Morfología:  Arquitectura preservada en forma de “habichuela”, reniforme o arriñonada  BENIGNO  Arquitectura DESESTRUCTURADA en forma esférica (como una bola), ovalada e irregular (pérdida de la arquitectura)  TUMORAL (frecuente en jóvenes). ¡OJO! TODA ADENOPATÍA DE MÁS DE 3 SEMANAS DE EVOLUCIÓN DEBE SER BIOPSIADA. - Hay que explorarlo y ver sus características. - Debe ser evaluado con técnicas de imagen y en caso de duda hacer una citología (PAAF).
  2. 2. Laura del Olmo 2  Curiosidad: parecer ser característico de un proceso tumoral el dolor del ganglio aumentado tras la ingesta de alcohol (si no hay proceso inflamatorio).  TIPOS DE ENFERMEDADES BENIGNAS DEL GL 1. LINFADENITIS: es la más frecuente y se trata de reacciones reactivas e inflamatorias del ganglio. 2. HAMARTOMAS: lesión tumoral de origen malformativo. 3. TUMORES BENIGNOS. El tumor benigno mas frecuente del GL es el ANGIOMA (tumor derivado de los vasos sanguíneos). 1. LINFADENITIS: enfermedad benigna del GL más frecuente. - ENFERMEDADES REACTIVAS y/o INFLAMATORIAS del ganglio que cursan con HIPERPLASIA LINFOIDE (aumento del número de células) y por tanto AUMENTO DE TAMAÑO GANGLIONAR. - Se ven en cualquier situación:  Enfermedades autoinmunes.  PROXIMIDAD A TUMORES. Un GL grande al lado de un tumor no significa que vaya a ser tumoral.  Enfermedades idiopáticas o de origen desconocido.  Enfermedades por depósito.  Por materiales extraños, p.e., tatuajes (los histiocitos se “comen” la tinta y expanden el ganglio).  En procesos infecciosos: virales, bacterianos o por protozoos. - PATRONES MORFOLÓGICOS. Dependiendo del AGENTE CAUSAL nos podemos encontrar: i. HIPERPLASIA FOLICULAR: si hay activación de linfocitos B. ii. HIPERPLASIA INTERFOLICULAR/PARACORTICAL: si hay activación de linfocitos T, p.e. en una enfermedad vírica (se expande). iii. HISTIOCITOSIS SINUSAL MEDULAR: cuando hay restos necróticos se activan los histiocitos. Habitualmente se dan los 3 patrones mezclados porque se produce la expansión de los 3 compartimentos.
  3. 3. Laura del Olmo 3 i. HIPERPLASIA FOLICULAR o Grandes folículos secundarios (compromete a las CÉLULAS B). o Centros germinales prominentes (de color pálido)  germinación y activación de los clones  células proliferadas  células plasmáticas  procesamiento antigénico. o Aparece en linfadenitis inespecíficas, en ENFERMEDADES PARASITARIAS (toxoplasmosis, sífilis), en la enfermedad de Kimura (trastorno inflamatorio), como reacción a tumor… o Se ven abundantes blastos (p.e., centroblastos en el centro germinal), linfocitos maduros, HISTIOCITOS CON CUERPOS TINGIBLES (puntos blancos)… Habrá células que sean capaces de seleccionarse, pero las que no sufrirán apoptosis  retracción por histiocitos. Los CUERPOS TINGIBLES se corresponden con los cuerpos apoptóticos o restos nucleares de los linfocitos (que se han muerto porque no han podido completar la selección), fagocitados por los histiocitos de los centros germinales. Como se trata de una enfermedad reactiva (p.e., una mononucleosis) en una PAAF se verán células de todos los tamaños (diferentes clones en activación) y diferentes estadios madurativos (POLIMORFISMO CELULAR), al contrario de la PLEOMORFÍA CELULAR (todas las células iguales y del mismo tamaño) que encontramos en las enfermedades malignas (cánceres). Es importante señalar que se observará mejor mediante una citología (PAAF) que mediante una biopsia, ya que las células van a estar más disgregadas.
  4. 4. Laura del Olmo 4 ii. HIPERPLASIA PARACORTICAL o Expansión de paracortex (compromete a las CÉLULAS T) con abundantes inmunoblastos. Célula T activada  subclon CD8+. o Aparece en reacciones INESPECÍFICAS, drenaje de tumores, INFECCIONES VIRALES (herpes, EBV…). o Citológicamente (PAAF) se advierte una CELULARIDAD POLIMORFA (células de distintos tamaños) típicamente REACTIVA, con linfocitos pequeños, algunos imnunoblastos y mitosis. iii. HISTIOCITOSIS SINUSAL o Activación histiocitaria por materiales extraños (tinta, silicona…). o Abundantes histiocitos y células plasmáticas. o Aparece sobre todo en territorio de drenaje de tumores y por materiales extraños. El citoplasma de los histiocitos es muy abundante, por lo que se verán de color más pálido (cuando predomina el núcleo la célula se ve más oscura).
