2. FARMACO
Agente químico que modifica las funciones
celulares dentro del organismo
Bases Farmacológicas de la Terapeutica Goodman & Gillman 10° ed
Farmacocinética
Farmacodinamia
Estudia las dinámicas de absorción,
distribución y eliminación de los fármacos
Estudia los efectos bioquímicos y
fisiológicos de los fármacos en sus
mecanismos de acción
3. • Evento adverso inesperado
producido por la toma de un
medicamento, que no
responde a sus efectos
farmacológicos; que son
impredecibles y que se
reproducen con pequeñas
cantidades del medicamento
involucrado
Clinical & Experimental Allergy 2009; 39: 43–61
REACCIÓN
ALERGICA
4. • Cualquier efecto
indeseado, nocivo o
perjudicial que ocurre al
administrar un
medicamento con objetivo
terapéutico, preventivo o
de diagnóstico
Clinical & Experimental Allergy 2009; 39: 43–61
REACCIÓN
ADVERSA
5. • Reacción que se
produce de forma no
intencional por error
de prescripción o por
uso indebido de
medicamentos
Clinical & Experimental Allergy 2009; 39: 43–61
EVENTO
ADVERSO
6. MEDICAMENTO
Agente químico que modifica las funciones celulares
dentro del organismo
FARMACOCINETICA
Absorción,
distribución y
eliminación de los
Bases Farmacológicas de la Terapéutica, Goodman & Gillman 10° ed.
fármacos
FARMACODINAMIA
Efectos bioquímicos y
fisiológicos de los
fármacos en su
mecanismo de acción
7. Inmunol of Allergology Clin N Am 2009; 29:405-418
Clinical and Experimental Allergy 2009; 39: 43–61
J Allergy Clin Immunol 2006; 117:464-70
Med Clin N Am 2006; 90: 233–260
INCIDENCIA
Pacientes
Hospitalizados
10-20%
15% de los
Pacientes
Prologa su
Estancia
3-6% Causa de
Admisión
Hospitalaria
27% Motivo de
Consulta Alergia
Población
General
7%
0.32%
Mortalidad
8. Am Fam Physician 2003;68:1781-90
Allergology International 2006; 55: 27-33
Allergy 2008; 63: 616–619
ALERGICOS
* Atopia
* Polimorfismo
genético en HLA (HLA-B
5701, HLA-B 5801)
* VIH
* Reacción previa
* LES
NO ALERGICOS
* Polifarmacia
* Enfermedad Preexistente
* Infecciones Virales
* Alcoholismo y Drogas
* Administración tópica
* Sexo femenino
* Adultos jóvenes
* Dosis frecuentes o
prolongadas
* Intrínsecos al medicamento
9. TIPO A
(predecible)
80%
Propiedades
toxicas o
farmacológicas
TIPO B
(impredecible)
10-15%
Sistema inmune
TIPO C
Uso prolongado
TIPO D
Efectos
teratogénicos y
carcinogénicos
Inmunol of Allergology Clin N Am 2009;29:405-418
11. Med Clin N Am 2006, 90: 233–260
Sobredosis
Cantidades excesivas del
medicamentos por ingesta
accidental
Efecto Farmacológico
Paracetamol
Necrosis Hepática
Interacción del medicamento
con receptores biológicos no
deseados
Salbutamol
Temblor
12. Med Clin N Am 2006, 90: 233–260
Efecto Secundario
Efecto deseado del medicamento
en sitios anatómicos sanos que
produce algún trastorno
Interacción
Medicamentosa
Clindamicina
Colitis pseudo-membranosa
Producen efectos indeseables
que administrados en forma
independiente sería inocuos
Eritromicina - Quinidina
Torsade de Pointes
13. Med Clin N Am 2006, 90: 233–260
Intolerancia
Disminución del umbral a la
toxicidad de cualquier
medicamento a dosis habituales
Idiosincrasia
Aspirina
Tinitus
Deficiencia enzimática que
