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Epilepsia en perros Epilepsia en perros Document Transcript

  • 279Vet. Méx., 39 (3) 2008Epilepsia en perrosCanine epilepsyRecibido el 2 de marzo de 2007 y aceptado el 27 de febrero de 2008.*Departamento de Fisiología y Farmacología, Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia, Universidad Nacional Atónoma de México,04510, México, D. F.**Departamento de Neurofisiología, Departamento de Anatomía, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México, 04510,México, D. F.AbstractIdiopathic epilepsy (IE) and other convulsive disorders represent at least 14% of neurological consultations in veterinary medi-cine. In spite of this, there is a gap in the information usually handled by the small animal clinician, because the pathophysi-ological aspects of this disease are still not completely understood. Since there is no specific method for diagnosing IE, exclusioncriteria are used to reach diagnosis. Although the electroencephalogram (EEG) can provide diagnostic elements, abnormalitiesin the EEG record are not always found. Pharmacologic treatment options are reduced and not void of adverse effects. The pos-sibility of encountering IE refractory to antiseizure pharmacological treatment is high and it has been concluded that non phar-macological treatment options should be explored through systematic clinical studies. Up to date, early diagnosis, appropriatepharmacological treatment, owners’ education and a combination with non pharmacological options represent the only way toimprove prognosis for dogs with IE.Key words: IDIOPATHIC EPILEPSY, DOG, SEIZURES, REVIEW.ResumenLa epilepsia idiopática (EI), así como otras enfermedades convulsivas representan al menos 14% de las consultas neurológicasen la medicina veterinaria. A pesar de esto último, se reconoce que existe un vacío en la información que maneja el clínicoespecialista en pequeñas especies porque aún no se han elucidado todos los aspectos patofisiológicos de ese padecimiento.Debido a que no existe un método diagnóstico específico, se llega a él por exclusión. Aunque el electroencefalograma (EEG)brinda algunos elementos diagnósticos no siempre se tiene la fortuna de ubicar anormalidades en el registro. Las alternativasterapéuticas farmacológicas son reducidas y no carentes de efectos adversos. Es mucha la posibilidad de encontrar EI refractariaal tratamiento farmacológico y se ha concluido que deben evaluarse las alternativas de tratamiento no farmacológico medianteestudios clínicos sistemáticos. El diagnóstico temprano, la instauración de un tratamiento farmacológico, la educación de lospropietarios de animales y la combinación con terapias no farmacológicas representan a la fecha la única forma de mejorar elpronóstico de perros afectados con EI.Palabras clave: EPILEPSIA IDIOPÁTICA, PERROS, CONVULSIONES, REVISIÓN.Gabriela Goiz-Márquez* Sara Caballero Chacón*Hugo Solís Ortiz** Héctor Sumano López*Artículo de revisiónArtemisamedigraphic enlínea
  • 280IntroductionEpilepsy affects from 1% to 2 % of the total worldhuman population1,2and is one of the mostcommon neurological problems.1Somethingsimilar occurs to dogs, in which epilepsy is conside-red as the most common neurological problem.3-5Thefrequency varies from 0.5% to 5.7% of the veterinaryappointments.6-8Furthermore, it is the most commonseizure cause in dogs,9it represents 14% of the visitsto the veterinarian showing neurological signs; fromthese, 80% are idiopathic epilepsy (IE).10However, it isfrequently misunderstood; therefore, treatment is pro-vided in the wrong way. Since IE and epilepsy usuallyrequire long term treatment, periodic re-evaluationand constant assessment on treatment efficacy.3Most knowledge about seizures comes from obser-vation and study on seizure illness in humans.8On thecontrary, veterinary literature contains few deep andmethodically complete studies that report its systema-tic evaluation.11A first step for canine epilepsy studymust be the documental analysis of the formal medi-cal archives. In this sense, this study offers a reviewand detailed analysis on up to date knowledge aboutcanine epilepsy.DefinitionsIn order to improve epilepsy comprehension, someof the terminology used by neurologists is defined asfollows.According to the International League AgainstEpilepsy (ILAE), epilepsy is defined as a chronic neu-rologic condition characterized by recurrent epilepticseizures.Other related concepts are:Seizure: Transient problem of the cerebral functionwith paroxysm characteristics (violent access), withrecurrent tendency and spontaneous ending.5Epileptic crisis: Cerebral crisis that results from anexcessive neuronal discharge. It can be divided intogeneral, partial, unilateral and non-classified.12Status epilepticus: Seizure that lasts between 20 and30 minutes that is the necessary time estimated tocause brain damage13or two or more discrete seizu-res without total recovery of conscience between sei-zures.13Cluster Seizures: Two or more seizures occurringwithin a short period (minutes to hours) but, in thiscase, patient recovers conscience between seizures.13Other authors consider cluster seizures if two or morehappen in a 24-hour-period or in two or three days.3They are also called serial or repetitive-acute seizu-res.IntroducciónLa epilepsia afecta de 1% a 2% de la poblaciónmundial humana1,2y constituye uno de losproblemas neurológicos más comunes.1Algosimilar ocurre con perros, en los que se considera elproblema neurológico más común.3-5La frecuencia deeste tipo de casos de EI fluctúa desde 0.5% a 5.7% delas consultas,6-8además es la causa más frecuente deconvulsiones en perros,9ya que representa 14% de lasconsultas con signos neurológicos; de éstos, 80% sonepilepsia idiopática (EI).10Sin embargo, a menudo esmal entendida y, por ende, tratada equívocadamente.La EI y la epilepsia en general requieren tratamientoa largo plazo, por ello precisan de reevaluación perió-dica y de constantes ponderaciones de la efectividaddel tratamiento.3Mucho de lo que se sabe acerca de las convulsionesse deriva de la observación y estudio de padecimientosconvulsivos en humanos.8En contraste, la literaturaveterinaria contiene pocos estudios profundos y metó-dicamente completos que refieran su evaluación siste-mática.11Un primer paso para el estudio de la epilepsiaen perros debe ser el análisis documental del acervomédico formal; así, este trabajo ofrece una revisión yanálisis detallado de lo que a la fecha se conoce sobreepilepsia en perros.DefinicionesPara mejor comprensión respecto de la epilepsia, sedefine a continuación parte de la terminología utili-zada por los neurólogos.Según la Liga Internacional contra la Epilepsia(ILAE) la epilepsia se define como una condiciónneurológica crónica caracterizada por convulsionesepilépticas recurrentes.Otros conceptos relacionados son:Convulsión. Problema de la función cerebral concaracterísticas de paroxismo (acceso violento) transi-torio, con tendencia recurrente y terminación espon-tánea.5Crisis epiléptica. Crisis cerebral que resulta de unadescarga neuronal excesiva. Puede dividirse en gene-ralizadas, parciales, unilaterales y no clasificadas.12Status epilepticus: Convulsión que dura entre 20 y30 minutos, que es la estimación del tiempo necesariopara causar daño cerebral13o dos o más convulsionesdiscretas sin recuperación total de la conciencia entreconvulsiones.13Convulsiones en racimo. Dos o más convulsiones queocurren en un periodo corto (minutos a horas), pero,en este caso, el paciente recobra la conciencia entreconvulsiones.13Otros autores consideran convulsionesen racimo si ocurren dos o más en un periodo de 24
  • 281Vet. Méx., 39 (3) 2008ClassificationSeizures can be classified in several ways accordingto the origin of the convulsive activity, the affectedcerebral areas or the seizure etiology.5Seizures areclassified as symptomatic or reactive. The first oneoccurs as a consequence of structural damage of thebrain (brain trauma, hydrocephalus, encephalitis,neoplasm). The second one is caused by metabolic ortoxic damage. Therefore, when there is symptomaticor reactive epilepsy suspicion, but the cause cannotbe identified, it is called cryptogenic.12It is known asidiopathic when metabolic or structural problems areruled out and the underlying cause cannot be identi-fied.12In conformity to the crisis type and the electroen-cephalographic findings, three different crisis groupsare recognized: a) partial (focal or local); b) genera-lized and c) those that cannot be classified due to alack of data.12,14The first clinical and electroencephalographicsigns in partial crisis point out the initial activation ofa limited neuronal system. This kind of crisis is calledsimple-partial when conscience is not altered.8,12Whenconscience is altered it is named as complex-partial.8,12The incapacity to respond normally to external sti-muli because of alteration in sensitivity or the cogni-tive capacities is known as conscience alteration.12Partial seizures must alert the clinician to look forthe etiology (tumors, congenital malformation, focalencephalitis) since it is more likely that they are asso-ciated with structural brain damage.5However, theycan also happen in IE. In this sense, it is possible thatpartial seizures may present as an abortive form of ageneralized tonic-clonic seizure3during treatmentwith antiepileptic drugs.The first clinical sign in the generalized crisisremarks the initial compromise of the two hemisphe-res.3,12Conscience is altered and may be the first cli-nical sign to be present. Mobility manifestations arebilateral and ictal electroencephalographic alterationsare bilateral at the beginning, and reflex a neuronaldischarge that quickly spreads to both hemispheres.12It is believed that this type of seizure occurs moreoften in dogs, but this appreciation might be derivedfrom the fact that it is the most easily recognized byveterinarians, while other less recognized types maybe unnoticed.5Generalized crisis can be preceded by a period ofrestlessness, when the animal is quite excited or eager,behaviors such as licking, dribbling, search for hidingplaces, attention or straying can be observed. This typeof behavior is called “aura”. The aura is rarely seenbefore a partial crisis. The seizure event is also knownas ictal and there are loops of conscience, tonic-clonichoras o en dos o tres días.3También llamadas convul-siones seriadas, convulsiones agudas repetitivasClasificaciónLas convulsiones pueden clasificarse de varias mane-ras dependiendo del sitio donde se origina la actividadconvulsiva, las áreas cerebrales afectadas, o según laetiología de la convulsión.5Las convulsiones se carac-terizan como sintomáticas o reactivas. Las primerasocurren como consecuencia de un daño cerebralestructural (trauma cerebral, hidrocefalia, encefali-tis, neoplasias). Las segundas son consecuencia de undaño metabólico o tóxico.14Asimismo, a la sospecha deepilepsia sintomática o reactiva, pero cuyo origen nose identifica, se le denomina criptogénica.12Cuandose descarta un problema metabólico o estructural yno se identifica causa subyacente, se le conoce comoidiopática.12Según el tipo de crisis y los hallazgos electroence-falográficos, se reconocen tres grupos diferenciadosde crisis: a) parciales (focales o locales); b) generaliza-das, y c) inclasificables por falta de datos.12,14En las crisis parciales, la primera manifestación clí-nica y electroencefalográfica indica activación inicialde un sistema de neuronas limitado. Cuando la con-ciencia no se halla alterada, a este tipo de crisis se lellama parcial simple.8,12Cuando está alterada se deno-mina parcial compleja.8,12Se entiende como altera-ción de la conciencia la incapacidad de responder demanera normal a estímulos exógenos por alteracionesde la sensibilidad o de las capacidades cognitivas.12Las convulsiones parciales deben alertar al clínicoa buscar la etiología (tumores, malformaciones congé-nitas, encefalitis focal), ya que es más probable que seencuentren asociadas con daño cerebral estructural.5Sin embargo, también pueden presentarse en EI;3eneste orden de ideas, es posible que se presenten comouna forma abortiva de una convulsión tónico-clónicageneralizada3durante el tratamiento con fármacosantiepilépticosEn las crisis generalizadas la primera manifesta-ción clínica indica el compromiso inicial de amboshemisferios.3,12La conciencia se encuentra alterada ypuede ser el primer signo clínico presente. Las mani-festaciones motoras son bilaterales y las alteracioneselectroencefalográficas ictales son, al inicio, bilatera-les y reflejan una descarga neuronal que rápidamentedifunde a ambos hemisferios.12Se piensa que éste es eltipo de convulsión que ocurre con mayor frecuenciaen perros, pero esta apreciación puede deberse a quees la más fácilmente reconocida por los veterinarios,mientras que otras menos reconocidas pueden pasardesapercibidas.5Las crisis generalizadas pueden ser precedidas por
  • 282activity and other involuntary motion events such asflexion and relaxation of the limbs (automatisms)that usually happen after the clonic phase.14In thepostictal period exhaustion, disorientation, restless-ness or all the aforesaid signs can be present; it variesfrom minutes to days and cannot be related to theseverity and length of the ictal period.14It is commonun periodo durante el cual el animal se torna intran-quilo, muy excitado o ansioso, y pueden observarsecomportamientos como lamido, salivación, búsquedade escondites, búsqueda de atención o andar sinrumbo; a ese tipo de conducta se le denomina “aura”.El aura raramente se ve antes de una crisis parcial. Elevento convulsivo se conoce también como ictal y enCuadro 1CLASIFICACIÓN DE LAS CONVULSIONES, SEGÚN SU APARIENCIA CLÍNICA, EN PERROS(MODIFICADO DE BOLLINGER-SCHMITZ Y KLINE,8MARCH14Y PELLEGRINO12)SEIZURE CLASSIFICATION IN DOGS, ACCORDING TO CLINICAL APPEARANCE (MODIFIED FROMBOLLINGER-SCHMITZ AND KLINE,8MARCH14AND PELLEGRINO12Seizure classificationI. Generalized seizures:A. Convulsive (bilateral motor signs with or without loss of conscience; grand mal seizures)1. Tonic-clonic – most common2. Tonic3. Clonic4. Mioclonic - rare, involuntary muscle tremorsB. Non-convulsive (usually without movement component; affected conscience; petit mal or absence seizures(typically human)- Rare or rarely recognized, brief periods of loss of conscience. Animals seem to stare.- Atonic (falls or drop attacks)II. Partial seizures:A. Simple-partial:• Frequently present unilateral focal signs without loss of conscience.• Common movement signs, involuntary movements are usually seen in one side of the body (whiskers, ears andeyes tics).• Autonomic signs (vomit, piloerection, pupillary dilatation, tachypnea, gurgling, incontinence, etc.)• Psychological signs: behavioral changes (aggressiveness).• Aura might present.B. Complex-partial or psychomotor:• Usually there are psychological signs with behaviors (apparent blindness, staring at the space, lack of appetite,aggressiveness, obsessive attitudes, tachypnea, fear, anorexia or hyperorexia, tremors, circle gait, movementincoordination, mandibular snaps, vocalizations, howling, incontrollable runs, licking) and abnormalstereotypes.• Conscience is generally affected.• Automatisms (vomit, diarrhea) ictal or postictal.• Temporal or frontotemporal origin and epileptogenic discharges are frequently bilateral.14C. Partial seizures with secondary generalization (may occur with simple or complex partial seizures)• Common.