  5. 5. Laura del Olmo 5 - TIPOS DE LINFADENITIS: GL aumentado por  LINFADENITIS VÍRICAS: mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, herpes simple, HIV, sarampión, rubeola…  LINFADENITIS BACTERIANAS: piógenas (por bacterias formadoras de pus), enfermedad por arañazo de gato (bartonella), SÍFILIS, brucelosis, enfermedad de Whipple, MICOBACTERIOSIS (en la tuberculosis se encuentran adenopatías en los hilios pulmonares, ya que estos constituyen la zona de entrada de la mycobacterium tubercolosis). o Linfadenitis bacterianas PIÓGENAS (cuando se saca pus de los ganglios): _ Hay afectación DIRECTA por contigüidad, p.e., estreptococo próximo debido a una herida o a una amigdalitis. _ Extensión desde una zona afectada a través del flujo linfático (típico en personas que se comen las uñas). _ Afectación a distancia por vía hematógena. _ Hay ABSCESIFICACIÓN.  LINFADENITIS POR PROTOZOOS: toxoplasmosis, leishmaniasis, pneumocystic carinii (típicamente en pacientes inmunodeprimidos)… o Toxoplasmosis: marcada HIPERPLASIA FOLICULAR con microgranulomas. o Infección por leishmania: reacción histiocitaria-pseudogranulomatosa. o Amebiasis y protozoos “importados”: abscesificación. El resto presenta EOSINOFILIA (principal defensa frente a los parásito) e HIPERPLASIA.
  6. 6. Laura del Olmo 6  LINFADENITIS EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES (activación del sistema inmunitario frente a autoantígenos): ARTRITIS REUMATOIDE, LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (adenopatías generalizadas), enfermedad de Kikuchi, enfermedad de Kimura, REACCIÓN A FÁRMACOS.  LINFADENITIS ASOCIADAS A PIGMENTOS E HISTIOCITOSIS: DERMATOPÁTICA (pica  te rascas  se escoria la piel  las células de langerhans van al GL  extravasación de melanina), POR DEPÓSITOS de esfingolípidos, mucopolisacáridos… que se acumulan en exceso y van a los GL (enfermedad de Gaucher, de Nieman-Pick, de Tay-Sachs…).  LINFADENITIS POR MATERIAL EXTRAÑO: material de desgaste proteico, tatuajes, silicona, partículas inertes (carbón  antracosis no patológica típica de las personas que viven en grandes ciudades, asbesto, sílice…).  LINFADENITIS DE ORIGEN DESCONOCIDO (enfermedades idiopáticas que cursan con adenopatías): enfermedad de Rosai Dorfman, SARCOIDOSIS, E. de Kawasaki, E. de Castleman…  LINFADENITIS GRANULOMATOSAS: tuberculosis (necrotizante), sarcoidosis (no necrotizante) e histoplasmosis. Cuando vemos GRÁNULOS en una adenopatía hay que pensar en: o TUBERCULOSIS (cuando hay necrosis): enfermedad bacteriana causada por mycobacterium tuberculosis. Presenta FRECUENTE AFECTACIÓN GANGLIONAR. Se caracteriza por una GRANULOMATOSIS NECROTIZANTE CASEOSA en un ganglio (no licuefactado del todo pero desestructurado).
  7. 7. Laura del Olmo 7 En PAAF:  Granuloma.  Detritus que corresponde a necrosis caseosa.  Histiocitos epiteliodes por fuera. o SARCOIDOSIS (si no hay necrosis ni inflamación): enfermedad sistémica de ORIGEN DESCONOCIDO (alteración de la inmunidad), NO INFECCIOSA NI NECROTIZANTE. Presenta FRECUENTE AFECTACIÓN GANGLIONAR CERVICAL y TORÁCICA (preferencia por GL mediastínicos y del pulmón). Citológicamente se caracteriza por la presencia de GRANULOMAS NO NECROTIZANTES.
  8. 8. Laura del Olmo 8 NEOPLASIAS MALIGNAS DEL GANGLIO LINFÁTICO: LINFOMAS  LINFOMAS o tumores primarios: suceden primariamente en las propias células del GL y pueden ser extranodales (solo en los No Hodgkin).  Metástasis: suceden de forma secundaria a un cáncer que se inició en otro tejido/órgano. LINFOMAS - Son neoplasias malignas derivadas de los linfocitos. - La mayor parte de ellos surgen en los órganos donde residen los linfocitos, es decir, en los ganglios, pero como estos se encuentran circulando podemos encontrarlos extranodalmente en cualquier órgano (linfoma No Hodgkin): bazo, médula ósea, hígado… - Se clasifican en 2 grupos: I. Linfomas No Hodgkin II. Linfoma o enfermedad de Hodgkin
  9. 9. Laura del Olmo 9 LINFOMAS NO HODGKIN - Neoplasias malignas derivadas de linfocitos B y T (y NK). - Presentan  Formas “centrales”: en los elementos precursores de los linfocitos o linfoblastos  LINFOMAS LINFOBLÁSTICOS.  Formas “periféricas”: en los linfocitos circulantes y maduros fenotípicamente. - Bajo y alto grado de malignidad.  De BAJO GRADO:  Neoplasias poco agresivas con una progresión lenta (su evolución puede alargarse durante muchos años)  Extremadamente diferenciados y por tanto tienen una baja tasa de proliferación, por lo que son INCURABLES (ttos. citostáticos/quimioterápicos poco eficaces).  De ALTO GRADO: tumores que pueden llegar a ser extremadamente agresivos. P. e., el LINFOMA DE BURKITT, que es el tumor humano que crece más deprisa (se duplica en 24 horas).  Neoplasias muy agresivas con una progresión extremadamente rápida. El linfoma de Burkitt se duplica en poco tiempo, por lo que es una emergencia médico-patológica. Cuando el paciente comienza con los síntomas clínicos probablemente le queden 48 horas de vida.  Presentan altas tasas de proliferación (99%), por lo que los tratamientos citostáticos resultan muy eficaces. Con el primer ciclo de quimioterapia el tumor se reduce casi en su totalidad, ya que prácticamente todas las células están en división. Hay que alcalinizar la sangre para evitar que se produzca una hiperuricemia, pues debido a la alta tasa de proliferación celular también se estarán destruyendo muchos ácidos nucleicos.