provoca la acumulación de
metabólitos tóxicos
Cloroquina
Anemia Hemolítica
en pacientes con
déficit G6PD
14. Med Clin N Am 2006, 90: 233–260
Alergia
Formación de anticuerpos o
activación de linfocitos T
Pseudo-alergica
Penicilina
Anafilaxia
Activación del complemento y/o
degranulación de basófilos sin
producción de anticuerpos o
activación del linfocito T
Medio de Contraste
Reacción
anafilactoide
15. REACCIÓN MECANISMO
MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
INVESTIGAR
Tipo I IgE
Urticaria, angioedema,
anafilaxia, broncoespasmo
PC, RAST,
provocación
Tipo II IgG/IgM
Anemia, leucopenia,
trombocitopenia
Coombs
Tipo III Inmunocomplejos
Vasculitis, linfadenopatia,
fiebre, artropatía,
exantemas, enfermedad del
suero
C3, C4, ANA,
ANCA, PFH,
Rx, QS, biopsia
Inmunol of Allergology Clin N Am 2009; 29:405-418
16. REACCIÓN MECANISMO
MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
INVESTIGAR
Tipo IVa
Th1 Mn/Mc :
vía IFN-γ , TNF-α
Dermatitis de contacto,
exantema bulloso
Parche
Tipo IVb
Th2 Eo:
vía IL-5, IL-4, IL-13
Exantema maculopapular y
bulloso
Parche
Tipo IVc
LT CD4/CD8:
via perforina,
granzima B, FasL
Dermatitis de contacto,
exantema maculopapular,
pústular y bulloso
parche
Tipo IVd
Neutrofilos:
Vía GM-CSF
Exantema pústular parche
Inmunol of Allergology Clin N Am 2009, 29:405-418
17. Tipo Ejemplo
Hipersensibilidad Tipo I Anafilaxia por β-lactámico
Hipersensibilidad Tipo II Anemia Hemolítica por Penicilina
Hipersensibilidad Tipo III
Enfermedad del Suero por
Globulina Anti-Timocito
Hipersensibilidad Tipo IV
Dermatitis por Contacto debido a
Antihistamínicos Tópicos
Activación de Linfocito T
Exantema Morbiliforme
por Sulfonamidas
Apoptosis inducida
por FAS ligando
Síndrome de Stevens-Johnson
Necrolisis Epidermica Tóxica
“Mal Definidas” Síndrome de Hipersensibilidad
Am Fam Physician 2003; 68:1781-90
18. PARÁMETRO INMEDIATA NO INMEDIATA
Tiempo entre la
exposición y
aparición de
síntomas
≤1 h ≥6 h
Tiempo de
recuperación
Pocas horas Días a semanas
Manifestación
Clínica
Urticaria
Angioedema
Anafilaxia
Exantema maculopapular
Urticaria
Angioedema
Alteración de células sanguíneas
Reacciones sistémicas
Inmunol of Allergology Clin N Am 2009, 29:405-418
19. • Antibióticos: sulfas penicilina, quinolonas,
macrólidos
• Látex
• Insulinas
• Hormonas
Inmunol of Allergology Clin N Am 2009, 29:405-418
MEDIADAS
POR IgE
• Opiáceos
• IECA
• AINE
• Expansores del plasma
• Medios de radio-contraste
• Relajantes musculares
NO
MEDIADAS
POR IgE
20. ¿Qué medicamento
esta causando la
reacción?
Inmunol of Allergology Clin N Am 2009; 29:405-418
¿Es en verdad
una alergia a
medicamento?
21. J Allergy Clin Immunol 2006;117:464-70
Clinical and Experimental Allergy 2009;39:43–61
¿Sustancia activa
involucrada?
¿Otra droga
sospechosa?
¿Había ingerido
anteriormente el
medicamento?
¿Antes ha
presentado la
reacción?
¿Naturaleza de
la reacción?
¿Duración de
síntomas?
¿Tiempo de
aparición?
¿Qué
enfermedades
padece?
¿Indicación del
medicamento?
¿Condición que
explicaría la
reacción?
¿Órganos
involucrados?
¿Tiempo entre la
ingesta del
medicamento e
inicio de los
síntomas?
¿Fondo
genético?