  • 283Vet. Méx., 39 (3) 2008to observe anxiety increase and excessive thirst, othersigns as ataxia, circle walking, proprioceptive pro-blems, dementia, transient loss of the threat reflexwith or without blindness can be observed. Sight maydelay hours to days to return to its preictal state.14The presence of persistent asymmetrical neurologicalsigns points out a structural lesion.14The ictal phase is resumed in Table 1, accordingto Pellegrino,12March14and Bollinger-Schmitz andKline observations.EtiologyOne of the most important characteristics of epilepsyis the fact that there are few cases in which the etio-logy is known. As an example, between 55% and 85%of the human cases, the cause cannot be identified.16Table 28,12contains common causes of canine seizuresand breed predisposition.The source of an epileptic crisis is an excessiveparoxystic discharge of a neuronal population. Howe-ver, the deep mechanism of this discharge is unknown.Epileptic crisis can be shown in several circumstances:a) during the course of an acute, peracute or tran-sient cerebral crisis;12b) by a discharge from a fixedcerebral lesion, as a consequence of an old aggressionthat formed its anatomofunctional substrate in thebrain. Sometimes the facts previous to the cerebrallesion are originated by events occurred in the lasttwo years, as in the case of epilepsy secondary to trau-matism or fetal or neonatal anoxia; c) as an expressionof an underlying progressive brain disease. Because ofthis, the possibility of a progressive disease, such as atumor, must be kept in mind in front of all recurrentepilepsy. In this case the seizure might be related tothe progressive lesion of the neurons around the neo-plastic tissue (by edema and hemorrhage); d) in caseswith a presumptive specific cause, but etiology is notidentified (cryptogenic epilepsy);5or e) with spontaneousmanifestation without an apparent cause that triggersit. In such situations family IE background can befound.In any case, epileptic seizures are self-limitingregarding the length of each episode, except whenthe status epilepticus is present. Most types of epilepsyhappen with higher or lower frequency if the righttreatment is not supplied. Causes determining thecrisis onset and recurrence are still not identified, buttwo essential factors are postulated for generation andexpression of epilepsy: the present cerebral aggressionor as consequence, and the genetic conditioning.MechanismIt is important to clear up the epileptogenesis exacteste periodo existe pérdida de conciencia, actividadtónico-clónica y otros eventos motores involuntarios,14como movimientos de carrera (automatismos) quegeneralmente vienen después de la fase clónica. Lafase ictal dura entre 30 y 90 segundos en la mayoríade los casos.14En el periodo posictal hay agotamiento,desorientación, intranquilidad o todo lo anterior,varía de minutos a días y puede no estar relacionadocon la severidad y duración del periodo ictal.14Escomún observar aumento del apetito y sed excesiva,pueden ser evidentes ataxia, marcha en círculos, pro-blemas propioceptivos, demencia, pérdida transitoriadel reflejo de amenaza con o sin ceguera. La visiónpuede tomar de horas a días para regresar a su estadopreictal.14La presencia de signos neurológicos asimé-tricos persistentes indica lesión estructural.14La fase ictal se resume en el Cuadro 1, a partir delas observaciones de Pellegrino,12March14y Bollinger-Schmitz y Kline.9EtiologíaUno de los aspectos importantes de la epilepsia con-siste en que son pocos los casos en que se conoce suetiología. Por ejemplo, en humanos, entre 55% y 85%de los casos no se llega a precisar la causa del padeci-miento.16En el Cuadro 28,12se presentan causas comu-nes de convulsiones en perros y su predisposiciónracial.Las crisis epilépticas se originan por una descargaparoxística excesiva de una población neuronal;sin embargo, se desconoce el mecanismo íntimo deproducción de esta descarga, se sabe que las crisisepilépticas pueden manifestarse en diversas circuns-tancias: a) durante el curso de una crisis cerebralaguda, subaguda o transitoria;12b) por la descarga deuna lesión cerebral fija, como secuela de una antiguaagresión que formó su sustrato anatomofuncional enel cerebro. En ocasiones los antecedentes de la lesióncerebral tienen su origen en eventos que han transcu-rrido por lo menos dos años, como en el caso de epi-lepsias secundarias a traumatismos o anoxias fetaleso neonatales; c) como expresión de una enfermedadcerebral progresiva subyacente. Por esta razón, antetoda epilepsia recurrente se debe pensar en la posibi-lidad de una enfermedad evolutiva; por ejemplo, untumor; en este caso la actividad convulsiva quizá sedeba a la lesión progresiva que sufren las neuronasadyacentes a la masa tumoral (por edema y hemo-rragia); d) en casos en que se presume una causaespecífica, pero no se identifica la etiología (epilepsiacriptogénica);5o e) con manifestación espontánea, sincausa aparente que la desencadene. En situacionescomo ésta pueden encontrarse antecedentes familia-res de EI.
  • 284Cuadro 2CAUSAS COMUNES DE CONVULSIONES EN PERROS12Y PREDISPOSICIÓN RACIAL8COMMON SEIZURE CAUSES IN DOGS12AND BREED PREDISPOSITON8IntracranialcausesAge at appearancethe first crisisIE German Shepherd, Saint Bernard, Irish Setter, Golden Retriever,Keeshond, Labrador Retriever, Siberian Husky, Cocker Spaniel,Beagle, Standard and Miniature Poodle, Wire Fox Terrier, BorderCollie1-5 yearsIdiopathicconditions“Frentic” Springer Spaniel Syndrome: Springer Spaniel, GoldenRetriever3 months to 3 yearsInherited or congenital problemsHydrocephalus: Chihuahua, Boston Terrier, Maltese, YorkshireTerrier, Chow Chow, Pomeranian, Toy PoodleLissencephaly: Lhasa Apso, Wire Fox Terrier, Irish SetterPorencephalusStorage metabolic diseases (lysosomic storage diseases): Beagle,Basset Hound, Poodle, English Setter, Chihuahua, Spaniels, Short HairGerman Pointer< 1 yearPrimary neoplasmMeningiomas: Dolichocephalic breedsGlial cell tumors: Brachiocephalic breeds≥ 5 years> 5 yearsSecondary neoplasm ( metastasic brain tumors) > 5 yearsParasites: aberrant migrations of Cuterebra or Dirofilaria Any ageInflammatory:DistemperRabiesFungal encephalitis: mainly large breedsProtozoan encephalitisBacterial encephalitisRickettsial meningoencephalitisToxoplasmosisGranulomatous meningoencephalitis: any breed, especially Poodle andTerrierPug encephalitisAny age, but usually1 year> 1 yearAny age1-8 years1-7 yearsCranioencephalic trauma Any ageVasculopathies (ischemia)Arteriovenous malformationsAny age, > 5 yearsYoung dogsSymptomaticEpilepsyNutrimental deficiencies (thiamine) Any ageCryptogenicepilepsyAny age(mainly < 1 yearand > 5 years)IntracranialcausesAge at appearancethe fist crisisMetabolicHypoglycemia (diet): Toy BreedsHypoglycemia (insulinoma)HypocalcemiaHepatic encephalopathyCongenital portocaval anastomosis (Yorkshire Terrier, MiniatureSchnauzer, Lhasa Apso, Shih Tzu, Retrievers, Irish Setter, Wolfhound)HyperlipoproteinemiaUremic crisisHypoxiaErythrocytosisHyperlipidaemia: Miniature Schnauzer< 1 year> 5 yearsAny age, > 1 year>5 years< 1 year>1 yearAny age2-7 yearsSpecialsyndromesToxicLead, organophosphates, ethylene glycol, organochlorides, carbamates,strychnine, methaldehyde, etc.Any age
  • 285Vet. Méx., 39 (3) 2008mechanism.14,15Most of what is known about epilepsyhas emerged from studies on partial seizures or par-tial seizures with secondary generalization as a conse-quence of structural cerebral damage.14Some of thecausing mechanisms of epileptic seizures are now des-cribed.Seizures result from an increase in neuronal excita-bility or synchronization. Changes in the normal exci-tability of the neuronal circuits, due to a progressiveincrease in neuronal excitability, recurrent excitementor deficient inhibition, may promote epileptiform acti-vity. 14Focal epileptogenesis originates from the capacityof certain neuronal populations to create synchronicand high frequency excessive electric discharges thatrepresent a prominent and wide electric field associa-ted with protracted depolarizing changes in the cell-membrane potential and action-potential paroxysmsin big neuronal groups.12Small areas of the cerebralcortex work with abnormal activity like a generatingfocus of seizures that spread to other regions synop-tically connected.1Focal epileptic discharges are ori-ginated by interaction of several factors that includethe properties of certain neuronal subpopulations(e. g., in hippocampus and neocortex) to act as pace-maker for spontaneous epileptiform events, excitatorysynapse between neurons of the epileptogenic region,the reduction of control inhibitory-mechanisms as con-sequence of the availability exhaustion of the extra-cellular Cl–and decrease of the inhibitory action ofthe gamma-amino butyric acid (GABA) in the presy-napse.12Inhibition is considered as a basic mechanismof neuronal function. These local and regional inhi-bitory circuits control the activity inside the cerebralcortex and avoid abnormal spread of the excitatoryactivity under normal circumstances.14When the neural tissue has epileptic activity it pre-sents a significant decrease of the inhibitory mecha-nisms. Actually, there are studies that suggest thatthe paroxystic activity usually is slowed or blocked bythe synaptic inhibition and that, whatever the cause,decrease of the power of the inhibitory neural controlis the main cause of the convulsive crisis in the hippo-campus and other brain structures.17It has been foundthat the epileptic brain has GABAergic receptors withabnormal behavior that impede the inhibitory trans-mission and increase seizure susceptibility in humanswith epilepsy from the temporal lobe.18In this kind ofsituation, it has been found that GABA has aberrantactivity and behaves as an excitatory neurotransmit-ter.19The normal activity creates plastic changes in thecortical circuits that are factors fundamental for thepathogenia of the disease.1It is acknowledged thatseizures without control might cause excitement-toxi-En todos los casos, las convulsiones epilépticas sonautolimitantes en cuanto a la duración de cada episo-dio, excepto cuando ocurre status epilepticus. La mayo-ría de las formas de epilepsia recurren con mayor omenor frecuencia, a no ser que se traten de modo ade-cuado. Las causas que determinan la aparición de lacrisis y su recurrencia aún no están esclarecidas, perose postula que hay dos factores esenciales en la pro-ducción y expresión de la epilepsia: la agresión cere-bral presente o como secuela, y el condicionamientogenético.MecanismoEs importante aclarar que se desconoce el mecanismopreciso de la epileptogénesis.14,16La mayor parte delconocimiento de la epilepsia se ha generado a partirde estudios de convulsiones parciales o convulsionesparciales con generalización secundaria como conse-cuencia de daño cerebrocortical estructural.14A con-tinuación se describen algunos de los mecanismoscausantes de convulsiones epilépticas.Las convulsiones son resultado de un aumento enla excitabilidad o sincronización neuronal. Los cam-bios en la excitabilidad normal de circuitos neuronalespor aumento de la excitabilidad neuronal progresiva,aumento de excitación recurrente, o deficiente inhibi-ción, pueden propiciar actividad epileptiforme.14La epiletogénesis focal se debe a la capacidad deciertas poblaciones neuronales de generar descargaseléctricas excesivas, sincrónicas y de alta frecuenciaque representan un campo eléctrico prominente y degran amplitud asociado con cambios despolarizantesprolongados en el potencial de membrana celulary paroxismos de potenciales de acción en grandesgrupos de neuronas.12Pequeñas áreas de la cortezacerebral funcionan con actividad anormal como focosgeneradores de convulsiones que se esparcen a otrasregiones conectadas sinópticamente.1Las descargasepileptogénicas focales se originan por la interac-ción de varios factores que incluyen las propiedadesde ciertas subpoblaciones neuronales (por ejemplo,en el hipocampo y en la neocorteza) de actuar comomarcapasos para eventos epileptiformes espontáneos,sinapsis excitatorias entre las neuronas de la regiónepileptogénica, la reducción de mecanismos inhibito-rios de control como consecuencia del agotamientode la disponibilidad de Cl–extracelular y por dismi-nución de la acción inhibitoria del ácido gammaami-nobutírico (GABA) en la presinapsis.12La inhibiciónes considerada como un mecanismo básico de funcio-namiento neural, En circunstancias normales, estoscircuitos inhibitorios locales y regionales modulan laactividad dentro de la corteza cerebral y previenen lapropagación anormal de la actividad excitatoria.14
  • 286city;14,20i.e., it has been observed that repeated andintense seizures damage other neuronal groups. Theaforesaid is partially caused by the ability of glutamateand the compounds related to it, to destroy neurons byprolonged excitatory synaptic transmission. Normally,the glutamate concentration released in the synapticspaces increases up to 1 mM approximately, but theselevels are only sustained during a few milliseconds. Incase glutamate levels were abnormally elevated in thesynaptic spaces, the excessive activation of glutamateneuronal receptors might over-excite neurons untilcellular death is caused.1GABA is the most potent inhibitory neurotransmit-ter in the brain and produces inhibitory postsynapticpotentials (IPSP) when it joins to GABA-receptors.GABAB receptors are linked to potassium channels indendrites; there also are potassium channels depen-dent on calcium in the axonal and dendritic proces-ses.14Furthermore, chloride channels associated toGABAA receptors in the soma provoke rapid hyper-polarization throughout chloride income to the cellcausing an IPSP. Potassium channels dependent ofGABAB receptors in the dendritic cone also causeneuron hyperpolarization.Seizure pathogenesisPartial seizuresIn this type of events electrophysiological records ofindividual neurons in an epileptic focus reveal periodsof exaggerated and prolonged depolarization, whichis named as paroxystic depolarization (PD), that isthe beginning of a convulsive discharge since it is themoment when neurons are easily excitable (Figure1).21It is thought that it originates in neuron dendritesthroughout calcium income by voltage-dependent cal-cium channels and sodium income by non-N methyl-D-aspartate (NMDA). These calcium-dependentevents are also responsible for spike discharges thatput on top PD. Intracellular spikes represent actionpotential that generates from dendritic processes.The PD is followed by a hyperpolarization spike phaseduring the period between seizures or interictal state,after the depolarization provoked by potassium out-come throughout voltage-dependent calcium chan-nels and inhibitory feedback of the neuron (mediatedby GABAA and GABAB receptors). The synchronicactivity of many epileptogenic neurons and the lackof normal inhibitory systems during the interictalto ictal transition-period cause disappearing of thehyperpolarization phase and appearance of repetitiveneuronal depolarizations and spike behaviors.14Thisphenomenon is depicted in Figure 2.A focal zone of hyperexcitable neurons suggestsCuando hay actividad epiléptica el tejido neuralpresenta disminución significativa de los mecanismosinhibitorios. De hecho existen estudios que proponenque la actividad paroxística normalmente está frenadao bloqueada por la inhibición sináptica y que la dismi-nución, por cualquier causa, de la potencia del controlneural inhibitorio es causa primaria de las crisis con-vulsivas en el hipocampo y en otras estructuras cere-brales.17Se ha descubierto que el cerebro epilépticotiene receptores GABAérgicos con comportamientoanormal que impiden la transmisión inhibitoria ypueden incrementar la susceptibilidad de convulsio-nar en humanos con epilepsia del lóbulo temporal18yse ha visto también que en circunstancias como ésta elGABA tiene actividad aberrante y se comporta comoun neurotransmisor excitatorio.19La actividad anormal genera cambios plásticos enlos circuitos corticales, estos factores son fundamenta-les para la patogenia de la enfermedad.1Se reconoceque las convulsiones sin control pueden ocasionarexcitotoxicidad.14,20Esto es, se ha visto que las con-vulsiones repetidas e intensas dañan a otros gruposneuronales. Lo anterior se debe, al menos en parte, ala habilidad del glutamato y a compuestos relaciona-dos con éste para destruir neuronas por transmisiónsináptica excitatoria prolongada. De manera normal,la concentración de glutamato liberado en los espa-cios sinápticos se eleva a aproximadamente 1 mM,pero permanece a esa concentración sólo durantealgunos milisegundos. En caso de que haya nivelesanormalmente elevados en los espacios sinápticos,la activación excesiva de receptores neuronales paraglutamato podrán sobreexcitar a las neuronas hastaocasionar muerte celular.1El GABA es el neurotransmisor inhibidor másimportante en el cerebro y ocasiona potenciales post-sinápticos inhibitorios (PPSI) cuando se liga con losreceptores GABA. Los receptores GABAB se encuen-tran ligados a canales de potasio en las dendritas,también existen canales para potasio dependientesde calcio en los procesos axonales y dendríticos.14Asi-mismo, en el soma, canales para cloro unidos a recep-tores GABAA provocan hiperpolarización rápida porentrada de cloro a la célula causando un PPSI. En elcono dendrítico los canales para potasio dependien-tes de receptores GABAB también causan hiperpolari-zación de la neurona .Patogénesis de las convulsionesConvulsiones parcialesEn este tipo de eventos, los registros electrofisiológi-cos de neuronas individuales en un foco epilépticorevelan periodos de despolarización exagerada y pro-