  10. 10. Laura del Olmo 10 - Son tumores frecuentes (su prevalencia es mayor que los de tipo Hodgkin). Incidencia de 10-15/100.000 ha/año. Entre los cánceres con mayor frecuencia en Occidente nos encontramos: (1) próstata (se r/c el envejecimiento, por eso no es frecuente en África) y mama, (2) colon y (3) pulmón. - Afectación ganglionar DESORDENADA (en contraposición a los Hodgkin), por lo que el tratamiento deberá de ser sistémico. - Frecuentemente nos encontramos estadios IV (diseminación a la médula ósea). Los linfomas No Hodgkin presentan mayor MALIGNIDAD que los de tipo Hodgkin.  EPIDEMIOLOGÍA - Los linfomas B (derivados de linfocitos B) son los más frecuentes. - Los linfomas T son menos frecuentes pero tienen un peor pronóstico, es decir, son más letales porque son quimiorresistentes y conllevan alteraciones genéticas. - Los linfomas de bajo grado de malignidad en estadio IV (con aparición de forma diseminada) son INCURABLES. - Los linfomas de alto grado de malignidad aparecen de forma más localizada, porque alcanzan gran tamaño en poco tiempo (crecen rápido y se advierten pronto), por lo que no les da tiempo a diseminarse de forma sistémica por el cuerpo. Diagnosticados a tiempo y en PACIENTES JÓVENES son CURABLES. En pacientes ancianos los tratamientos citostáticos de erradicación son tan agresivos y su sistema inmune está tan comprometido debido a la edad que sus esperanzas de curación son muy bajas, ya que el propio tratamiento quimioterápico puede llegar a matarlos. Un linfoma de alto grado sin tratamiento puede matar al paciente en pocos meses.
  11. 11. Laura del Olmo 11  DISTRIBUCIÓN POR EDADES  En NIÑOS: junto a la leucemia los linfomas No Hodgkin son el cáncer infantil más frecuente. o El 95% de los linfomas en niños son DE ALTO GRADO.  En ADULTOS (>16 años): o El 50% de los linfomas son de bajo grado. Muy prevalente en ancianos. o El 50% de los linfomas son de alto grado. Hasta los 40 años el 90% de los linfomas son de alto grado.  CLÍNICA - Aparece y se distribuye en todas las edades. - Afectación ganglionar ALEATORIA. - Adenopatías PERIFÉRICAS (accesibles: cuello, axilas, ingles) y PROFUNDAS (mediastínicas, ilíacas, paraórticas…). ¡OJO! En linfomas Hodgkin suelen afectarse las cadenas linfáticas periféricas más accesibles, por eso se descubren antes. - SÍNTOMAS B en enfermedades avanzadas: rasgos clínicos que nos indican que el linfoma es “agresivo” y que tendrá un mal pronóstico, lo que también nos da una idea a la hora de elegir el tratamiento.
  12. 12. Laura del Olmo 12 1. Fiebre vespertina (> 38ºC) sin foco infeccioso aparente durante un mínimo de 3 días consecutivos. 2. Sudores nocturnos: episodios nocturnos de sudoración profusa. 3. Pérdida de peso inexplicable: > 10% del peso corporal en los últimos 6 meses. - Curables globalmente en un 50% de las ocasiones. - Tratamiento QUIMIOTERÁPICO (sistémico).  ESTUDIO DE EXTENSIÓN - TAC toraco-abdominal. - Gammagrafía: los linfocitos que proliferan muy deprisa tienen apetencia por el tecnecio-99m; si captan la prueba es positiva para linfoma. - PET y TAC-PET. Se basa en que las células que más glucosa consumen son las que están en división, por lo que inyectan glucosa marcada con un radionúclido y se miden los niveles de radiación; si las células están proliferando se marcarán y darán positivo. Es INESPECÍFICO ya que puede marcar células en reparación (tejidos de granulación), que también consumen mucha glucosa. - Biopsia de médula ósea. Sobre todo en linfomas de bajo grado (estadio IV). - Hemograma completo. El hemograma de un paciendo con linfoma puede ser anodino/normal, por lo que lo más sensible será hacer una PAAF (citología). - Bioquímica y VSG: si hay mucha carga tumoral se produce una lisis linfocitaria con liberación de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH) por parte de los linfocitos tumorales Un incremento de la LDH en sangre refleja una carga tumoral elevada e indica linfoma (cuando mayor es su valor mayor es el tamaño del linfoma). La elevación de la LDH en sangre es un marcador tumoral del linfoma No Hodgkin de alto grado.