23. Anemia
hemolítica
Leucopenia Trombocitopenia
Enfermedad del
suero
Lupus inducido
por drogas
Vasculitis
Exantema
maculopapular
Erupción asociada
a drogas
Exantema
simétrico
intertriginoso y
flexural
Exantema
pustuloso agudo
generalizado
Síndrome de
Steven-Johnson y
Necrosis
Epidermica Toxica
DRESS
Inmunol of Allergology, clin N Am 2009, 29:405-418
24. TIPO DE REACCIÓN DROGA INVOLUCRADA
Anemia hemolítica Metildopa, levodopa, IFNα, ciclosporina, fludarabina
Leucopenia Dipirona, sulfas, sulfalazina
Trombocitopenia Heparina, quinina, quinidina,
Enfermedad del suero Betalactamicos
Lupus inducido por drogas
Hidralazina, procainamida, quinidina, minociclina,
agentes antiTNF-α
Vasculitis Sulfas y diureticos
Exantema maculopapular Betalactamicos, sulfas, macrolidos, diureticos
Erupción asociada a drogas Fenitoina, sulfas, tetraciclinas, barbituricos
Exantema simétrico
Betalactamicos, mercurio
intertriginoso y flexural
Exantema pustuloso agudo
generalizado
Aminopenicilinas, cefalosporinas, macrolidos, sulfas,
celecocib, diltiazem, quinolonas, corticoesteroides
Síndrome de Steven-Johnson y
Necrosis Epidermica Toxica
Nevirapina, alopurinol, fenitoina, lamotrigina, sulfas,
barbituricos, AINE´s, sertralina, pantoprazol, tramadol
DRESS
Carbamazepina, fenitoina, lamotrigina, minociclina,
alopurinol, dapsona, sulfasalazina, sulfas, abacavir
25. Sintomatología corresponde con una reacción
inmunológica a medicamentos
Existe una relación en tiempo entre la administración
del fármaco y la presencia de síntomas
Se han excluido otras causas de los síntomas (efectos
tóxicos, adversos, sobre dosificación, etc.)
Pruebas de laboratorio que apoyan el mecanismo
inmunológico ha sido positivas
Am Fam Physician 2003;68:1781-90
26. Inmediata
Retardada
Vivo
Vitro
Vivo
Vitro
• Intradermoreacciones
• Prick
• IgE especifica
• Citometría de Flujo
• Degranulación
de Basófilos
• Prueba de Parche
• Provocación
con el medicamento
• Transformación
de Linfocitos
Curr Opin Allergy Clin Immunol 7:299-303
27.
28. • Reacciones mediadas por IgE
• Agentes de alto y bajo peso molecular PRICK
• (+) Sensible (–) especifica que Prick
• Diferenciar entre irritación y prueba positiva
• Mayor 48 hrs reacción tardía
Clinical and Experimental Allergy 2009; 39: 43–61
INTRADERMICA
• Lectura a las 48-96 hrs
• Falsos negativos frecuentes
• Mayor posibilidad con exantema Maculo-papular
• Baja sensibilidad en SJS/TEN
PARCHE
29. Immunol Allergy Clin N Am 2009; 29:503-516
Síndromes vasculiticos severos
* Penfigo * LES
Enfermedades autoinmunes
inducidas por drogas
* DRESS * SJS * NET
Reacciones cutáneas exfoliativas
severas
30. Prick (+): pápula
>3mm
Intradérmica diluir
1:100
Concentración
mínima irritativa
6 semanas-6 meses
Evitar fármacos que
modifiquen respuesta
ESTANDARIZADOS
Β-lactamicos
Bloqueadores
neuromusculares
Anestésicos
locales
Contrastes
ionizados
Immunol Allergy Clin N Am 2009; 29:503-516
31. Falsos +
• Baja afinidad
• Por degranulación
espontanea
• Muy concentrado
• Reacción a diluyente
• Carecer de control
Falsos -
• Escaso antígeno
• Insuficiente
penetración
• Uso de medicamentos y
lectura errónea
• Prueba realizada
tempranamente
Immunol Allergy Clin N Am 2009; 29:503-516
34. Pseudoalergia e
hipersensibilidad
tipo I
CD69 y CD203c
2 semanas - 6 meses
Sensibilidad 42-64%
Especificidad 89-100%
Curr OpinAllergy Clin Immunol 2009;9:298-304
Imunol Allergy Clin N Am 2009; 29: 555-566
↑ sensibilidad 65.7 a 85%
con Inmunoensayo
35. Bloqueadores
neuromusculares.