  • 287Vet. Méx., 39 (3) 2008the presence of a cluster of neurons with abnormalmembrane properties and inherent triggering capa-city. Even though the exact identity of this pacemakercell population has not been still identified, this cha-racteristic is considered as a requirement for focal epi-leptogenesis of neuronal subpopulations in specificregions. Pyramidal neurons in laminin V of the cere-bral cortex has this characteristic of triggering undernormal physiological conditions. These cells producea series of action potentials capable of exciting theneighborhood pyramidal neurons of laminin V bysubcortical projections able to recruit other regions ofthe brain after receiving a threshold stimulus.14Inhi-bitory systems normally avoid excessive excitement ofthe adjacent cortical zones; nevertheless, it has beenfound that pyramidal neurons in these neocorticalzones have a lower threshold for epileptogenesis.On the other hand, brain damage caused by seizu-rescanincreasetheinherentexcitabilityofglutaminer-gic neurons throughout number, spatial distributionand sensitivity alterations on the glutamate receptors,or by sensitivity changes in voltage-dependent calciumchannels, so that neuronal excitability elevates.14Since the damaged excitatory axons or those thathave lost their target cells develop growth of the axonalcollateral branches that form aberrant connectionswith other excitatory neurons or with dendritic pro-cesses of the same damaged neuron, a synaptic reorga-nization of the neuronal circuits can happen as well.14The aforementioned situation creates a self-spreadingsystem. Furthermore, even though the GABAergic sys-tems limit time and anatomical extension of the exci-longada, ésta se denomina despolarización paroxís-tica (DP), que es el inicio de la descarga convulsiva,ya que es el momento en que las neuronas son fácil-mente excitables (Figura 1).21Se cree que se originaen las dendritas de la neurona mediante la entrada decalcio por canales de calcio dependientes de voltajey entrada de sodio por canales de tipo no N metil-d-aspartato (NMDA). Estos eventos, dependientes delcalcio, son también responsables de las descargas enespiga que se superponen al DP. Estas espigas intrace-lulares representan potenciales de acción que se gene-ran en procesos dendríticos. Durante el periodo entreconvulsiones o estado interictal, el DP es seguido poruna fase de espiga de hiperpolarización, posterior ala despolarización, provocada por salida de potasio através de canales de calcio dependientes de voltaje yretroalimentación inhibitoria de la neurona (mediadapor receptores GABAA y GABAB). Durante la transi-ción del periodo interictal al ictal, la actividad sincró-nica de muchas neuronas epileptogénicas y la falla desistemas inhibitorios normales provocan la desapari-ción de la fase de hiperpolarización y la aparición dedespolarizaciones neuronales repetitivas y de compor-tamientos de espiga.14Este fenómeno se esquematizaen la Figura 2.Una zona focal de neuronas hiperexcitables sugierepresencia de agregado de neuronas con propiedadesde membranas anormales y capacidad inherente dedisparo. Aunque no se ha identificado la identidadexacta de esta población de células marcapasos, seconsidera esta propiedad como requisito para la epi-leptogénesis focal de subpoblaciones neuronales enregiones específicas. Las neuronas piramidales en lalámina V de la corteza cerebral tienen esta caracterís-tica de disparo bajo condiciones fisiológicas normales.Después de recibir un estímulo umbral, estas célulasproducen una serie de potenciales de acción capacesde excitar neuronas piramidales vecinas de la láminaV y por medio de proyecciones subcorticales soncapaces de reclutar otras regiones del cerebro.14Demanera normal, los sistemas inhibitorios previenen laFigura 1: Registro de la actividad intracelular de una neurona. Seobtuvo la actividad espontánea hasta que se agregó pentilenetrazol(fármaco convulsionante) al medio extracelular (registro in vivo).Después de una latencia de aproximadamente 60 segundos aparecióla actividad paroxística (DP).17Autores: Solís H, Bravo J, Galindo-Morales J.Figure 1: Record of the intracellular activity of one neuron. Thespontaneous activity was obtained until pentylenetetrazol was added(convulsive drug) to the intracellular environment (in vivo record).Paroxystic activity appeared after a latency of approximately 60seconds (DP).17Authors: Solis H, Bravo J, Galindo-Morales J.Figura 2: Despolarizaciones neuronales repetitivas y espigas en unregistro electroencefalográfico (EEG). Autor Goiz-Márquez G.Figure 2: Repetitive neuronal depolarizations and spikes in an elec-troencephalographic (EEG) record. Author: Goiz-Marquez G.
  • 288excitación excesiva de las zonas corticales adyacentes,pero se ha encontrado que las neuronas piramidalesen estas zonas neocorticales poseen el umbral másbajo para la epileptogénesis.Por otro lado, el daño cerebral causado por lasconvulsiones puede aumentar la excitabilidad inhe-rente de las neuronas glutaminérgicas por alteraciónen el número, distribución espacial y sensibilidad delos receptores para glutamato, o por alteración de lasensibilidad de los canales para calcio dependientesde voltaje y, en consecuencia, incrementar la excitabi-lidad neuronal.14También puede ocurrir una reorganización sináp-tica en los circuitos neuronales, ya que en los axonesexcitatorios dañados o en aquellos que han perdido suscélulas blanco, se desarrolla el crecimiento de ramascolaterales axonales que forman conexiones aberran-tes con otras neuronas excitatorias o con procesos den-dríticos de la misma neurona que sufrió el daño.14Estoúltimo genera un sistema autopropagante. Más aún,aunque los sistemas GABAérgicos limitan el tiempoy la extensión anatómica de los eventos excitatorios,el daño cerebral (por hipoxia, trauma, isquemia)está asociado con pérdida funcional y morfológicaprogresiva de neuronas, así como con sinapsis inhi-bitorias. Hay pérdida de neuronas GABAérgicas conreducción de las concentraciones de GABA en tejidosy en líquido cefalorraquídeo, así como disminuciónde la expresión y sensibilidad de receptores GABA.14La disfunción GABAérgica facilita la conversión deuna neurona que forma espigas intermitentementeen el estado interictal a una neurona que dispara demanera repetida en el estado ictal.Hay otros mecanismos que contribuyen al reclu-tamiento y sincronización de neuronas excitatorias.La presencia de niveles extracelulares elevados depotasio generada por fallas en el funcionamiento dela bomba Na-K ATPasa, que se presentan después dela actividad neuronal excesiva, induce despolarizacio-nes de terminales axónicas vecinas y reduce la salidade potasio durante la fase de hiperpolarización quele sigue a la DP. El bloqueo de la salida de potasioaumenta la duración del DP y permite que se pre-senten espigas más rápidamente.14Además, tambiénhay mala recaptación de glutamato acumulado enlas sinapsis excitatorias debido a fallas en la recapta-ción de este neurotransmisor por parte de los astro-sitos. Asimismo, para el caso de que existan grandescorrientes despolarizantes generadas por neuronasmarcapasos, pueden expandirse a neuronas vecinaspor paso directo de descargas entre células cercanassin necesidad de que se encuentren conectadas.14El reclutamiento de poblaciones neuronales adi-cionales es un proceso dinámico. La progresión dedesórdenes convulsivos puede ocurrir por mecanis-tatory events, brain damage (by hypoxia, trauma, andischemia) is associated with progressive function andmorphological loss of neurons, along with inhibitorysynapses. There is loss of GABAergic neurons withreduction of the GABA levels in tissues and cerebros-pinal fluid, as well as decrease of expression and sen-sitivity of GABA receptors.14GABAergic dysfunctionfacilitates conversion of a neuron that intermittentlyforms spikes to the interictal state of a neuron thatrepeatedly triggers in the ictal state.There are other mechanisms that contribute torecruitment and synchronization of excitatory neu-rons. The presence of increased potassium extracellu-lar levels created by failure of the Na-K ATPase pump,present after the excessive neuronal activity, inducesdepolarization of nearby axonal terminals and redu-ces potassium outcome during the hyperpolariza-tion phase following the PD. Blockage of potassiumoutcome increases PD length and allows the quickerpresence of spikes.14Moreover, there is also a bad re-capture of the glutamate accumulated in the excita-tory synapses because of failure in re-capturing thisneurotransmitter by astrocytes. In this sense, largedepolarizing currents from peacemaker neurons areable to spread to nearby neurons by direct dischargepassage between close cells regardless of them beingconnected.14Recruitment of additional neuronal population isa dynamic process. Convulsive disorder progressioncan occur throughout mechanisms such as long termpotentiation (LTP) or phenomena as kindling thatapplies to the neuron excitability increment and thepotential necessary for convulsive activity in regionsnot initially affected by repeated stimulation.8Persis-tent excitatory stimuli (experimental or not) in cor-tical areas connected to the primary focus reinforceexcitatory synapses and may cause appearance of newautonomous epileptogenic focuses by additional neu-ronal recruitment. If the secondary focus develops ina homologous cerebrocortical area in the oppositehemisphere, it is known as “mirror focus”.8,14Thisfocus can develop epileptic activity independently ofthe primary focus.8Generalized seizuresPrimary generalized seizures involve both hemis-pheres in a diffuse and symmetric fashion, since thebeginning until the end of the episode. It is sugges-ted that the origin is located in the cerebral cortex asprimary generator of generalized tonic-clonic seizu-res.14Nevertheless, the absence of evident histologicallesions in the generalized IE has been the major obs-tacle in understanding this disease. There are reportsabout the lack of lesions in the brain of dogs with IE,
  • 289Vet. Méx., 39 (3) 2008mos como la potenciación a largo plazo (LTP) o fenó-menos como el kindling, que se refiere al incrementode excitabilidad de neuronas y el potencial para queocurra actividad convulsiva en regiones no afectadasinicialmente con estimulación repetida.8Los estímu-los excitatorios persistentes (experimentales o no) enáreas corticales conectadas al foco primario, refuer-zan las sinapsis excitatorias y pueden ocasionar la apa-rición de nuevos focos epileptogénicos autónomos porreclutamiento neuronal adicional. Si el foco secunda-rio se desarrolla en un área cerebrocortical homólogaen el hemisferio opuesto, se le conoce como “foco deespejo”.8,14Este foco puede desarrollar actividad epi-léptica independiente del foco primario.8Convulsiones generalizadasLas convulsiones generalizadas primarias involucranambos hemisferios de manera difusa y simétrica, desdeel inicio hasta la terminación del episodio. Se postulaun origen en la corteza cerebral como generadorprimario de convulsiones tónico-clónicas generaliza-das.14Sin embargo, la ausencia de lesiones histoló-gicas obvias en la EI generalizada ha sido el mayorobstáculo en el entendimiento de ese padecimiento.Hay informes en los cuales no se han encontradolesiones en el cerebro de perros con EI, aun con statusepilepticus. Aunque se han descubierto hemorragiasperivasculares en la corteza cerebelar, éstas se atribu-yen al ataque convulsivo final y como causantes de lasconvulsiones.22Sin embargo, pueden existir cambiosneuronales geométricos o en la conectividad neuro-nal. Un ejemplo de anormalidad morfológica multi-focal en algunos pacientes epilépticos es la displasiacortical o microdisgénesis, que se caracteriza poramontonamiento anormal de células piramidales enzonas corticales grises y zonas de neuronas ectópicasen localizaciones anormales. En teoría, las conexio-nes recurrentes y anormales entre estos grupos deneuronas pueden ocasionar descargas epileptiformesparoxísticas. Otra explicación neuroanatómica paralas convulsiones generalizadas es la pérdida primariade neuronas inhibitorias y de sus conexiones.14Concurrentemente puede haber defectos funcio-nales neuroquímicos o sinápticos. Por ejemplo, sehan encontrado concentraciones reducidas de GABAen el líquido cefalorraquídeo23de perros epilépticos,pero se desconoce si esto es causa o consecuencia delas convulsiones recurrentes.23También se ha pro-puesto que valores elevados de glutamato y aspartatoen el espacio extracelular pueden estar relacionadoscon el desarrollo de convulsiones.20Ciertos déficits funcionales a nivel de las sinapsis,en receptores de membranas y canales iónicos, puedenalterar la excitabilidad neuronal intrínseca. Por ejem-even with status epilepticus. Even though perivascularhemorrhages have been found in the cerebral cortex,these are attributed to the final convulsive attack andas the cause of seizures.22Still, geometrical neuronalchanges or neuronal connectivity alterations can exist.An example of multifocal morphological abnorma-lity in some epileptic patients is cortical dysplasia ormicrodysgenesis, characterized by abnormal accumu-lations without order of the pyramidal cells in the greycortical zones and in the ectopic neuronal zones inabnormal localizations. The recurrent and abnormalconnections between these neuronal groups theoreti-cally might cause paroxystic epileptiform discharges.Another neuroanatomical explanation for generali-zed seizures is the primary loss of inhibitory neuronsand their conections.14Neurochemical functional defects may happenalong with synaptic ones; e.g. reduced GABA concen-trations have been found in the cerebrospinal fluid23of epileptic dogs, but it is unknown if it is the causeor consequence of recurrent seizures.23It has alsobeen suggested that elevated glutamate and aspartatevalues in the extracellular space might be related toseizure development.20Some functional deficits in membrane receptorsand ionic channels at the synapse level can alter intrin-sic neuronal excitability. For example, a diffuse dys-function of the voltage-dependent ionic channels orligands can predispose to seizures. Therefore, sensiti-vity increase of the glutamate receptors and decreasedsensitivity of GABA receptors can produce dynamicchanges that occur in the epileptic focuses becauseof a recurrent synaptic activity. During the transitionof a single seizure to a status epilepticus, it has beenobserved that GABAA receptors move from the synap-tic membrane to the cytoplasm, where they do nothave functional activity. This reduces GABAA recep-tor numbers available to join to GABA of GABAergicdrugs and can also explain the pharmacological time-dependent resistance to benzodiazepines, along withthe seizure tendency to be self-sustained.24There arealso AMPA and NMDA receptor subunits that movefrom sub-synaptic sites to the synaptic membrane,causing higher excitability and might explain sensibi-lity to blockers of NMDA receptors that persists duringthe status epilepticus.24The aforementioned changes can also occur duringbrain development. In this period there are axonsand axonal collaterals that are normally over-expre-ssed, which favors the formation of exuberant andaberrant excitatory projections, followed by an exten-sive remodeling due to reinforcement and weakeningdependent on the activity of these neuronal routes.If a mistake in brain development causes retention ofthese redundant excitatory routes, a hyperexcitability