  13. 13. Laura del Olmo 13  ESTADIAJE St. Jude ¡OJO! No se aplica el término “metástasis” al hablar de linfomas, si no el de ESTADIOS y GRADOS DE DISEMINACIÓN. I. Estadio I: un único lugar (cuello, axila o ingle) excluyendo abdomen o tórax. II. Estadio II: - 2 ó más cadenas ganglionares a un mismo lado del diafragma. - Un sitio extranodal (estómago, intestino) con ganglios regionales. - 2 sitios extranodales localizados en el tracto gastrointestinal. III. Estadio III: - 2 ó más cadenas ganglionares o sitios extranodales a ambos lados del diafragma (p.e., afectación de cuello, tórax y estomago). - Primario torácico con afectación extensa del tracto digestivo, paraespinal o epidural (columna). IV. Estadio IV: afectación del SNC y/o MÉDULA ÓSEA (<25%). La afectación de la médula ósea debe ser menor del 25%, porque si no hablamos ya de leucemia.  Linfomas de ALTO GRADO: I ó II. Si un linfoma del alto grado alcanza un estadio III ó IV tendrá muy mal pronóstico.  Linfomas de BAJO GRADO: III ó IV.  ASPECTO MACROSCÓPICO - Ganglios GRANDES (aumentados de tamaños), REDONDEADOS y HOMOGÉNEOS (no hay zonas de necrosis, ni hemorragias, ni calcificaciones). - Consistencia elástica, gomosa, con aspecto similar al tejido “encefaloide” (no son pétreos como una metástasis). - INDOLOROS. Si duelen puede ser por un proceso inflamatorio. Un ganglio agrandado que duele después de tomar alcohol es SOSPECHOSO. - Confluyen frecuentemente formando MASAS.
  14. 14. Laura del Olmo 14  DIAGNÓSTICO - PAAF (citología) orientativa. - SIEMPRE se requiere de una CONFIRMACIÓN HISTOLÓGICA mediante BIOPSIA GANGLIONAR, porque el diagnóstico definitivo se realiza con IHQ, ya que habrá que diferenciar entre linfomas B y linfomas T. - IMPRESCINDIBLE TÉCNICAS DE INMUNOHISTOQUÍMICA, que se basan en la diferenciación funcional y expresión de una serie de marcadores de superficie.  CD20  tiñe linfocitos B. o CD79a  tiñe linfocitos B y células plasmáticas.  CD3  tiñe linfocitos T.  Tdt  exclusiva de linfomas de células precursoras, es decir, linfomas linfoblásticos.  CD45+ (Antígeno Común Linfocitario)  tiñe TODOS LOS LINFOMAS No Hodgkin y los Hodgkin con predominio linfocitario (la E. de Hodgkin clásica es negativa para CD45, ya que los linfocitos estarán tan alterados que han perdido sus características de grupo).  CD5  LLC, manto y linfocitos T.  CD10  linfomas linfoblástico, folicular y de Burkitt.  CD43  linfomas T, LBG-B y Burkitt.  CD30  marcador de activación que tiñe linfomas anaplásicos, algunos linfomas difusos de células grandes y linfomas angioinmunoblásticos.  Bcl-2 y BCL-6: marcadores de apoptosis típicos de LINFOMAS FOLICULARES.  CICLINA D1: sobreexpresión de una proteína reguladora del ciclo celular típica en LINFOMAS DE MANTO.
  15. 15. Laura del Olmo 15  CITOLOGÍA (PAAF): orientativa - Mucha celularidad. - Aspecto “MONOMORFO” (predominio de un único tipo de celular):  Linfocitos maduros  Centroblastos  Inmunoblastos  Centrocitos  Linfoblastos Nos encontramos UN SOLO TIPO DE CÉLULAS AUMENTADO (no se trata de una expansión policlonal como en un proceso REACTIVO donde encontramos distintas células en diferentes estadios de maduración).  Linfoma linfocítico de bajo grado. Citología “MONÓTONA”: aspecto monoformo, células pequeñas sin mitosis (escasa tasa de proliferación).  Linfoma linfocítico de alto grado. Citología en “CIELO ESTRELLADO”, característico de un linfoma de Burkitt o de una forma agresiva de un linfoma linfoblástico. Células inmaduras más grandes con mitosis (alta tasa de proliferación), cromatina abierta (eucromatina) e histiocitos con cuerpos tingibles (los linfocitos proliferan tan deprisa que sufren apoptosis y deben ser extraídos por los macrófagos).
  16. 16. Laura del Olmo 16  HISTOLOGÍA - Pérdida TOTAL o parcial (menos frecuente) de la arquitectura, por eso es más sensible una PAAF que una biopsia (porque normalmente la zona del ganglio pinchada suele ser la afectada). - Patrón difuso o nodular (folicular, manto, LLC). - CÉLULAS MADURAS en BAJO GRADO (LBG): linfocitos circulantes comprometidos, pequeños y con un núcleo denso y homogéneo rico en heterocromatina y con escasas mitosis. - CÉLULAS INMADURAS precursoras o BLASTOS en ALTO GRADO (LAG): atípicas, más grandes, con núcleos también grandes, irregulares, vesiculosos, con muchas mitosis, nucléolo marcado y eucromatina (cromatina transparente abierta). - Típico ASPECTO EN “CIELO ESTRELLADO” en LINFOMA DE BURKITT y algunas leucemias linfoblásticas agudas (LLA) o linfoma linfoblástico. Un corte histológico requerirá de técnicas de IHQ para finalizar el diagnóstico.