Beta-lactámicos
Medio de contraste
iodado
Almidón
Carboximetil-celulosa
Corticoesteroides
Heparinas
Omeprazol
Ciclosporina
Clorfeniramina
Povidona yodada
Hialuronidasa
Clorhexidina
Curr OpinAllergy Clin Immunol 2009;9:298-304
Imunol Allergy Clin N Am 2009; 29: 555-566
VALIDADA
36. Evitar hasta agotar
otras posibilidad
Dx aun en duda
Falsos negativos
Incluir placebo
Inmunol of Allergology, Clin N Am 2009;29;405-418
Clinical and Experimental Allergy 2009; 39: 43–61
J Allergy Clin Immunol 2006;117:464-70
Med Clin N Am 2006; 90: 233–260
37. Dosis gradual
medicamento
sospechoso
Iniciar 0.1-0.01 (dosis
plena)
Incrementar 3-5 veces
cada 30-60 min
Positiva: cualquier
reacción alérgica
Inmunol of Allergology Clin N Am 2009;29;405-418
Clinical and Experimental Allergy 2009; 39: 43–61
J Allergy Clin Immunol 2006;117:464-70
Med Clin N Am 2006; 90: 233–260
38. Reacciones retardadas,
inmediatas y contraste
Proliferación y expansión
de LT
Índice de estimulación:
>2 min y >3 min en β-
lactámicos
S: 60-70%
E: 85%
Immunol Allergy Clin N Am 2009; 29:537-554
39. Medición de citocinas
IgE especifica
Prueba liberación de histamina
Activación linfocitos
CD69
Citotoxicidad (CD107a)
Después de 3 semanas y antes de los 3-6 meses
Immunol Allergy Clin N Am 2009; 29:537-554
40. Suspender la
droga
Tratar la reacción
Identificar y evitar
reacciones
cruzadas
Desensibilización
Alternativas de Tx
seguras
Inmunol of Allergology Clin N Am 2009; 29;405-418
Clinical and Experimental Allergy 2009; 39: 43–61
J Allergy Clin Immunol 2006;117: 464-70
Med Clin N Am 2006; 90: 233–260
41. RECOMENDACIONES
Solo recomendable en reacciones
mediadas en IgE
Ultimo recurso en caso de no
existir alguna otra terapéutica
Solo debe ser realizada por un
especialista en Alergias
Totalmente contraindicada en
reacciones graves o severas
Drug Hypersensitivity
Med Clin N Am 90 (2006) 233–260
42. “Reto graduado a
droga”
Re-administración de
un fármaco
responsable de
episodios previos de
Hipersensibilidad
Periodo corto dosis
progresivas y
crecientes hasta la
dosis terapéutica Immunol Allergy Clin N Am 2009; 29:585-606
Farm Hosp 2006;30:254-259
J Allergy Clin Inmunolol 2008;122:581-582
43. Disminución de
señales de
transducción
Para mantener
desensibilización: Ag
permanente
En reacciones de
hipersensibilidad
mediadas por IgE y
pseudoalergicas
Immunol Allergy Clin N Am 2009; 29:585-606
Farm Hosp 2006;30:254-259
J Allergy Clin Inmunol 2008;122:581-582
44. Fármacos que no
pueden ser
sustituidos
Ausencia de
alternativas
diagnosticas para
confirmar
intolerancia (PC)
QT en Ca recurrente
Alternativa
terapéutica menos
efectiva
Uso de Ac
monoclonales y
quiméricos
J Allergy Clin Inmunol 2008;121:826-32
Farm Hsp; 2006: 30: 254-59
J Allergy Clin Inmunol 2008;122:581-82
J Allergy Clin Inmunol 2008;122:574-80
46. Exitosa al administrar y mantener la dosis
terapéutica o profiláctica hasta finalizar el Tx sin
reacciones de hipersensibilidad
Immunol Allergy Clin N Am 2009; 29:585-606
Farm Hosp 2006;30:254-259
J Allergy Clin Inmunol 2008;122:581-582
Editor's Notes
Adversa: Predice riesgo para futuras administraciones, garantiza prevención, Tratamiento especifico, Alteración de su régimen de dosis, Retiro del producto
Adversa: Predice riesgo para futuras administraciones, garantiza prevención, Tratamiento especifico, Alteración de su régimen de dosis, Retiro del producto
Adversa: Predice riesgo para futuras administraciones, garantiza prevención, Tratamiento especifico, Alteración de su régimen de dosis, Retiro del producto
dosis es el contenido de principio activo de un medicamento.