  • 290plo, una disfunción difusa de canales iónicos depen-dientes de voltaje o de ligandos puede predisponer aconvulsiones. Así, un aumento en la sensibilidad delos receptores para glutamato y disminución de la sen-sibilidad de receptores GABA puede producir cam-bios dinámicos que ocurren en los focos epilépticos acausa de actividad sináptica recurrente. Se ha obser-vado que en la transición de una convulsión única astatus epilepticus autosostenido, los receptores GABAAse mueven de la membrana sináptica al citoplasma,donde no poseen actividad funcional. Esto reduceel número de receptores GABAA disponibles paraunirse con GABA o fármacos GABAérgicos y puedeexplicar la resistencia farmacológica a las benzodiace-pinas, dependiente de tiempo, al igual que la tenden-cia de las convulsiones a ser autosostenidas.24Tambiénhay subunidades de receptores AMPA y NMDA que semueven de sitios subsinápticos a la membrana sináp-tica, causan mayor hiperexcitabilidad y posiblementeexplican la sensibilidad a bloqueadores de receptoresNMDA que persiste durante el status epilepticus.24Estos cambios pueden ocurrir también duranteel desarrollo cerebral. Normalmente, durante éstehay axones y colaterales axónicos que están sobreex-presados, ello propicia la formación de proyeccionesexcitatorias exuberantes y aberrantes, seguida deuna remodelación extensiva debido a reforzamientoy debilitamiento dependiente de actividad de estasrutas neuronales. Si un error en el desarrollo cerebralcausa retención de estas rutas excitatorias redundan-tes, puede desarrollarse un estado de hiperexcitabi-lidad. De esta manera, al igual que en el caso de laepilepsia parcial, la actividad excitatoria redundantey recurrente podría potencializar las sinapsis excitato-rias y deprimir las inhibitorias, aumentando aún másla excitabilidad de la corteza cerebral. De hecho, sepostula que defectos en los canales iónicos o defec-tos en el desarrollo que afecten la corteza cerebral demanera difusa son la causa más probable de los casosde epilepsia primaria.14La liberación excesiva y persistente de glutamatoinicia una cascada de eventos intracelulares mediadospor calcio que llevan a la excitotoxicidad neuronal1,20en el hipocampo, amígdala, neocorteza y tálamo. Ladisfunción neuronal y muerte celular en estas áreasvulnerables del cerebro son consecuencia común des-pués de la actividad convulsiva prolongada.Umbral convulsivo y descripciónde las convulsionesEl umbral convulsivo está determinado por el estadode excitabilidad en reposo, por la sincronización neu-ronal preexistente y por la facilidad o rapidez con laque pueda ser alterado, de tal suerte que la facilidadstate may develop. In this sense, the redundant andrecurrent excitatory activity might strenghthen exci-tatory synapses and depresses the inhibitory ones, asin the partial epilepsy case, increasing even more thecerebral cortex excitability. In fact, it is suggested thatdefects in ionic channels or development that affectthe cerebral cortex in a diffuse fashion are the mostprobable causes of primary epilepsy cases.14Excessive and persistent glutamate release startsa waterfall of intracellular events calcium-mediatedthat derives in neuronal exciment-toxicity1,20in hippo-campus, amygdala, neocortex and thalamus. Neuro-nal dysfunction and cellular death in these vulnerablebrain areas are common consequences after prolon-ged convulsive activity.Convulsive threshold andseizure descriptionThe convulsive threshold is determined by the exci-tability state in rest, by the pre-existent neuronal syn-chronization and the easiness or quickness in whichit can be altered. Thus the easiness to induce seizuresvaries among animals. A low threshold is related tothe combination of an elevated excitability stage andlow neuronal synchronization, an increased potentialto remark excitement and neuronal synchronization,even more, plus a low requirement of modification ofthe basal state.3Idiopathic epilepsyAccording to literature, IE is generalized8,11and sym-metrical since the beginning11,25,26in most of the cases(80%-90%). Tonic-clonic seizures with conscienceloss (grand mal) are recurrent in dogs.3,8Seizureshave four phases: a) prodromic phase (that precedesthe seizure by hours or even days)27that is a long termindication of a coming seizure and that in dogs can beshown as restlessness or barking without control;13b)aura or preictal phase (that lasts minutes to hours andalso is defined as the initial seizure sensation beforeany visual signs and that are caused by the initialabnormal electric activity in the brain);13c) Ictus (sei-zure as such) and d) postictal phase (that lasts minutesto hours)27that is characterized by transient clinicalabnormalities in the brain function that are causedby the ictus seriousness.13The interictal period is thetime between the resolutions of any postictal sign andthe beginning of the next ictus. Periods without seizu-res can last days or months.10Prodrom pathophysiology is still not understood,but, in contrast to auras, the length is longer and is notassociated with abnormal electroencephalographicacivity.13Epileptic people describe several sensations
  • 291Vet. Méx., 39 (3) 2008con la que se puede inducir una convulsión varía entrelos animales. Un umbral bajo está ligado a la combi-nación de un estado de excitabilidad aumentado ybaja sincronización neuronal, un potencial aumen-tado para realzar aún más la excitación y sincroniza-ción neuronal, añadido de un requerimiento bajo demodificación del estado basal.3Epilepsia idiopáticaSegún la literatura, la EI es, en la mayoría de los casos(80%-90%), generalizada8,11y simétrica desde elinicio;11,25,26las convulsiones tónico-clónicas con pér-dida de la conciencia (gran mal) son recurrentes enlos perros.3,8Las convulsiones constan de cuatro fases:a) la fase prodrómica (que precede a la convulsiónpor horas o incluso días),27que es una indicación alargo plazo de una convulsión cercana y que en perrospuede presentarse como agitación o ladridos sin con-trol;13b) el aura o fase preictal (que dura minutos ahoras y también se define como la sensación inicialde la convulsión antes de que haya signos observablesy que son causadas por la actividad eléctrica anormalinicial en el cerebro);13c) ictus (la convulsión comotal); y d) fase posictal (que dura minutos a horas),27que se caracteriza por anormalidades clínicas transi-torias en la función cerebral que son causadas por laseveridad del ictus.13El periodo interictal constituye eltiempo entre la resolución de cualquier signo posictaly el comienzo del siguiente ictus. Los periodos sin con-vulsiones pueden durar días o meses.10La patofisiología de los prodromos aún no se hacomprendido, pero, a diferencia de las auras, aquéllosson de larga duración y no están asociados con acti-vidad electroencefalográfica anormal.13Las personascon epilepsia describen varias sensaciones durantesus auras, incluyendo mareos, cosquilleos y ansiedad,pero como generalmente el aura es subjetiva, es difí-cil de caracterizar en perros.13Sin embargo, muchospropietarios se percatan de que sus animales se com-portan de forma extraña antes de una convulsión ypueden esconderse, presentar agitación o vómitos.13Hay estudios en los cuales se indica que este periodopreictal se observa en más de la mitad10o hasta endos terceras partes de los perros,11puede durar desdealgunos segundos hasta un promedio de tres horas (de45 minutos a 12 horas10). En 50% de los perros, estaetapa inicia mientras duermen, más comúnmente enla noche,11y los signos clínicos ordinarios incluyenansiedad seguida de miedo, micción, búsqueda deldueño, ladridos sin control,6,11salivación, mirada fija11y a veces vómito, salivación, temblores.10Se dice que la mayoría de las convulsiones ocurrenen la casa del paciente o inmediatamente después deun periodo de descanso o de sueño y rara vez cuandoduring auras, including fainting, ticking and anxiety,but usually the aura is subjective, hard to characterizein dogs.13However, a lot of owners notice that theirpets behave oddly before a seizure and may hide, berestless or vomit.13There are studies that point outthat this preictal period is seen in more than half, oreven up to two thirds of the dogs.11It can last fromseconds to an average of three hours (from 45 minu-tes to 12 hours10). The aura initiates while sleeping in50% of the dogs, commonly during the night11and cli-nical signs include anxiety followed by fear, urination,owner search, barking without control, salivation, sta-ring and sometimes vomit and tremors.10It is said that most of the seizures occur within thepatient’s house or immediately after a resting or slee-ping period and rarely when the animal is active.11,25Some breeds, especially German Shepherd, IrishSetter and St. Bernard have frequent consecutive sei-zures followed by a postictal period with depression.It has been mentioned that control of the diseaseusing drugs can be difficult in these breeds.10,11In thesame way, large breeds frequently have cluster seizu-res or status epilepticus, a condition hard to control.3Likewise, some animals have a convulsive thresholdlower than others. Despite most of the seizures seemto occur spontaneously, they might be favored byseveral factors, such as lack of sleep, failure in givingthe anticonvulsive-medicine dose on time, emotionalstress and metabolical-physiological alterations,13likefever, hyperventilation, fatigue. Furthermore, mid-night seizures frequently happen. Thus it is suggestedthat lethargy, sleeping without dreams and decreasein reticular formation, allow synchronization of thereverberant circuits between thalamus and cerebralcortex. Besides neuronal groups that are slightly hype-ractive during wakefulness become excitable and areconstantly present during sleep.5Some drugs as phe-nothiazine (v.gr. acepromazine) or cyclohexylamine(v.gr. ketamine, tiletamine) are able to cause seizuresas well in susceptible dogs.27,28Furthermore, there areseizures sensible to stimuli (reflex seizures) that aretriggered by themselves or specific events. The mostcommon trigger in humans is flashing light, usuallyfrom television. Reading, certain noises and feedingcan also work as triggers. In dogs seizures have beenassociated with noises (such as mowers), car trips orvisits to the veterinarian.13In these cases, time bet-ween trigger and seizure is short, usually from secondsto minutes.13Dogs with IE commonly have the first seizure whenthey are between six and nine months or one year old.3Nonetheless, other authors locate this event betweenthree and five years old.3,5,10,11,13,15It happens occasiona-lly before six months of age3,5,10,11,13,15and exceptionallyat ten years of age.3,5,10,11,13,15Due to this diversity, Jaggy
  • 292el animal está activo.11,25Algunas razas, en espe-cial Pastor Alemán, Setter Irlandés y San Bernardo,tienen frecuentemente convulsiones seguidas y luegoun periodo posictal con depresión; se ha mencionadoque en estas razas puede ser difícil controlar el pade-cimiento con medicación.10,11De la misma manera, lasrazas grandes frecuentemente presentan convulsio-nes en racimo o status epilepticus, una condición quepuede ser difícil de controlar.3Asimismo, algunosanimales tienen un umbral convulsivo más bajo queotros. Aunque la mayoría de las convulsiones parecenocurrir de manera espontánea, pueden ser propicia-das por varios factores, como privación de sueño, faltade administración de una dosis de anticonvulsivo a lahora necesaria, estrés emocional y alteraciones meta-bólico-fisiológicas,13como fiebre, hiperventilación,fatiga. Además, es frecuente que se presenten las con-vulsiones a mitad de la noche; se sugiere que el letargo,el dormir sin ensoñaciones y la disminución de la acti-vidad en la formación reticular, permiten la sincroni-zación de circuitos reverberantes entre el tálamo y lacorteza cerebral, además de que grupos neuronalesque están levemente hiperactivos durante la vigiliase vuelven excitables y se presentan constantementedurante el sueño.5Algunos fármacos como las feno-tiacinas (v.gr., acepromacina) o las ciclohexilaminas(v.gr., ketamina, tiletamina) también pueden provo-car convulsiones en perros susceptibles.27,28Además,existen convulsiones sensibles a estímulos (convulsio-nes reflejas) que son desencadenadas por ellos o poreventos específicos. En humanos, el desencadenadormás común es la luz centelleante, usualmente prove-niente de la televisión; pero también pueden ser otroscomo la lectura, algunos sonidos, alimentarse, y enperros se han asociado con sonidos (como motores decortadoras de pasto), viajes en auto, o visitas al veteri-nario.13En estos casos el tiempo entre el desencadena-dor y la convulsión es corto, usualmente de segundosa minutos.13Comúnmente los perros con EI tienen la primeraconvulsión entre los seis y nueve meses o un año;3perootros autores sitúan este evento entre los tres y cincoaños de edad.3,5,10,11,13,15Ocasionalmente sucede antesde los seis meses3,10,11,13,15y excepcionalmente a los diezaños.5,10,11,13,15Por esta diversidad, Jaggy y Bernardini11sugieren que la EI debe ser considerada como partede los diagnósticos diferenciales de convulsionesrecurrentes en perros de cualquier edad. Incluso hayinformes en que cachorros de Cobrador de Labradorcuyos padres tenían historia de EI, presentaron con-vulsiones entre las ocho y nueve semanas de edad3yPodell y Fenner3observaron que el diagnóstico de EIera estadísticamente más probable en perros de razagrande (> 15 kg) entre uno y cinco años de edad, ocuando el intervalo entre la primera y segunda convul-and Bernardini11suggest that IE must be consideredas part of the differential diagnoses for recurrent sei-zures in dogs any age. Actually, there are reports aboutLabrador Retriever