  17. 17. Laura del Olmo 17  CLASIFICACIÓN LNH Los linfomas B y T pueden ser: (1) de células precursoras o (2) de células periféricas. LINFOMAS B  De células PRECURSORAS: según la ocupación de la MÉDULA ÓSEA  > 25%  LEUCEMIA  < 25%  LINFOMA LINFOBLÁSTICO B  De células PERIFÉRICAS: según el grado de malignidad  De BAJO GRADO: o Linfoma linfocítico/LLC o Leucemia prolinfocítica o Tricoleucemia (leucemia de “células peludas”) o LINFOMA FOLICULAR o Linfoma de la zona marginal (periférica al manto del folículo secundario)  De ALTO GRADO: o LINFOMA DEL MANTO: citológicamente es de bajo grado (células maduras, pequeñas, con núcleo denso, homogéneo y escasas mitosis), pero es muy complicados porque comienza muy despacio y de repente se vuelve refractario a los tratamientos. Tiende a aparecer en pacientes jóvenes (30-40 años). o LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES: - CENTROBLÁSTICO - INMUNOBLÁSTICO - MEDIASTÍNICO - PLASMABLÁSTICO
  18. 18. Laura del Olmo 18 El linfoma difuso de células grandes (LDCG) se trata de un grupo de linfomas que además posee formas específicas: - LDCG SNC - Linfoma B intravascular - LDCG derrames - LDCG piel - LDCG hueso Cada subtipo tiene un pronóstico diferente. o LINFOMA DE BURKITT. Hay que diagnosticarlo inmediatamente por su alta tasa de proliferación (se duplica en 24 horas). Se diagnostica muy bien y en cuanto se ve una analítica se sabe si es un Burkitt, pero requiere una BIOPSIA. LINFOMAS T  De células PRECURSORAS:  LEUCEMIA.  LINFOMA LINFOBLÁSTICO T. Muy frecuente EN NIÑOS (90% de los casos) porque tienen el TIMO más desarrollado. Aparecen como masas mediastínicas por ocupación del timo.  De células PERIFÉRICAS:  De BAJO GRADO: o Linfoma linfocítico/LLC o Leucemia prolinfocítica o Linfoma T cutáneo (micosis fungoide). Su forma diseminada se denomina Síndrome de Sézary. Aparece como placas rojas en la piel que evolucionan y aumentan de tamaño.
  19. 19. Laura del Olmo 19  De ALTO GRADO: o LINFOMA T/NK NASAL o EXTRANASAL. Muy grave. Comienzan con sangrado nasal. El linfoma les devoraba la cara. Son frecuentes y refractarios al tratamiento. o LINFOMA ANAPLÁSICO DE CÉLULAS GRANDES o Linfoma angioinmunoblástico o Linfoma T periférico NOS (Not Otherwise Specified; cuando es un linfoma T que no entra en las categorías anteriores): inmunoblástico, Lennert, histiocítico.  Linfoma LINFOBLÁSTICO (de células PRECURSORAS)  los blastos (células inmaduras con abundantes mitosis) se tiñen con TdT (marcador exclusivo de linfomas de células precursoras, es decir, de linfomas linfoblásticos).  Linfoma linfoblástico B: forma leucémica en ADULTO (si afectación medular > 25%).  Linfoma linfoblástico T: masa mediastínica por ocupación del timo en NIÑOS PEQUEÑOS.
  20. 20. Laura del Olmo 20  Linfoma LINFOCÍTICO (de células periféricas de BAJO GRADO)  Linfoma FOLICULAR (de células B periféricas de BAJO GRADO): células derivadas del folículo en sus diferentes estadios. La forma bcl-2 (marcador de apoptosis) es la más frecuente en adultos.  Si hay muchos centrocitos  grado I.  Si hay muchas células grandes  grado IV.  Linfoma DEL MANTO (de células B periféricas de ALTO GRADO): mal diagnóstico.  Células aparentemente maduras.  Formas BLASTOIDES.
  21. 21. Laura del Olmo 21  LINFOMA DE BURKITT (de células B periféricas de ALTO GRADO) Existen típicamente 2 formas de linfoma de Burkitt: (1) Endémicas  en África r/c paludismo y EBV (masas faciales). (2) Epidémica  en Occidente r/c masas abdominales.  Aspecto típico en “CIELO ESTRELLADO”. Las células tienen alteraciones genéticas (el oncogen c-myc se ha translocado a un locus contiguo al gen de la cadena pesada de las Ig – t8; 14 - ) y crecen muy deprisa, por lo que no pueden dividirse de forma correcta y sufren apoptosis, apareciendo los histiocitos/macrófagos con cuerpos tingibles (MCF).  Aparecen VACUOLAS DE GRASA o burbujitas dentro de las células.  Es de origen B, por lo que se tiñe con CD20. El linfoma de Burkitt constituye una emergencia médico-patológica porque requiere diagnóstico INMEDIATO con PAAF. Requiere 1 año de revisión, y si durante ese año el paciente no ha recaído, se puede afirmar que está curado.  LINFOMAS DIFUSOS DE CÉLULAS GRANDES: de células B periféricas de ALTO GRADO  CD20  Linfoma CENTROBLÁSTICO.