La idiosincrasia (temperamento particular): Palabra que denota: Rasgos, temperamento, carácter, pensamiento, etc. Pueden ser distintivos y propios de un individuo o de una colectividad nacional, regional o étnica. Es la manera de ser que caracteriza a las personas que pertenecen a un determinado grupo social
Overdose Hepatic failure (acetaminophen) Side effects Nausea, headache (with methylxanthines) Secondary or indirect effects GI bacterial alteration after antibiotics Drug interactions Erythromycin increasing theophylline/digoxin blood levels Drug hypersensitivity reactions restricted to a small subset of the general population (type B) Intolerance[a] Tinnitus after a single aspirin tablet Idiosyncrasy[b] (pharmacogenetics) G6PD deficiency: anemia after antioxidant drugs Immunologic drug reactions (allergy) Anaphylaxis from β-lactam antibiotics
Riesgo General 1 - 3%
Proteínas péptidos. Predisposición atópica: mayor severidad HLAB 5701: Abacavir, HLA-B 5801: Alopurinol- DRESS, SJS, TEN, HLA-B 1502: Cbz- SJS/TEN (asiaticos)
haptenos que se unen a proteínas séricas
MUJERES: 35% mayor incidencia de reacciones cutáneas y 2 veces mas de reacción al MC
VEB, VHB. péptidos 1kDa, FQ: 30% reacciones HPS
Tipo A o impredecibles : Cualquier persona
Tipo B: Alergia: mediada por sistema inmunológico específicamente: IgE M, Células T, Complejos inmunes. Individuos susceptibles
Alopurinol y aminopecilinas exacerba exantemas, reacción de HPS en parte aumenta 15 veces el riesgo
Intolerancia (reacción a dosis o concentraciones sanguíneas mas bajas de lo usual )
Reacción idiosincrática: respuestas genéticas o farmacocinéticas que no se presentan en otros individuos
Reacción alérgica: mediada por IgE
Pseudo-alergia: no mediada por IgE
≤1 h (intolerancia a ASA) .≥6 h (sensibilización fuerte y temprana de células T). Inmediata: Típicamente urticaria c/s: Angioedema
Anafilaxia (reacción anafiláctica severa envuelve múltiples órganos). Inicio de manifestaciones inicia en prurito en plantas o palmas
No inmediata. Pseudoalergia: 1-3 h, requieren dosis altas, susceptibilidad previa
Tipo de manifestaciones clínicas, Tipo de manifestaciones en órganos, Tiempo de duración, Eosinofilia.