puppies which parents had IE his-tory, showing seizures between eight and nine weeksof age.3Podell and Fenner observed that IE diagno-sis was statistically more probable in large breed dogs(> 15 kg) between one and five years of age, or whenthe interval between the first and second seizure washigher than four weeks. The tonic-clonic type namedas grand mal is the most common type of seizure indogs.5,10,11,13,15Even though it is probable that the afo-resaid is derived from the fact that this type of seizureis more easy to identify by veterinarians.5In one studyit was observed that more than 25% of the analyzedcases showed generalized or partial seizures withoutloss of conscience. Focal EEG abnormalities werealso observed; therefore, the authors believe that IEpathophysiology is not uniform and thus several phe-notypical expressions can exist.11The first part of thegeneralized seizure type grand mal is the tonic one,during which there is sustained muscle contraction.The animal usually loses conscience and falls on oneside into opisthotonus with the limbs extended andirregular or absent breathing and cyanosis, salivation,defecation and urination are very common to occur.The tonic phase lasts around one minute and is follo-wed by the clonic phase, during which there are rhyth-mical muscle contractions, denoted as row movementsor limb tugs and chewing movements. Other signs des-cribed during this phase are defecation, general tre-mors, mydriatic pupils and vomit.11The length of thisphase varies,11,13and durations between 30 seconds tofive minutes have been described, rarely more thanten minutes.11Some animals present milder tonic-clonic seizures that do not include conscience loss.10,11Absence crisis are common in humans, but rare orbarely known in veterinary medicine.30Some indivi-duals show more than one type of seizure.10,11,13,15Tonic is another type of generalized seizure, inwhich movements limit to muscle stiffness withoutthe clonic phase.10,11The clonic seizures are the leastcommon type, in which there are no tonic compo-nent. Atonic seizures include a brief and sudden lossof muscle tone. Mioclonic seizures are characterizedby brief muscle contractions that can generalize or beconfined to individual muscle groups.30Regarding focal or partial seizures, any part of thebody can be involved depending on the brain regionthat is affected. Asymmetrical movements or sensorialsigns can be observed, such as rhythmical contractionsof the facial or chewing muscles, licking or chewing apart of the body or “fly-catching” seizures.5,10,13,15Focalseizures have been described in dogs, denoted by auto-nomic signs as vomit, diarrhea or apparent abdominal
  • 293Vet. Méx., 39 (3) 2008sión era mayor a cuatro semanas. El tipo más comúnde convulsiones en perros son las tónico-clónicas deldenominado tipo gran mal,5,10,11,13,15aunque es proba-ble que esto último se deba a que es el tipo de convul-sión más fácilmente identificable por los veterinarios.5En un estudio se observó que más de 25% de los casosanalizados presentaban convulsiones generalizadaso parciales sin pérdida de la conciencia y también seobservaron anormalidades EEG focales, por lo quelos autores creen que la patofisiología de la EI no esuniforme y que puede haber diferentes expresionesfenotípicas.11La primera parte de la convulsión gene-ralizada tipo gran mal es la tónica, durante la cualhay contracción sostenida de los músculos. El animalgeneralmente pierde la conciencia y se cae de lado, enopistótono, con los miembros extendidos, la respira-ción es irregular o ausente y es común que ocurra cia-nosis, salivación, defecación y micción. La fase tónicadura alrededor de un minuto y es seguida por la faseclónica, durante la cual hay contracción rítmica delos músculos, que se manifiesta como movimiento deremos o tirones de los miembros y movimientos masti-catorios. Otros signos que se han descrito durante estafase son defecación, tremores generalizados, pupilasmidriáticas y vómito.11La duración de esta fase esvariable11,13y se han descrito duraciones de entre 30segundos a cinco minutos y rara vez mayores a diezminutos.11Algunos animales sufren convulsionestónico-clónicas más leves en las cuales no hay pérdidade conciencia.10,11En humanos son comunes las crisisde ausencia, pero en medicina veterinaria son raras opoco reconocidas.30Algunos individuos tienen más deun tipo de convulsión.10,11,13,15Otro tipo de convulsión generalizada es la tónica,en la que la actividad motora consiste únicamentede rigidez muscular sin la fase clónica.10,11Las menoscomunes son las clónicas, en las cuales no hay com-ponente tónico; las atónicas, donde hay una pérdidabreve y súbita pérdida de tono muscular; y las mioclóni-cas, que se caracterizan por contracciones muscularesbreves que pueden generalizarse o estar confinadas agrupos musculares individuales.30En cuanto a las convulsiones focales o parciales,cualquier parte del cuerpo puede estar involucradadependiendo de la región del cerebro que está afec-tada. Puede haber signos motores o sensoriales asi-métricos, como contracciones rítmicas de músculosfaciales o masticatorios, comportamientos en los quelos perros lamen o se mastican una región del cuerpo,o convulsiones “atrapa-moscas”.5,10,13,15En perros tam-bién se han descrito convulsiones focales manifes-tadas con signos autonómicos como vómito, diarreao dolor abdominal aparente.13Además se puedenmanifestar convulsiones focales complejas que inclu-yen conciencia alterada y comportamientos extraños,pain.13Besides, complex focal seizures can manifest,including altered conscience and strange behaviors,such as aggression or fear without reason.13,31In somecases hypersialosis might be a respond to phenobar-bital treatment. Thus it has been recommended toperform EEG in all idiopathic hypersialosis casesto determine if the condition is or not from limbicorigin.32The term limbic epilepsy is synonymous ofrhinencephalic compartmental psychomotor epilepsyof the temporal lobe and autonomic. There are reportson cases of canine limbic epilepsy with classical EEGchanges.32A focal seizure may remain local or spread to othercortical areas and progress to a complex focal rsei-zure15or spread to both hemispheres resulting in afocal seizure with secondary generalization; this hap-pens as quickly that the focal component is missed.13Many dogs with IE have focal seizures with secondarygeneralization according to some authors.10,11,13,15The postictal period is characterized by fatigue,central blindness, hunger, thirst, mydriasis, disorien-tation, compulsive walking, staggering, fear and bar-king. Length is from some minutes to four or morehours.10,11,13,15The difference between tonic-clonic and purelyseizures is based on the motor activity predominantduring seizure. The tonic-clonic seizures have epi-sodes of generalized increase of muscle tone, intert-wined with episodes of uniform, rhythmic and rapidmuscle contractions of the limbs.10Clonic contractionsof the limbs differ from automatisms in which thereare coordinated running movements. The motor acti-vity in the tonic canine seizures is characterized onlyby a marked, generalized and prolonged increase ofthe muscle tone.10The conclusion reached is that certain factors, suchas facilities, cleaning habits, season, time of the day,day of the week, weather, etc., have low importance asseizure triggering in IE patients.8It is worth mentioning that the dog genome of theBoxer breed is already known and there are reportsabout a canine epilepsy mutation in gene Epm2b thatcauses fatal epilepsy.40Some dog breeds are proneto a higher IE incidence, e.g.: German Shepherd,Golden Retriever, Keeshond,33Beagle, Daschund,Belgium Tervuren, Labrador Retriever,8,10,13,34CockerSpaniel, Irish Setter, Miniature Schnauzer, Poodle, Sr.Bernard, Siberian Husky, Fox Terrier wire coat3andCollie.3,5Seizures generally occur in both genderswith the same frequency. However, males seem moreaffected by IE, especially some breeds such as GoldenRetriever.8Certain studies point out that ratios bet-ween males and females are from 3.5:1 to 5:1.8It isbelieved that some dogs have a low convulsive thres-hold that is genetically determined.3,8Familiar pre-
  • 294como agresión o miedo sin razón.13,31Existen casosde hipersialosis que responden a tratamiento confenobarbital, por lo que se ha recomendado que entodos los casos de hipersialosis idiopática se practiqueEEG para determinar si la condición es o no epilepsiade origen límbico.32El término de epilepsia límbicaes sinónimo de epilepsia psicomotora, automática,rinencefálica, comportamental, del lóbulo temporaly autonómica, existen informes de casos de epilepsialímbica canina con cambios clásicos en el EEG.32Una convulsión focal puede permanecer locali-zada o esparcirse a otras áreas de la corteza y progre-sar a convulsión focal compleja15o esparcirse a amboshemisferios, resultando una convulsión focal congeneralización secundaria, esto puede suceder tanrápido que no se aprecia el componente focal.13Segúnalgunos autores, muchos perros con EI sufren convul-siones focales con generalización secundaria.10,11,13,15El periodo posictal puede caracterizarse por fatiga,ceguera central, hambre y sed, midriasis, desorienta-ción, caminar compulsivo, tambaleos, miedo y ladri-dos, con duración de algunos minutos hasta cuatro omás horas.10,11,13,15La diferencia entre convulsiones tónico-clónicasy puramente tónicas se basa en la actividad motorapredominante durante la convulsión; aquellas dondehay episodios de aumento generalizado de tono mus-cular, alternados con episodios de contracción muscu-lar uniforme, rítmica y rápida de las extremidades sedefinen como tónico-clónicas.10A su vez, las contrac-ciones clónicas de los miembros se distinguen de losautomatismos, donde hay movimientos coordinadosde carrera. En las convulsiones tónicas en perros, laactividad motora está caracterizada únicamente porun aumento marcado, generalizado y de larga dura-ción del tono muscular.10Se ha llegado a la conclusión de que factores comoinstalaciones, hábitos de limpieza, época del año, horadel día, día de la semana, clima, etc., son poco impor-tantes como desencadenadores de las convulsiones enpacientes con EI.8Cabe mencionar que ya se conoce el genoma delperro de raza Boxer39y hay informes de una mutaciónen epilepsia canina en el gen Epm2b que causa epilep-sia fatal.40Algunas razas de perro tienen mayor inci-dencia de EI, por ejemplo: Pastor Alemán, CobradorDorado, Keeshond,33Beagle, Dachshund, TervurenBelga, Cobrador de Labrador,8,10,13,34Cocker Spaniel,Setter Irlandés, Schnauzer Miniatura, Poodle, SanBernardo, Husky Siberiano, Fox Terrier de pelo dealambre3y Collie.3,5Las convulsiones ocurren gene-ralmente en ambos sexos con la misma frecuencia; sinembargo, los machos parecen afectados más común-mente con EI,3,10,11,13,15especialmente en algunas razascomo el Cobrador Dorado.8Algunos estudios indicandisposition has been described for IE based on thehigh incidence of this disease in the aforementionedbreeds.10For example, it has been found that IE hasa multifactorial recessive, autosomic heritability inGolden Retriever dogs,10,34Bernesse Mountain,35Vizsla,36and Springer Spaniel.37Sex-linked recessive,autosomic heritability has been described for Beagle,Collie, Keeshond, Golden Retriever and LabradorRetriever.8A simple dominant heritability mode hasbeen ruled out, since IE may jump several generationsand un-affected parents can breed epileptic descen-dants. In a study with two litters from two IE parents,a 30% to 100% affectation was assessed.38Evidently,inbreeding might increment IE rates in descendantsand also change the time that it lasts to express; puppyseizures may start before six months of age.8DiagnosisDistinguishing between IE and secondary epilepsy isdifficult even for an experienced veterinary neurolo-gist,34especially if the patient is seen for the first time.Clinical IE diagnosis is based on onset age, absence ofinterictal abnormalities and ruling out other causes.13EEG may help confirmation.Clinical history information is quite important todetermine diagnosis.13Besides general questions, theowner must be asked to describe the convulsive epi-sode, because it is common to confuse an intermittentevent with a seizure: pain, collapse due to cardiac orrespiratory problems, vestibular signs and syncopesmight be confused with seizures.8Frequency andlength of the event should be investigated, along withdog behavior between seizures.13The owner must be instructed to carefully observeif the crisis is generalized since the beginning or in asecondary way.12The focal signs at the beginning ofthe seizure should also be investigated, as well as if theevents occur at certain time of the day or associated tospecific circumstances, such as exercise or feeding.13It is important to know the dog’s history regardingseizures, important diseases or traumas, vaccinialstatus, diet and probable exposition to toxics. It is alsorelevant to know about any drug given to the patient,whether it is prescribed or not, along with changes ofbehavior, gait, appetite, weight and sleeping habits.13On the other hand, date on which the first crisishappened is very useful to start ruling out differen-tial diagnoses. The first crisis in animals with IE com-monly presents since six months8to five years of age,as it was previously explained.8,12,13Most of the casesstart between one and three years of age.9Frequencyof the convulsive episodes varies from once a day toonce every six months.8When the crisis begin beforeor after that age, usually the epileptic crisis are the