  22. 22. Laura del Olmo 22  Linfoma INMUNOBLÁSTICO.  Linfoma PLASMABLÁSTICO.  Linfoma B ESCLEROSANTE DEL MEDIASTINO. Masa que aparece a partir de los remanentes tímicos. Tejido conectivo (fibras rosáceas)  Linfoma INTRAVASCULAR (subtipo de LDCG): déficit neurológico secundario a trombosis.  Linfoma ANAPLÁSICO DE CÉLULAS GRANDES (de células T periféricas de ALTO GRADO). Son curables y se tiñen con CD30. Requiere diagnóstico diferencial (DD: carcinoma, sarcoma, melanoma, LH).
  23. 23. Laura del Olmo 23 LINFOMA DE HODGKIN  Célula REED-STERNBERG = célula característica aunque no diagnóstica (por sí sola*) de la enfermedad: célula GRANDE y ATÍPICA (con rasgos de anaplasia), BINUCLEADA (con 2 núcleos) y 2 nucléolos densos. *Requiere del infiltrado reactivo para confirmarse.  Definición del linfoma de Hodgkin - NEOPLASIA MALIGNA LINFOIDE que procede de linfocitos B maduros circulantes y que tiene 2 características fundamentales: 1. POCAS CÉLULAS TUMORALES = +/- 1%: tan solo el 1% del volumen del ganglio linfático corresponde a células tumorales. 2. Siendo el resto un INTENSO INFILTRADO REACTIVO de linfocitos, histiocitos, células plasmáticas y eosinófilos. - Deriva de linfocitos B NO ACTIVADOS, es decir, PRECENTROGERMINALES. - Característicamente cursa con AFECTACIÓN GANGLIONAR ORDENADA, lo que permite el tratamiento loco-regional de estos tumores. El primer tratamiento quimioterápico se descubrió mediante la aplicación en pacientes con la enfermedad de Hodgkin. El linfoma de Hodgkin comenzó tratándose mediante rayos X (radiaciones ionizantes), que producían la depleción de los órganos linfoides, pero a lo largo de los años estos pacientes desarrollaban otros cánceres debido a la expansión de la irradiación.
  24. 24. Laura del Olmo 24 Actualmente se emplean indistintamente quimioterapia o radioterapia para tratar esta enfermedad, aunque hay quienes prefieren la quimioterapia como tratamiento principal debido a que parece que tiene menos efectos adversos que la radioterapia. - Incidencia 3-10/100.000 ha/año. Es la menos frecuente de las enfermedades por linfomas, aunque sigue siendo relativamente frecuente (10% de los linfomas). Supone el 1% de los cánceres. - Es un tumor POTENCIALMENTE LETAL pero CURABLE con poco esfuerzo si se detecta a tiempo (detección precoz = curación).  MICRODISECCIÓN Permitió el descubrimiento del origen de la enfermedad en los linfocitos B. Extrajeron el DNA de las células neoplásicas y vieron que tenían mutaciones somáticas en los genes de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (IgH).  CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS - Más frecuente en los PAÍSES OCCIDENTALES y en las clases sociales más favorecidas. - Al contrario que las leucemias, NO TIENE RELACIÓN CON RADIACIONES IONIZANTES (o ésta es muy escasa). - Sí se relaciona con el VIRUS DE EPSTEIN-BARR (EBV), también r/c el linfoma de Burkitt. - Se habla de que puede originarse por la existencia de infecciones de repetición en la infancia, aunque no es realmente cierto. - Relacionado con la INMUNODEPRESIÓN. Es manejable gracias a que las células tumorales están controladas por el infiltrado que aparece en el ganglio. - DISTRIBUCIÓN BIMODAL CON RESPECTO A LA EDAD:  En adultos jóvenes (20-35 años)  curable en el 99% de los casos.  En adultos en edad avanzada (60-70 años)  curable en el 20% de los casos porque son histológicamente más agresivos.
  25. 25. Laura del Olmo 25 - AFECTACIÓN GANGLIONAR SECUENCIAL y “ORDENADA”, es decir, si hay un Hodgkin en la axila y una adenopatía en la ingle, sino hay afectación entre medias – p.e. en el mediastino - se pensará que se trata de linfomas distintos. - Adenopatías periféricas. - INDOLORAS, al igual que los linfomas no Hodgkin. - La enfermedad avanzada se relaciona con SÍNTOMAS B: fiebre vespertina o nocturna, sudoración nocturna, pérdida de peso involuntaria y astenia. - Curable globalmente en el 75-90% de los casos. - Tratamiento: QUIMIOTERAPIA (más recomendable) y/o RADIOTERAPIA.  ASPECTO MACROSCÓPICO - Ganglios aumentados de tamaño, incluso más grandes que los linfomas No Hodgkin porque crecen más lentamente y se acompañan de infiltrado reactivo (lo que les confiere ese gran volumen). - Redondeados. - Consistencia elástica o firme y generalmente homogéneos, bien circunscritos (contrariamente a las metástasis) y con presencia de fibrosis (típicamente en Esclerosis Nodular). - Rodaderos e individualizados. - Frecuentemente se encuentran masas BULKY (también en EN): masas abultadas que, dependiendo de la edad  En adultos: masa > 10 cm en el mediastino.  En niños: masa que ocupa más de las ¾ partes de la silueta mediastínica. La masa “bulky” se trata de un conglomerado abultado de adenopatías (conjunto de ganglios tumorales) a partir de un único ganglio.