Sospecha bajo Tx: nueva reacción o Exacerbación
Mayoria Unífasicas, el 20% bifasicas. Prurito, exantema, disnea, nausea, diarrea. Anafilaxia (reacción anafiláctica severa envuelve múltiples órganos) Inicio de manifestaciones inicia en prurito en plantas o palmas
0-6% presentan reacción + frente a reto si PC –, Quinolona- no útil. Anafilaxia mas frecuente por bloqueadores neuromusculares, Mas del 50% mediados por IgE, Iniciar 1:1000 a 1:10000
Reacciones de hipersensibilidad: Carboplatino-12-20% Cisplatino 5-20% Oxaliplatino 10-12% PC: seguras. incidencia de RHS aumentado por el uso frecuente como antineoplasico. Sintomas tempranos orienta mas HPS mediada por IgE que a liberacion directa de histamina
PC no se han reportado reacciones sistemicas severas. Contraste 2 tipo de reaccion PC: 50% positivas
Antihistaminicos-5d, Beta adrenergicos 5d, esteroides 1-3 semanas
Prick realizar primero y despues ID. Diluir droga 1:10-1:1000 con salina 0.9%, aplicar control + y -, leer 15-20 min despues, Prick + si + papula +3mm rodeada de eritema, IT iniciar 1:100 de la prick, inyectar 0.02-0.05 aumentar logaritmo (x10), leer 15-20-30 min y mas de 24 hrs en retardada: positiva + 3mm, mas del doble de la papula o mas de 8mm
0-6% presentan reacción + frente a reto si PC –, Quinolona- no útil. Anafilaxia mas frecuente por bloqueadores neuromusculares, Mas del 50% mediados por IgE, Iniciar 1:1000 a 1:10000
Reacciones de hipersensibilidad: Carboplatino-12-20% Cisplatino 5-20% Oxaliplatino 10-12% PC: seguras. incidencia de RHS aumentado por el uso frecuente como antineoplasico. Sintomas tempranos orienta mas HPS mediada por IgE que a liberacion directa de histamina
PC no se han reportado reacciones sistemicas severas. Contraste 2 tipo de reaccion PC: 50% positivas
Citometría de flujo, Reacciones de HSI o pseudoalergia, Marcadores celulares superficie: CD69 y CD203c, Interior: proteína p83 (P-p83MAPK), Ac monoclonales marcados con fluorocromo.
6 meses + eficacia.
Proceso que involucra cambios intracelulares (transducción de señales de FC- RI por medio de fosforilación de p83 MAPK y calcio).
Seguido con cambios en la membrana (CD203c). Final degranulación del basofilo (CD69). Realizarse al menos 2 semanas después del evento agudo
S falsos -: se pierden co-factores (ejercicio o infección viral) o uso de dosis bajas. Respuesta modificada uso: Antihistamínicos, Esteroides, Antidepresivos triciclicos
Paciente poco probable de ser alergico. Pocas son positivas, valorar riesgo-beneficio, vigilancia estrecha con personal capacitado, considerar severidad de la 1ra reaccion y hace cuanto tiempo se presento. A la primera reaccion de alergia suspender
Mecanimso inmunologico sospevhoso IgE anafilaxia, en reacciones severas contraindicado, se termina 1 dia (aumentar4-5 veces).
Valora Proliferacion y expansion de LT con un Ag especifico. Util en reacciones retardadas e inmediatas, asi como medio de contraste
Se extraen celulas MN sanguineas perfiericas LT de memoria persisten en la circulacion en pacientes con RHD estas se mantienen bajo blastogénesis y generan citocinas como IL-2, la respuesta proliferativa puede ser medida por la incorporacion de H-timidina durante la sistesis de DNA y dado como contador por minuto, el resultado se expresa en indice de estimulacion (SI) No se asocia a severidad. AINE´s todos producen prueba positiva al inhibir sintesis de PGE2, Abacavir : RHS con PC + pero PTL negativa
Algunas drogan produen mayor proliferacion aun en individuos no sensibiizados: vancomicina, paracetamol, radiocontraste
Abacavir puede producir cuadro de HSI y PC + pero PTL negativa.
MARCADOR DE ACTIVACIÓN DE LT CD69:marcador tempranao expresado en LT yLB y NKEspecifico en hipersensibilidad retardada Aun sin determinar sensibilidad y especificidad
IgE ESPECIFICA EN SUERO: Útiles en limitado numero de drogas, Sensibilidad y especificad desconocida, En resultados difíciles de interpretar, Desventaja reacción cruzada
No haya respuesta al usar dosis suboptimas atravez Ag monomericos excesivos incapaces de unirse a la superficie FcERI o atravez de una internalizacion rapida del Ag a los receptores con la consiguiente liberacion. Disminución de señales de transduccion por degradacion y ubiquinizacion
Incluye factores por lisis de tumor, excipientes lipofilicos, efectos biologicos complejos (citocinas).
Desensibilizacion efectiva si se logra adminsitrar y mantener la dosis terapeutica o profilactica hasta finalizar el Tx, sin reapacion de reaccciones de HPS