  • 295Vet. Méx., 39 (3) 2008que las proporciones entre machos y hembras es de3.5:1 y hasta 5:1.8 Se cree que algunos perros tienenun umbral convulsivo bajo, que está determinadogenéticamente.3,8Se ha descrito predisposición fami-liar para la EI basada en la alta incidencia de este pade-cimiento en las razas mencionadas.10Por ejemplo, seha descubierto que la enfermedad tiene un modode heredabilidad autosómico recesivo multifactorialen el Cobrador Dorado,10,34Bernés de la Montaña,35Vizsla36y Springer Spaniel,37y un modo de hereda-bilidad autosómico recesivo ligado al sexo en Beagle,Collie, Keeshond, Cobrador Dorado y Cobrador deLabrador.8Se ha descartado un modo de heredabili-dad dominante simple, ya que el padecimiento puedesaltarse varias generaciones y algunos padres no afec-tados pueden producir descendientes con EI. En unestudio de camadas provenientes de dos progenitorescon EI se estima del 30% al 100% de afectación.38Evi-dentemente la consanguinidad puede incrementar latasa de EI en los descendientes, y también cambiar eltiempo que tarda en expresarse, los cachorros puedencomenzar a convulsionar antes de los seis meses deedad.8DiagnósticoAun para un neurólogo veterinario experimentadoes difícil distinguir entre EI y epilepsia secundaria,34especialmente si el paciente se presenta por primeravez. El diagnóstico clínico de EI está basado en la edadde aparición, ausencia de anormalidades interictales yexclusión de otras causas,13el EEG puede auxiliar enla confirmación.La información de la historia clínica es sumamenteimportante para determinar el diagnóstico.13Ademásde las preguntas generales se debe pedir al dueño quedescriba el episodio convulsivo, pues es común queconfundan un evento intermitente con una convul-sión: el dolor, colapso debido a problemas cardiacoso respiratorios, signos vestibulares y síncopes puedenser confundidos con convulsiones.8También debeinvestigarse la frecuencia y duración del evento, y elcomportamiento del perro entre convulsiones.13Se debe instruir al dueño para que observe deta-lladamente si la crisis es generalizada de entrada oen forma secundaria.12También debe preguntárseleacerca de signos focales al inicio de la convulsión, asícomo determinar si los eventos ocurren a cierta horadel día o en asociación con ciertas circunstancias,como ejercicio o alimentación.13Es importante conocer la historia del perro res-pecto de las convulsiones, enfermedades o trauma-tismos importantes, estado vacunal, dieta o posibleexposición a tóxicos. También es necesario conoceracerca de cualquier medicamento de prescripción osymptom of another primary disease.12These typicallyinclude inflammation, neoplasia, metabolic or vascu-lar disorders or diseases as hyperadrenocorticism.9IEis usually ruled out when seizures start before the firstyear of age or after five years of age, when the patienthas focal crisis, if there are sudden multiple seizuresor interictal abnormalities detected in the clinical his-tory, neurological examination or laboratory tests.13Likewise, it is extremely important to classify thetype of crisis, because the existence of partial crisisdrives diagnosis towards another primary disease orsymptomatic epilepsy generally related to an intra-cranial disease.12However, certain epilepsy types withdefined anatomic localization and characterized bysimple partial crisis with complex symptoms (psycho-motor symptoms) in which the main or only featureis aggression, might have a genetic substrate, particu-larly in the English Cocker Spaniel breed. This typeof alterations can appear at six months of age.12Asimilar origin has been suggested to certain problemsobserved in English Springer Spaniel dogs, especiallymales, beginning between three months to four yearsof age. These cases are characterized by sudden biting,mydriasis and aggression against people or objects.It has been named as Springer Spaniel “frantic” syn-drome. A similar case has been described in GoldenRetriever dogs.12Cases with positive electroencephalographic evi-dence of temporal lobe epilepsy with spikes in patientsthat have favorably responded to phenobarbital, havebeen described too. Because of this, limbic epilepsyhas been diagnosed as a cause of the episodic dyscon-trol syndrome.41Dysfuntional signs of the autonomousnervous system have been observed in these cases,such as pupillary dilatation, salivation, gastrointesti-nal problems associated with aggression incidents.41Tail-chasing in Bull Terrier dogs has been describedas a convulsive problem that might be related to zincdeficiency and may be heritable.42There are aberrantbehavior patterns in Bull Terrier dogs that, eventhough they are not breed-exclusive, are prevalent inthis kind of dogs.30Among these, tail-chasing, fly-cat-ching like behaviors, aggression, trance like behaviors,fears, hyperactivity, sound sensitivity and photophobiastand out. Epileptiform activity with spikes related tothese behaviors was found, and also related to hor-monal changes and stress, similar to the described astemporal epilepsy in humans.31Similarly, some indivi-duals show automatisms (complex-partial crisis) at theend of generalized crisis, that are valuable to locatethe epileptogenic lesion. It is also common to observeanimals that control the generalized crisis by drugadministration, but begin showing focal crisis chan-ging the critic pattern. The IE diagnosis is sustainedin all cases despite showing crisis focalization.12
  • 296no que esté recibiendo el paciente, así como cambiosen comportamiento, ambulación, apetito, peso y hábi-tos de sueño.13Por otro lado, la fecha en que se presentó la pri-mera crisis es muy útil para comenzar a restringir losdiagnósticos diferenciales. En animales con EI, escomún que la primera crisis se presente desde los seismeses8hasta los cinco años de edad, como ya se deta-lló,8,12,13con la mayoría de los casos iniciando entreuno y tres años de edad.9La frecuencia con que ocu-rren los episodios convulsivos es variable, pudiendopresentarse desde una vez al día hasta una vez cadaseis meses.8Cuando el inicio de la crisis ocurre anteso después de esa edad, generalmente las crisis epilép-ticas son el síntoma de otra enfermedad primaria,12incluyendo típicamente los problemas inflamatorios,neoplasias, enfermedades metabólicas, vasculares opor enfermedades como hiperadrenocorticismo;9setiende a descartar EI cuando las convulsiones comien-zan antes del primer año de edad o después de loscinco años, cuando el paciente sufre de crisis focales;si existe aparición súbita de múltiples convulsiones osi hay anormalidades interictales detectadas dentro dela historia, examen clínico-neurológico o pruebas delaboratorio.13Asimismo, es sumamente importante clasificar eltipo de crisis, ya que la existencia de crisis parcialesorienta el diagnóstico hacia otra enfermedad prima-ria o hacia una epilepsia sintomática relacionada,por lo general, con una enfermedad intracraneal.12Sin embargo, ciertas epilepsias con localización ana-tómica definida y caracterizadas por crisis parcialessimples con sintomatología compleja (psicomotoras)en las que la principal o única característica clínicaes la agresividad, podrían tener un sustrato genético,particularmente en la raza Cocker Spaniel Inglés.Los trastornos de este tipo pueden aparecer a los seismeses.12Se ha sugerido un origen similar para ciertosproblemas observados en perros de la raza SpringerSpaniel Inglés, sobre todo machos, que comienzanentre los tres meses y los cuatro años de edad, y quese caracterizan por episodios de mordeduras repen-tinas, midriasis y agresión hacia personas u objetos.Se le ha denominado síndrome del Springer Spaniel“frenético”. Un cuadro similar se ha descrito en elCobrador Dorado.12También se han descrito casos con evidencia elec-troencefalográfica positiva de epilepsia del lóbulotemporal, en la que se han encontrado espigas y lospacientes han respondido favorablemente al feno-barbital, por esta razón se ha diagnosticado epilep-sia límbica como causa de síndrome de descontrolepisódico.41En estos casos se han observado signosde disfunción del sistema nervioso autónomo, comodilatación pupilar, salivación, problemas gastrointes-Figure 3 depicts one algorithm with the informa-tion that must be gathered during anamnesis and thepossible diagnostic orientation. In order to facilitatediagnosing, the tests needed (essential and optional)are presented in Table 3.A complete neurological exam13must be doneincluding conscience and behavior evaluations, loco-motion, positional reaction and assessment of reflexesand cranial pairs12aiming to detect any persistentneurological deficit.13The presence of asymmetrical neurologicaldeficiencies (circular gait, hemiplegia, unilateralblindness, unilateral facial sensitive alterations, cons-ciencient proprioception decrease in one side of thebody, etc.)12,13during the interictal period, suggeststhe appearance of a focal intracranial lesion, as in theinflammatory, vascular or neoplastic disorders. Theinterpretation of a neurological exam after seizureshould be done carefully, because generalized deficitsas ataxia, depression or blindness might be resultedform postictal disorders and not necessarily from anunderlying brain disease.13Repetition of the exammay be necessary 24 to 48 hour later in these cases toverify the persistence of deficits.3,13The IE animal generally does not show any kind ofneurological deficiency in the interictal period.8The-refore, any abnormality during this period suggests anacquired alteration.12Clinical diagnostic exams should include completeblood count, serum chemistry and urinalysis funda-mentally to detect metabolic alterations.12Renal orhepatic failure, portacaval anastomosis and endocrinegland problems (hypothyroidism, insulinoma, etc.)might cause electrolytic imbalance (hypocalcaemia,hyperkalemia), disturbs in carbohydrate (hypogly-cemia) and lipid metabolism (hypercholesterolemia,hyperlipidaemia) or toxic metabolite accumulation(ammonia, mercaptans, indols, short-chain fattyacids, biogenic amines) that clinically provoke cere-bral crisis.12Image studies by computed axial tomography(CAT) or magnetic resonance (MR) should be usedif possible.12CAT is useful to discard hidden hydroce-phalus and MR is the choice diagnostic tool to detectmost of the structural lesions in soft tissues.3Cranialradiography is useful for evident osseous defects orskull fractures.3Because IE diagnosis confirmation is so difficult,detection of the cerebral crisis origin is based on iden-tifying any primary disease. Thus IE is diagnosed bythe absence of positive signs.12Cerebrospinal fluid analysis is not indicated, unlessthe animal shows CNS inflammation signs, as activechorioretinitis, fever and neck pain.4Differential diagnoses for non-epileptic paroxystic
  • 297Vet. Méx., 39 (3) 2008tinales asociados con incidentes de agresión.41La per-secución de cola en perros de raza Bull Terrier ha sidodescrita como un problema convulsivo, que puedeestar relacionado con deficiencia de zinc y ser here-ditario.42En los Bull Terrier existen patrones de com-portamiento aberrantes que aunque no son únicos dela raza, son prevalentes en ella.30Entre éstos, desta-can la persecución de cola, comportamientos de tipocazamoscas, agresión, comportamientos parecidos atrance, miedos, hiperactividad, sensibilidad sonoray fotofobia. Se ha encontrado actividad epileptiformecon espigas relacionada con estos comportamientosy también se ha asociado con cambios hormonalesy estrés, similar a lo que se describe como epilepsiatemporal en humanos.31Asimismo, algunos indivi-duos al término de las crisis generalizadas presentanautomatismos (crisis parciales complejas) que tienenvalor localizador de la lesión epileptógena. Tambiénes común observar animales que al ser medicadoscontrolan las crisis generalizadas pero comienzan apadecer crisis focales, cambiando el patrón crítico. Entodos los casos, a pesar de mostrar focalización de lascrisis, se mantiene el diagnóstico de EI.12En la Figura 3 se presenta un algoritmo con lainformación que debe ser recabada durante la anam-nesis y la posible orientación diagnóstica. Para facili-tar el diagnóstico se presentan las pruebas necesarias(esenciales y opcionales) en el Cuadro 3.Sedeberealizarunexamenneurológicocompleto13que incluya evaluación de conciencia y conducta, loco-moción, reacciones posturales, de los reflejos y de losnervios craneales12para detectar cualquier déficitneurológico persistente.13La presencia de deficiencias neurológicas asimétri-cas (marcha circular, hemiparesia, ceguera unilateral,alteraciones sensitivas faciales unilaterales, disminu-ción en la propiocepción consciente en un lado delcuerpo, etc.)12,13en el periodo interictal, sugiere laaparición de una lesión intracraneana focal, comoen el caso de trastornos inflamatorios, vasculares oneoplásicos. Se debe tener cuidado al interpretarel examen neurológico después de la convulsión, yaque déficits generalizados como ataxia, depresión oceguera pueden ser resultado de disturbios posictalesy no necesariamente una enfermedad cerebral subya-cente.13En estos casos puede ser necesario repetir elexamen de 24 a 48 horas después para ver si los défi-cits persisten.3,13El animal con EI no presenta, en general, ningúntipo de deficiencia neurológica en el periodo interic-tal;8en este sentido, cualquier anormalidad en dichoperiodo sugiere una alteración adquirida.12Los exámenes de diagnóstico clínico deben incluirhemograma, bioquímica sanguínea y urianálisis,para detectar fundamentalmente alteraciones de tipoevents that might be mistaken as seizures are presen-ted in Table 4.Electroencephalogram (EEG)EEG is the most important test for epilepsy diagnosisin humans. It yields evidence on the partial or genera-lized nature of the seizure.3EEG is a confirmatory testfor canine epilepsy despite it not being a popular tech-nique. Recently, an electroencephalographic recordsystem with 12 electrodes that incorporate specialelectrodes to obtain lines of the electric activity of thetemporal region from the cortex and the paleocor-tex as well (pyriform lobe and amygdaloid body) andthe archicortex (hippocampus) has been suggested.43EEG use is intended to classify the type of crisis, quan-tify epileptiform discharges (and the effects of anti-epileptic drugs) and locate the epileptogenic focus.12It is useful when the veterinarian does not know forcertain if the events are or are not convulsive.13EEGhas a high index for disturbance detection in sympto-matic epilepsy by cerebral neoplasia, acute ischemia,cerebrovascular accidents and even by developmentdisorders that provoke cerebrospinal fluid increase;however clinical signs might be mild.12Routine EEG must be done with a minimum lengthof 20 to 30 minutes. Detection of interictal epilepti-form paroxystic events is difficult because of this briefperiod. In the case of humans, interictal events aredetected in 90% of the patients by doing until fourroutine EEG. These values approximately agree tothe clinical experience with dogs, referred by Pelle-grino.12Initially, it was thought that the identification ofspecific and diagnostic electroencephalographicabnormalities for canine IE was very difficult.34,44It issaid that 28% of the epileptic dogs have normal interic-tal EEG record.31,45However, Srenk and Jaggy34foundEEG abnormalities with epileptic activity features cha-racterized by transient patterns with asymmetricaldistribution and huge width and length variations.They concluded that this spindles in epileptic patientsreflected neuronal discharges provoked by IE. Theseauthors attach great importance to EEG to verify IEdiagnosis.Previously, it was thought that anesthesia shouldbe avoided to perform EEG in epileptic dogs, conside-ring that they may mask abnormalities.11Nonetheless,Jaggy and Bernardini11found two patters in all cases inwhich recorded interictal EEG under anesthesia usingmedetomidine and propofol. A pattern “A” characteri-zed by low frequency and high amplitude, and a pat-tern “B” with high superimposed frequency and lowamplitude activity. Furthermore, 86% of the patientsshowed paroxystic discharges characterized by high
  • 298•Age at onset1-5 years old<1year or > 5 years•Type of crisisSeizures as a sign of primary diseaseComplex PartialIntracranial pressureincrease due toBrainneoplasmIdiopatic epilepsyHydrocephalusPorencefalyOthersTonic-clonic generalizedWith secondarygeneralizationDevelopmentaldisordersHepatic encepahlopathyLead poisoningIdiopatic epilepsyGeneralized tonic without clonic componentToxoplasmosisFocal or generalized mioclonic with brainor medullar pacemaker DistemperPrimary or secondary generalizedIdiopatic epilepsyMetabolic or toxic disorders•Crisis length1-5 minutes Idiopatic epilepsy> 5 minutes Metabolic or toxic origin May progress to a grand mal state•OccurrencefrequencyIncreasing (progressiveprocess)Brain neoplasmInsulinomaDegenerative encephalopathies•Critic patternCrisis related to sleep or awakening Idiopatic epilepsyCrisis related to prolonged fastingCrisis after exerciseHypoglycemiaNeuromuscle disordersHepatic encephalopathyCardiovascuar problemsOccurrence after eating or protein intake•Previous orcurrent disorderPrevious diseases with fever (v.g. distemper)Poisoning Lead, organophosphates, ethylene glycol, etc.Craneoencephalic taumatism.Seizures are produced when thereis lesion that causes loss ofconscienceAcutePostraumatic ( weeks to 2years after)•Family history Breed susceptibility to IEFigura 3: Información que debe ser recabada durante la anamesis y orientación diagnóstica.8,12Autor: Goiz-Marquez G.Figure 3: Information that must be retrieved by anamnesis and diagnostic orientation.8,12Auhtor: Goiz-Marquez G.