  26. 26. Laura del Olmo 26  DIAGNÓSTICO - La PAAF (Punción Aspiración con Aguja Fina) será muy útil. - Pero SIEMPRE hay que confirmar con BIOPSIA GANGLIONAR, porque hay situaciones tumorales y no tumorales que pueden mostrar una celularidad similar (lo que hace necesario realizar un Diagnóstico Diferencial). - También se realizan técnicas de IHQ, aunque NO SON IMPRESCINDIBLES, al contrario que para el diagnóstico de un linfoma No Hodgkin, para el que hay que hacer IHQ para saber si es T o B y conocer el estado madurativo.  ESTUDIO DE EXTENSIÓN: idéntico al de los linfomas No Hodgkin  Tac toraco-abdominal.  Gammagrafía.  PET y TAC-PET.  Biopsia de médula ósea.  Hemograma completo.  Bioquímica y VSG.  ESTADIAJE ANN-HARBOR: similar al de los linfomas No Hodgkin Partimos de que NO HAY ENFERMEDAD EXTRANODAL PRIMARIA, es decir, el linfoma Hodgkin APARECE PRIMARIAMENTE (estadio I) EN LOS GANGLIOS LINFÁTICOS, y en su proceso de diseminación se va a órganos del sistema linfoide (médula ósea, bazo), pero no a otros órganos. I. Estadio I: cadena ganglionar a un mismo lado del diafragma, generalmente CUELLO. II. Estadio II: 2 ó más cadenas ganglionares a un mismo lado del diafragma, p.e., cuello y axila. III. Estadio III: 2 ó más cadenas a ambos lados del diafragma, p.e., mediastino e ingle. IV. Estadio IV: afectación de hígado (órgano hematopoyético embriológica y madurativamente), bazo o médula ósea y EXTENSIÓN NO DIRECTA A OTRO ÓRGANO (p.e., pulmón, intestino…).
  27. 27. Laura del Olmo 27 ¡OJO! No hay linfomas de Hodgkin primarios del pulmón, es decir, NUNCA VA A COMENZAR EXTRANODALMENTE.  CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS 1. Desestructuración del ganglio. 2. Infiltrado dominante de CÉLULAS REACTIVAS (causa de la desestructuración), que ocupan todo el ganglio como en un proceso inflamatorio. 3. Entre el infiltrado, ESCASA POBLACIÓN NEOPLÁSICA:  CÉLULAS DE REED-STERNBERG: célula muy grande BINUCLEADA. Es la célula neoplásica más característica de la enfermedad pero no es imprescindible para el diagnóstico.  Células DE HODGKIN: mononucleada.
  28. 28. Laura del Olmo 28  Células LACUNARES: artefacto que solo encontramos en un linfoma de Hodgkin fijado en formol, que produce retracción de las fibras de colágeno haciendo que se forme una laguna alrededor de las células neoplásicas (espacio ópticamente vacío). Si se fija con otra sustancia que no tenga aldehídos (alcoholes) no se podrá ver.  Células MOMIFICADAS (típicas de ES): células neoplásicas que han sufrido apoptosis (“cadáver”). Los puntos negros constituyen los cuerpos apoptóticos que comienzan a soltarse.  Células MULTINUCLEADAS  Células L&H (“popcorn”): aparecen en un tipo específico de Hodgkin (EH con predominio linfocítico nodular).
  29. 29. Laura del Olmo 29 4. Fibrosis escasa y variable pero está presente, debido a la tormenta de citoquinas que producen las células tumorales y las células reactivas acompañantes. TORMENTA DE CITOQUINAS ¿Cómo podemos tener una masa ganglionar de unos 8 cm si tan solo el 1% son células neoplásicas? Las células tumorales (p.e., las de Reed-Sternberg) tienen RECEPTORES DE CITOQUINAS y a su vez las producen/liberan:  GM-CSF (Factor eStimulante de las Colonias Granulo-Monocíticas)  atrae a los monocitos/macrófagos de la médula ósea, por lo que es la responsable de la INFILTRACIÓN.  IL-6  aumenta los niveles de CÉLULAS PLASMÁTICAS y de Ig.  IL-5  produce el aumento de EOSINÓFILOS en el tejido y a su vez produce TNFβ? y FGF (factor de crecimiento fibroblástico), que induce la afluencia de fibroblastos y la producción de matriz, es decir, la INDUCCIÓN DE LA FIBROSIS. Esto provoca que las formas de Hodgkin que tienen muchos linfocitos estén controladas y por tanto, las enfermedades agresivas son las que progresan, pierden linfocitos y dejan espacio a las células neoplásicas para que se dividan.  INMUNOFENOTIPO EH CLÁSICA: distinto a otros linfomas.  CD45-. NO EXPRESA CD45 (antígeno común linfocitario) porque serán linfocitos tan alterados que han perdido sus características de grupo.  CD30+. El CD30 es el que caracteriza al linfoma Hodgkin.  CD20-/+. Puede tener o no expresión de CD20.  EMA-/+ (Antígeno Epitelial de Membrana).