  • 299Vet. Méx., 39 (3) 2008metabólico.12Alteraciones como insuficiencia renalo hepática, anastomosis portocava, alteraciones englándulas endocrinas (hipotiroidismo, insulinoma,etc.) pueden causar alteraciones electrolíticas (hipo-calcemia, hiperpotasemia), alteraciones en el meta-bolismo de los carbohidratos (hipoglucemia), de loslípidos (hipercolesterolemia, hiperlipidemia) o acu-mulación de metabolitos tóxicos (amoniaco, mercap-tano, indoles, ácidos grasos de cadena corta, animasbiógenas) que se manifiestan clínicamente por crisiscerebrales.12Si es posible, se puede recurrir al estudio de imáge-nes por medio de tomografía axial computada (TAC)o resonancia magnética (RM).12La TAC es útil paradescartar hidrocéfalo oculto y la RM es la herramientadiagnóstica de elección para detectar la mayoría delesiones estructurales de tejidos blandos.3Las radio-grafías de cráneo son útiles en caso de defectos óseosevidentes o fracturas de cráneo.3Como consecuencia de que el diagnóstico con-firmatorio de EI es difícil de realizar, la deteccióndel origen de las crisis cerebrales consiste en tratarde identificar cualquier enfermedad primaria, la EIentonces se diagnostica mediante ausencia de signospositivos.12El análisis de líquido cefalorraquídeo no está indi-cado, a menos que el animal presente signos de infla-mación del SNC, como coriorretinis activa, fiebre ydolor de cuello.4En el Cuadro 4 se presentan los diagnósticos dife-renciales para eventos paroxísticos no epilépticos quepueden ser malinterpretados como convulsiones.3,5,13Electroencefalograma (EEG)Es el examen más importante para el diagnóstico deepilepsia en humanos y proporciona evidencia acercade la naturaleza parcial o generalizada de la convul-frequency spikes that happened randomly from 3% to5% of the record. These paroxystic discharges werenever observed in healthy dogs used as controls withor without medication.11The authors conclude thatsuch EEG features confirmed IE in dogs. It is worth topoint out that a lot of the patients used in this studyshowed a focal EEG pattern, thus it is possible thatsome patients begin with partial seizures that progressto generalized seizures, even though it is believed thatEEG abnormalities have a generalized distribution indogs with seizures of the grand mal type.11TreatmentUp to date, there is no cure or preventive or idealtreatment against epilepsy. Nonetheless, seizure con-trol is a necessity to avoid the permanent plastic chan-ges previously mentioned.1Treatment reduces clinicalsigns of the disease, but it does not cure the cause.8Itcommonly consists on drug-therapy,4but not all treat-ments allow absolute control over seizures.4The ideal objective of treatment is to restore anormal life for the dog and owner by a completecontrol over seizures to minimize adverse effects.3,13Sometimes the complete elimination of the convulsivecrisis is not possible, but at least frequency, seriousnessand length should be reduced to the point of beingacceptable for the owner,8,13without over-increasingthe undesirable effects of antiepileptic drugs, sincethese can be a limiting factor.3,13Most authors consi-der that an isolated seizure every six to eight weeks isacceptable and that seizure control is a 100% raise inthe length of the interictal period (50% decrease inseizure frequency without drug side effects).3Drug therapies that successfully inhibit seizuresare based on two general strategies. One that increa-ses inhibitory synapse function of those synapses usingGABA as neurotransmitter. The other one restrictsCuadro 3PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO NECESARIAS (ESENCIALES Y OPCIONALES)NECESSARY DIAGNOSTIC TESTS (ESSENTIALS AND OPTIONALS)Essential laboratory tests Complete blood count, serum chemistry with glucose assessment, urea,creatinine, ALT, cholesterol, AF, CKIndicationBile acid determination Hepatic encephalopathyBlood ammonia determination Hepatic encephalopathyBlood lead determination Lead intoxiationBlood insulin/glucose ratio InsulinomaToxoplasmosis titer CK (considerable and eosinophilic elevation)Additional laboratory testsThyroid hormone levels HypothyroidismCerebrospinal fluid analysis Unspecific information
  • 300Cuadro 4EVENTOS PAROXÍSTICOS NO EPILÉPTICOS QUE PUEDEN SER ERRÓNEAMENTETOMADOS COMO CONVULSIONES (MODIFICADO DE KNOWLES,3BAGLEY5YTHOMAS13)PAROXYSTIC NON-EPILEPTIC EVENTS THAT MIGHT BE MISTAKEN WITH SEIZURES(MODIFIED FROOM KNOWLES,3BAGLEY5AND THOMAS13)Paroxystic events CharacteristicsSyncope Complete or partial loss of conscienceAssociated with exercise or excitementWithout violent movement activityShort duration and rapid recoveringAbsence of postictal signsPresence of underlying cardiac or respiratory disease (cardiac arrhythmias)Induced by posture or exercise changesNarcolepsy or catalepsy Flaccid paralysis and loss of conscienceTriggered by excitement, food or playAbsence of postictal or autonomic signsAttacks are reversible with external stimulationProne breeds: Doberman Pinscher, Labrador Retriever, Miniature Poodle,Dachshund, Beagle, Saint Bernard.Myasthenia gravis Tremor, weakness, stiffnessExercise triggeredNormal conscienceAbsence of postictal signsGradual appearance frequency and gradual recoveryNormal conscienceVestibular dysfunction Signs with prolonged duration (days)Nystagmus, ataxia, head turnNormal conscienceAbsence of postictal signsNormal or abnormal movementswhile sleepingVocalization, running movementsCan be interrupted when the animal wakes upAbsence of postictal signsBehavior problems Stereotypical patterns of abnormal behaviorProlonged duration (hours or days)Can be generally interruptedNormal conscienceAbsence of postictal or autonomic signsPain (e.g.: cervical disk disease) Moans, muscle tremor or stiffnessMay associate to movementNormal conscienceScotty cramp Breed specificInduced by stress or exerciseAbsence of postictal signsA similar syndrome has been observed in Dalmatians and Norwich TerrierCanine distemper myoclone Continuous abnormal movementsWithout conscience alterations (in inactive disease)Absence of postictal or autonomic signsMyoclone reflex Characterized by episodic extensive stiffness, triggered by stimuliMore common in Labrador RetrieverCongenital disorder, affects young animals (weeks to months of age)Tremor diseases Prolonged duration signsUsually without conscience alterationsAbsence of postictal signsFrequently exacerbated by exercise or excitementStops during sleepEpisodic fall of the Cavalier KingCharlesMore frequently seen in animals from United KingdomExercise triggeredThree to four month old dogsMyotone More frequently as a congenital problemCan be acquired by toxicity or hyperadrenocorticismMay occur in breeds as: Chow Chow, Staffordshire Terrier, Great Dane,Rhodesian RidgebackDiskynesis Voluntary movement impeding, resulting in fragmented or incompletemovements
  • 301Vet. Méx., 39 (3) 2008sión.3Aunque no es una técnica que se haya generali-zado, el EEG constituye una prueba confirmatoria deepilepsia en perros. Recientemente se ha propuestoun sistema de registro electroencefalográfico con 12electrodos que incorporan electrodos especiales paraobtener trazos de la actividad eléctrica de la regióntemporal, no sólo de la neocorteza sino también dela paleocorteza (lóbulo piriforme y cuerpo amigda-lino) y de la arquicorteza (hipocampo).43Con el EEGse pretende definir y clasificar el tipo de crisis, cuan-tificar las descargas epileptiformes (y los efectos delos fármacos antiepilépticos) y localizar el foco epi-leptógeno;12es útil cuando el veterinario no sabe demanera segura si los eventos son o no convulsivos.13ElEEG posee un alto índice de detección de alteracionesen epilepsias sintomáticas por neoplasias cerebrales,isquemias agudas, accidentes cerebrovasculares y aunalteraciones del desarrollo que provoquen incrementodel líquido cefalorraquídeo, aunque los signos clíni-cos sean leves.12El EEG de rutina debe ser realizado con una dura-ción mínima de 20 a 30 minutos. Esta corta duracióndificulta muchas veces la detección de eventos paroxís-ticos epileptiformes interictales, pero en humanos,realizando hasta cuatro EEG de rutina, se detectanfenómenos interictales en cerca de 90% de los pacien-tes. Estos valores son más o menos coincidentes conla experiencia clínica en perros, referida por Pelle-grino.12Inicialmente se pensó que era difícil identificaranormalidades electroencefalográficas específicas ydiagnósticas para EI en el perro.34,44Se dice que 28%de los perros epilépticos tienen registros EEG inte-rictales normales.31,45Sin embargo, Srenk y Jaggy34encontraron anormalidades EEG con característicasde actividad epiléptica caracterizada por patronestransitorios con distribución asimétrica y con granvariación en amplitud y duración, por lo que conclu-yeron que estos husos en pacientes epilépticos refleja-ban descargas neuronales provocadas por la EI. Estosautores adscriben al EEG gran importancia en la veri-ficación de un diagnóstico de EI.Sepensabaqueeranecesarioevitarelusodeaneste-sia para realizar EEG en perros epilépticos, pensandoque las anormalidades podrían quedar enmascara-das.11Sin embargo, Jaggy y Bernardini11encontrarondos patrones en todos los casos en que registraronun EEG interictal bajo anestesia con medetomidina ypropofol: un patrón A caracterizado por baja frecuen-cia y alta amplitud, y un patrón B con alta frecuenciasuperimpuesta y actividad de baja amplitud, además86% de los pacientes mostraron descargas paroxís-ticas caracterizadas por actividad de espigas de altafrecuencia que ocurrió de manera aleatoria de 3% a5% del registro. Estas descargas paroxísticas nunca seneuronal depolarization acting over voltage-depen-dent sodium channels, aiming to stabilize neuronalmembranes and elevate action potentials associatedwith clinical seizures.1,8Focusing the dog’s attention in a specific activity,such as offering food, showing the walk lead, askingthem to play or any activity that grabs the attentionin order to avoid synchronization of the epileptoge-nic discharge and its later generalization, is usefulfor cases in which animals present an “aura” that theowner is able to identify. It is said that it yields exce-llent results in a high number of cases.12Contrary to what human medicine indicates, thata therapeutic anticonvulsive schedule must be settledquickly after the first crisis, for dogs the decision ofstarting an anticonvulsive drug therapy should bebased on seizure frequency and seriousness, the inte-rictal EEG characteristics and the owner concerns,according to Pellegrino12and Thomas.13Some authorsrecommend no medication for an animal with a singleor occasional epileptic crisis, isolated seizures separa-ted by long periods or provoked seizures. Opposingto this, Knowles3recommends the anticonvulsive the-rapy to start after the second isolated seizure if theseizure interval is less than six to eight weeks, from apractical point of view and to evaluate treatment effi-cacy. However, if the kindling phenomena and “mirrorfocus” formations are taken into account, the anticon-vulsive therapy must be considered after the first orsecond seizure.8Anticonvulsive therapy is indicated assoon as possible for animals with IE or cryptogenic,12patients with status epilepticus, multiple seizures in ashort period (24 to 72 hours3) or in case of an under-lying progressing problem responsible for seizures.13Furthermore, opportune treatment is recommendedfor large breed dogs with IE, since seizures usuallyare hard to control in these dogs.9Even though someauthors mention a lack of information about seizurerecurrence risk or studies proving that early treatmenthas favorable effects on the epileptogenic process, orif prognosis is altered, there is a study that suggeststhat dogs opportunely treated during IE course, havebetter seizure control in the long term when compa-red to dogs that presented many seizures before star-ting treatment.10Crisis resulting in structural brainproblems require additional therapy depending onthe cause. If the crisis origin is extra-cranial, anti-convulsive use should be adapted according to eachcase, emphasizing therapy for the primary cause ofseizure.12Client education regarding knowledge on their ani-mals is almost as important as diagnosis, because treat-ment success relies on the owner more than any othervariable.3The owner must know that IE is a chronichealth problem and that its course and prognosis are
  • 302observaron en los perros sanos utilizados como testi-gos con o sin medicación.11Estos autores concluyenque tales características EEG eran confirmatorias deEI en perros. Algo importante a destacar en este estu-dio es que a pesar de que se cree que las anormalida-des EEG tienen distribución generalizada en perroscon convulsiones tipo gran mal, muchos de los pacien-tes en este estudio presentaron un patrón EEG focal,por lo que es posible que algunos pacientes comien-cen con convulsiones parciales que posteriormente segeneralizan.11TratamientoA la fecha no existe cura ni tratamiento preventivoni tratamiento ideal para la epilepsia, pero es necesa-rio controlar las convulsiones para evitar los cambiosplásticos permanentes ya descritos.1El tratamientoreduce los signos clínicos de la enfermedad, pero nocura la causa.8Comúnmente el tratamiento consisteen farmacoterapia,4pero no todos los tratamientospermiten un control absoluto de las convulsiones.4El objetivo ideal del tratamiento es restauraruna vida normal para el perro y para su propietariomediante un control completo de las convulsiones,para minimizar los efectos adversos.3,13En ocasionesno es posible la eliminación completa de las crisisconvulsivas, pero al menos se debe lograr reducir sufrecuencia, severidad y duración al punto que seanaceptables para el dueño,8,13sin incrementar en dema-sía los efectos indeseables de los fármacos antiepilép-ticos, ya que éstos pueden ser factor limitante.3,13Sedice que la mayoría de los autores consideran que unaconvulsión aislada cada seis u ocho semanas es acepta-ble y que el control de las convulsiones es un aumentodel 100% en la duración del periodo interictal (50%de disminución en la frecuencia de las convulsionessin efectos adversos de los fármacos).3Las terapias farmacológicas que inhiben las con-vulsiones de manera exitosa están basadas en dosestrategias generales. Una incrementa la función desinapsis inhibitorias que utilizan GABA como neuro-transmisor; otra limita la despolarización neuronalactuando sobre canales de Na dependientes de voltajecon la finalidad de estabilizar las membranas neuro-nales y disminuir los potenciales de acción asociadoscon las convulsiones clínicas.1,8Para los casos en que los animales presentan un“aura” y el dueño la puede identificar, es muy útil foca-lizar su atención en alguna actividad determinada,como ofreciéndoles comida, mostrándoles su correade paseo, incitándolos al juego, o cualquier actividadque atraiga con fuerza su atención como forma deevitar la sincronización de la descarga epileptogénicay su posterior generalización, se dice que da exce-hard to predict. Therefore, explaining to the ownerthat the dog might keep on having seizures despitemedication, as well as advantages and disadvantagesof the treatment prescribed, dose and adverse effects,is a key point for treatment.3The owner must unders-tand the economic, emotional and time requirementsfor treatment, since favorable results are less proba-ble without their full commitment to the prescribedtreatment, because irregular medicine applicationequals no medication.3It is also important for themto know that if one dose is missed, it has to be givenas soon as the omission is noted and the next dosewill be given at the corresponding time.13A medica-tion stock must be kept by the owner since sudden sus-pension of anticonvulsive drugs may rush appearanceof serious seizures.13The owner should record time,date and characteristics of each episode and the emer-gence of adverse effects, in case they happen, in orderto reduce subjectivity of effective evaluation.3,13Moni-toring must be programmed to assess serum levels ofthe antiepileptic drugs, complete blood count, serumchemistry and hepatic function to adjust doses in caseof changes in body weight or diarrheas that reducebio-availability. Besides, monitoring gives a chance forthe owner to clear doubts.3,13Clinicians must inform the owner that anticonvul-sive therapy probably reduces seizure frequency andseriousness, but in 20 to 30% of the cases crisis cannotbe properly controlled,8,12and dogs might die due torecurrent seizures.27It may be useful to mention thata similar situation happens in humans, when antiepi-leptic drugs inhibit seizures only between 60% and70% of the patients.1Only one antiepileptic medicine is ideally used toreduce probable pharmacological interactions andadverse effects.3,46However, antiepileptic drug combi-nations allow to control 10 to 15% more patients.3It isimportant to point out that many of the anticonvulsivemedicines used in humans are not used for animalsbecause they are eliminated too quickly, since theyare hepatotoxic3,46and are often identified to createtolerance.3For example, besides gabapentin cost, itsshort elimination half-life restricts performing deeperstudies on its anticonvulsive efficacy. Nevertheless, thequick elimination can be avoided by using slow-releasepharmaceutical preparations.Drug combination is used when a single drugyields a limited success. In any case, the original treat-ment must not be abandoned,12because antiepilepticmedicines have antiepileptogenic and neuroprotec-tive effects that increase apoptosis resistance drivenby cerebral crisis throughout several mechanisms.12Inother words, damage provoked by seizures in presenceof an antiepileptic drug will be lower if patients aremedicated. It avoids progressive neuronal waste.12