  30. 30. Laura del Olmo 30  CITOLOGÍA (PAAF) - Mucha celularidad. - Aspecto “polimorfo” porque hay linfocitos maduros, otros activados, histiocitos y células plasmáticas. - EOSINÓFILOS. Cuando vemos eosinófilos en la citología de un ganglio linfático podemos pensar en 2 orígenes: a. Parásito b. Enfermedad de Hodgkin Si se ven muchos eosinófilos en una citología habrá que buscar las células de Reed- Sternberg, porque probablemente se trate de un linfoma de Hodgkin, aunque también puede ser una enfermedad parasitaria. - Células tumorales (aunque haya pocas, alguna aparece).  VARIEDADES HISTOQUÍMICAS 1. EH “CLÁSICA”. Tiene 4 subtipos (de menos a más afectación): i. Rica en linfocitos (primeros estadios). ii. Esclerosis nodular. iii. Celularidad mixta. iv. Depleción linfocítica (últimos estadios). Se considera una ENFERMEDAD EN PROGRESIÓN, porque a medida que avanza la enfermedad van apareciendo las 4 variedades. P.e., en el estadio I el 95% de los linfomas Hodgkin van a ser ricos en linfocitos, mientras que en el estadio IV la mayoría de las veces serán ricos en depleción linfocítica. 2. EH con predominio linfocítico nodular. Antes formaba parte de la clásica pero tiene un comportamiento clínico y fenotípico diferente: - Aparece en niños y adolescentes. - Típicamente adenopatías cervicales en estadio I.
  31. 31. Laura del Olmo 31 - Típicas células “popcorn” (L&H) poliglobuladas, que aparecen entre los nódulos de linfocitos (CD8+). - Se forman nódulos con abundantes linfocitos T. - Se cura en un 99% de los casos. - Es INDOLENTE. - Es una forma incipiente que puede evolucionar a linfoma B rico en células T. - Inmunofenotipo distinto a la EH CLÁSICA:  CD45+ Vs CD45- en EH clásica  CD30 -/+ Vs CD30+ en EH clásica  CD20+  EMA+  CD15-/+ ENFERMEDAD DE HODGKIN CLÁSICA i. RICA EN LINFOCITOS  primeros estadios - Distribución clínica similar a la EH con predominio linfocítico. - Típicamente células RE y Hodgkin. - Pronóstico excelente. ii. ESCLEROSIS NODULAR - Es la forma más frecuente con las que nos encontramos a los linfomas. - Aparecen típicamente en pacientes JÓVENES con predominio algo mayor en mujeres.
  32. 32. Laura del Olmo 32 - Se manifiesta mediante adenopatías cervicales con frecuente asociación a masa mediastínica “bulky”. Aumento de la silueta mediastínica en PLACA DE TÓRAX. - Alta tasa de curación. Ganglios con fibrosis capsular intensa que emiten tabiques irregulares dentro del ganglio formando nódulos con células neoplásicas (reactivas, lacunares – fijadas con alcohol -, RE, Hodgkin). En la imagen se pueden apreciar las gruesas bandas fibrosas (cintas rosas) dentro del ganglio y las formas/variedades sincitiales (raras) donde aparece una abundante celularidad neoplásica.
  33. 33. Laura del Olmo 33 Paciente con clínica de EN. Se puede confundir con la metástasis de otros órganos, por lo que precisará de un diagnóstico diferencial. iii. CELULARIDAD MIXTA - Aparece en pacientes de más edad. - Se aprecia frecuentemente en estadio III y debuta con síntomas B, lo que apoya la teoría de la enfermedad en progresión. - Presenta mayor proporción de células tumorales, aunque sigue dominando el infiltrado inflamatorio. - El 70% de los casos presentan evidencia de infección por EBV. - Curación del 60% de los pacientes. Menos linfocitos y mayor número de células tumorales junto con cierto grado de fibrosis intersticial.
  34. 34. Laura del Olmo 34 iv. DEPLECIÓN LINFOCÍTICA  estadio IV - Edad avanzada. - Afectación abdominal (estadio IV). - Elevada mortalidad (90%), ya que se constituye como una enfermedad de larga evolución.  DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Antes de diagnosticar un linfoma de Hodgkin hay que tener en cuenta otros tipos de neoplasias que puedan dar características similares, por eso es IMPORTANTE HACER IHQ. - DD (IHQ) con:  Linfoma No Hodgkin de alto grado (anaplásico de células grandes).  Melanoma  Carcinoma  Sarcoma - Además, habrá que hacer un DD cuando veamos:  Escaso componente reactivo. Esto puede deberse a que las células tumorales estén tan “desatadas” que el componente reactivo ha desaparecido y les ha dejado espacio.  Abundantes células tumorales muy atípicas, multinucleadas, que pueden confundir con otras células neoplásicas.  Intensa FIBROSIS RETICULÍNICA INTERSTICIAL, lo que anula la posibilidad de hacer una PAAF (punción seca debido a la fibrosis) y solo queda BIOPSIAR (médula ósea; menos cruenta).

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