  • 303Vet. Méx., 39 (3) 2008lentes resultados en buen porcentaje de los casos.12Contrario a lo que se indica en medicina humana,en la que se instaura rápidamente un esquema tera-péutico anticonvulsivo a la primera crisis, en perros ladecisión de iniciar una terapia farmacológica anticon-vulsiva, según Pellegrino12y Thomas,13debe basarseen la frecuencia y gravedad de las convulsiones, en lascaracterísticas del EEG interictal, la preocupación delpropietario. Algunos autores recomiendan no medi-car a un animal que presente crisis epiléptica única uocasional, convulsiones aisladas separadas por perio-dos largos o convulsiones provocadas. En contraparte,Knowles3recomienda, desde un punto de vista prác-tico y para evaluar la eficacia del tratamiento, que laterapia anticonvulsiva se inicie después de la segundaconvulsión aislada, si el intervalo entre convulsioneses menor de seis a ocho semanas. Sin embargo, si setoman en cuenta los fenómenos de kindling y la forma-ción de “focos espejo”, se debe considerar la terapiaanticonvulsiva después de la primera o segunda con-vulsión.8La terapia anticonvulsiva está indicada lo máspronto posible en animales con EI o criptogénica,12enpacientes con status epilepticus, convulsiones múltiplesque ocurran en un periodo corto (24 a 72 horas3) oen el caso de que exista un problema progresivo sub-yacente responsable de las convulsiones.13Además,se recomienda el tratamiento oportuno en perrosde razas grandes con EI, ya que las convulsiones quepresentan suelen ser difíciles de controlar9y aunquealgunos autores mencionan que no hay informaciónacerca del riesgo de recurrencia de convulsiones niestudios que muestren que el tratamiento tempranotiene efectos favorables en el proceso epileptogénico,o si altera el pronóstico,3,13hay un estudio que sugiereque los perros tratados de manera oportuna durante elcurso de EI tienen, a largo plazo, mejor control de lasconvulsiones, comparados con perros que presentanmuchas convulsiones antes de iniciar el tratamiento.10Las crisis resultantes de problemas cerebrales estruc-turales requieren terapia adicional según la causa. Siel origen de la crisis es extracraneano, debe adecuarseel uso de los anticonvulsivos, según el caso, poniendoénfasis en la terapia de la causa primaria de la convul-sión.12La educación del cliente es respecto del conoci-miento de sus animales casi tan importante como eldiagnóstico, porque el éxito del tratamiento dependemás del propietario que de cualquier otra variable.3Elpropietario debe enterarse que la EI es un problemade salud crónico y que su curso y pronóstico son difí-ciles de predecir. Por tanto, un punto clave para el tra-tamiento consiste en que se explique al propietarioque quizá el perro siga sufriendo convulsiones auncon medicación antiepiléptica, además de explicarlelas ventajas y desventajas del tratamiento prescrito, laAnticonvulsive medicines may be classified intothree categories according to their action mecha-nisms: a) reinforcement of inhibitory processes thatfacilitate gamma amino butyric acid (GABA) action;b) reduction of the excitatory transmission; c) modula-tion of the cationic conduction of the plasmatic mem-brane, inhibiting sodium conductance and impedingpre-synaptic membrane depolarization and glutamaterelease.46Table 5 shows active ingredients and theiraction mechanisms.2PhenobarbitalPhenobarbital is considered as the first choice drugin dogs.3,47The clinical reports point out that phe-nobarbital therapy can be considered as successfulonly in 60%-80% of the epileptic dogs if optimumserum levels are sustained.3,8,13Many of the ownersare willing to maintain their dogs with phenobarbitaltherapy for prolonged periods according to Lord andPodell.48They also refer that animals still have a goodlife quality.The sedative-hypnotic effect of phenobarbital andits potential to cause hepatic damage are among itsdisadvantages.13Treatment must be initiated at 2.2mg/kg bid or tid8or 2.5 mg/kg bid.3It is mentio-ned that the slow induction dose for dogs is 2-4 mg/kg,13,47but it might be necessary to increase the follo-wing doses after a few weeks or months due to hepa-tic microsomal induction of cytochrome P-450 thatfavors active ingredient transformation and reducesserum concentrations below therapeutic levels,13thatcan be measured from the second week.47Phenobarbi-tal increases its own elimination up to 50% during thefirst three to six months of therapy.47The stable stateis reached 10 to 15 days after therapy onset because ofthe long half-life of phenobarbital.8Therefore, at leastseven to ten days must pass before therapeutic serumlevels are reached, and thus this period is needed fordose adjustment. Side effects, such as sedation, ataxia,polyphagia, polyuria, polydipsia, can be observedduring this time even though therapeutic levels havenot been yet reached. After the accumulation period,the animals get used and ataxia and sedation stop.12Paradoxically, hyperexcitability and restlessnessmight be present during the first weeks of therapy.13Tolerance to adverse effects usually develops aftertwo weeks.8Some side effects may persist, speciallypolyphagia,12,14polyuria and polydipsia.13Paradoxicalhyperactivity develops occasionally and resolves with adose increment.8For some patients hepatic microso-mal induction may reduce half-life to 36 hours or less.Therefore, dosing three times a day is indicated, whatminimize variations in serum therapeutic levels.13Many dogs require and tolerate 11 mg/kg doses bid.3
  • 304dosis y efectos adversos.3El propietario debe entenderel compromiso económico, emocional y de tiempo querequiere el tratamiento, ya que si no se comprometepor completo al tratamiento prescrito, es poco proba-ble que se logren resultados favorables,13pues aplicarel medicamento irregularmente equivale a no apli-carlo.3También es importante que sepa que en casode que se salte una dosis, ésta debe administrarse tanpronto se percate de la omisión y la siguiente dosisse dará en el momento en que le corresponda.13Elpropietario debe tener una reserva de medicamento,ya que suspender la administración de anticonvulsi-vos de manera súbita puede precipitar la aparición deconvulsiones severas.13Para reducir la subjetividad dela evaluación de eficacia, el propietario debe tener uncontrol con el tiempo, fecha y características de cadaepisodio y de la aparición de efectos adversos, en casode que ocurran.3,13Deben programarse seguimientospara medir concentraciones séricas de los fármacosantiepilépticos, hemograma, bioquímica sanguínea,evaluación de función hepática para ajustar la dosis sihay cambio en peso corporal, diarreas que reduzcanla biodisponibilidad; además de que los seguimientossean útiles para resolver cualquier duda que tenga elpropietario del animal.3,13El clínico debe informar al dueño que la terapiaanticonvulsiva probablemente reduzca la frecuencia ygravedad de las convulsiones, pero en 20% a 30% delos casos las crisis no pueden ser controladas en formaadecuada8,12y los perros pueden morir por complica-ciones como consecuencia de las convulsiones recu-rrentes.27Puede ser útil mencionar que una situaciónparecida ocurre en humanos, en los que los fármacosantiepilépticos inhiben convulsiones sólo entre 60% y70% de los pacientes.1Idealmente se prefiere utilizar un solo fármacoanitepiléptico para reducir las posibles interaccio-nes farmacológicas y efectos adversos.3,46Empero, lascombinaciones de fármacos antiepilépticos permitencontrolar de 10% a 15% más de pacientes.3Es impor-tante destacar que muchos anticonvulsivos utilizadosen humanos no se emplean en animales debido a quetienen muy rápida depuración, a que son potencial-mente hepatotóxicos3,46y a menudo se ha identificadoel desarrollo de tolerancia.3Por ejemplo, además delcosto de la gabapentina, su corta vida media de elimi-nación en perros limita que se realicen estudios másprofundos sobre su eficacia anticonvulsiva. No obs-tante, es posible subsanar la rápida depuración conpreparaciones farmacéuticas de liberación sostenida.Cuando se tiene éxito limitado con un fármaco, serecurre a la combinación de fármacos, pero de cual-quier manera no debe abandonarse el tratamientoinicial,12ya que los fármacos antiepilépticos poseenun efecto antiepileptógeno y neuroprotector quePhenobarbital can be rapidly accumulated or beingcombined with an immediate action anticonvulsive ifthe animal has serial crisis or frequent recurrencethat impedes accumulation, i.e., benzodiazepines.Rapid accumulation is done by intravenous via withthe following equation: weight × 0.8 × desired serumlevel.12Dose must be adjusted based on analysis of serumcollected immediately before (around one hour) ofthe following dose.12When phenobarbital is evalua-ted, maintenance serum level recommended is 15 to45 µg/mL8,12during two months.12Each animals hasits optimum level within this range.8A new dose canbe assessed by the next equation: new dose = currentdose × desired level/mean level.Phenobarbital dose may be gradually increased upto 18-20 mg/kg before considering an individual asrefractory at treatment.12However, other authors donot recommend giving doses higher than 10 mg/kgbid. They also argue that at this dose toxicity mightshow.8Ataxia and sedation are observed when con-centrations are higher than 45 µg/mL.12If therapy isinitiated at 4 mg/kg or higher doses, some dogs mayshow depression, lethargy or ataxia during the firstmonth of therapy.47These discrepancies allow obser-ving that the aforementioned values must serve onlyas guides. Some animals might be properly handledwith serum levels lower than the recommended range,whereas other may suffer side-effects with levels lowerthan the said range.12Adjusting time when phenobar-bital is given is recommended before considering thattreatment failed, due to the sedative effects or ina-dequate seizure control. For example, a higher dosemay be given at night if 75% of the seizures occur bet-ween midnight and 6 am; besides, if the patient is toosedated with one bid dose, the same total daily dose isgiven throughout eight-hour intervals.3Phenobarbital use may favor moderate elevationsof the serum levels of alkaline phosphatase (AP),8,13alanine aminotransferase (ALT) and dehydrogena-ted glutamate.8Thus, monitoring of these variablesis recommended,8along with complete blood count,serum chemistry and serum phenobarbital levels.12It seems that serious hepatotoxicity is not common,while increase of hepatic enzymes does and it is morelikely that it occurs at serum levels higher than 35 µg/mL.13On the other hand, if hepatotoxicity develops byserum level increase, anorexia, sedation, ataxia, jaun-dice and ascites, ALT levels higher than FA and bileacid elevations are seen.13,47Albumin, urea and cho-lesterol serum levels can also be decreased, as well asreversible neutropenia, anemia and thrombocytope-nia in patients sensitive to barbiturates.13It generallyoccurs during the first five months of phenobarbitaltherapy.47
  • 305Vet. Méx., 39 (3) 2008aumenta la resistencia a la apoptosis a la que llevan lascrisis cerebrales por diversos mecanismos.12En otraspalabras, el daño que las convulsiones provocan enpresencia de un fármaco antiepiléptico será menorsi los pacientes se encuentran medicados, esto últimoevita el deterioro neuronal progresivo.12Los fármacos anticonvulsivos pueden clasificarsede acuerdo con su mecanismo de acción en tres cate-gorías: a) reforzamiento de procesos inhibitoriosque facilitan la acción del ácido gamaaminobutírico(GABA); b) reducción de la transmisión excitatoria;c) modulación de la conducción catiónica de la mem-brana plasmática, que inhibe la conductancia de sodioe impide la despolarización de la membrana presináp-tica y la liberación de glutamato.46En el Cuadro 5 sepresentan los principios activos conocidos y su meca-nismo de acción.2FenobarbitalEl fenobarbital es considerado como el fármaco deprimera elección en perros.3,47Los informes clínicosindican que puede calificarse como exitosa la terapiacon fenobarbital sólo en 60%-80% de los perros epi-lépticos si se mantienen las concentraciones séricasóptimas.3,8,13Según Lord y Podell48muchos propie-tarios están dispuestos a mantener a sus perros conterapia con fenobarbital durante periodos prolonga-dos y refieren que los animales todavía tienen buenacalidad de vida.Entre las desventajas del fenobarbital destaca suefecto sedante-hipnótico y el potencial para causardaño hepático.13El tratamiento debe iniciarse a 2.2mg/kg bid o tid8o 2.5 mg/kg bid;3se menciona quela dosis lenta de inducción en perros es de 2-4 mg/kg,13,47pero puede ser necesario incrementar las dosisWhen hepatotoxicity is suspected, an alternativedrug that is not metabolized in liver must be used.12Inthis case, the suggestion is to decrease phenobarbitaldose and start bromide therapy.8Actually, when phe-nobarbital serum levels from 30 to 35 µg/mL cannotcontrol epileptic crisis, addition of a second medicineshould be considered, such as bromide. It is importantto keep in mind that concentration of other medici-nes metabolized in the liver might be reduced in ani-mals treated with phenobarbital due to the high bileexcretion and elevated hepatic microsomal activity.8Hepatotoxicity is reversible when detected early, but itmay be fatal if drug use is sustained.13Therefore, it isreasonable to add bromide before reaching the limitof therapeutic levels.47Dose adjustments must be gradual. Suddenwithdrawal of any antiepileptic medicine might pro-mote status epilepticus, despite being using anotherdrug.3Phenobarbital therapy combined with phenytoinor primidone can dangerously increase hepatotoxicrisk.13Potassium bromidePotassium bromide is the first alternative to phenobar-bital for dog treatment against refractory epilepsy.12A dramatic improvement of seizure control in dogsresistant to phenobarbital has been observed with theuse of the phenobarbital/potassium bromide combi-nation.3Seizures are even suppressed with prolongedtherapies.3This combination is particularly recom-mended for large breed dogs with cluster3and grandmal seizures. Approximately half of the phenobarbitalrefractory dogs benefit from potassium bromide addi-tion.8,47It is said that it improves up to 70% of seizureCuadro 5CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS SEGÚN SU MECANISMO DE ACCIÓN2ANTIEPILEPTIC DRUG CLASSIFICATION ACCORDING TO THEIR ACTION MECHANISM2GABA facilitation Reduction of the excitatory transmission, cationic behavior modulationBenzodiazepines FelbamateBarbiturates TopiramateVigabatrine EtosuximideTiagabine LevetiracetamGabapentin ZonisamideValproate CarbamazepinePotassium bromide PhenytoinValproateLamotrigineGabapentin
  • 306subsecuentes al pasar algunas semanas o meses debidoa la inducción microsomal hepática del citocromo P-450 que favorece la biotransformación del principioactivo y reduce las concentraciones séricas por debajodel nivel terapéutico,13que puede medirse desde lasegunda semana.47El fenobarbital incrementa supropia eliminación hasta 50% durante los primerostres a seis meses de terapia.47Debido a la larga vidamedia del fenobarbital (24-36 horas), el estado esta-ble se alcanza de 10 a 15 días después del inicio de laterapia.8Por ello, para alcanzar su nivel terapéuticoen sangre deben pasar al menos de siete a diez días,por lo que este periodo es necesario para el ajustede la dosis. En este tiempo, aun sin alcanzar nivelesterapéuticos, se pueden observar efectos colateralescomo sedación, ataxia, polifagia, poliuria, polidipsia,pero luego del periodo de acumulación, el animal seacostumbra y deja de presentar ataxia y sedación.12Paradójicamente, pueden presentarse hiperexcita-bilidad e inquietud durante las primeras semanasde la terapia.13La tolerancia a los efectos adversosgeneralmente se desarrolla en dos semanas.8Algunosefectos colaterales pueden persistir, en especial poli-fagia,12,13poliuria y polidipsia.13Ocasionalmente sedesarrolla hiperactividad paradójica que se resuelvecon un incremento en la dosis.8En algunos pacien-tes la inducción microsomal hepática puede reducirla vida media a 36 horas o menos, por ello se indicala administración tres veces al día, lo que minimizalas fluctuaciones de las concentraciones terapéuticasséricas.13Muchos perros requieren y toleran dosis de11 mg/kg bid.3Si el animal padece crisis seriadas o con recurren-cia frecuente que impida la acumulación del feno-barbital, se puede optar por acumular el fármaco enforma rápida o combinarlo con un anticonvulsivo deacción inmediata; por ejemplo, benzodiacepinas. Laacumulación rápida se realiza vía endovenosa con lafórmula: peso × 0.8 × concentración sérica deseada.12La dosis debe ajustarse con base en el análisis delsuero recolectado inmediatamente antes (alrededorde una hora) de la siguiente dosis.12La concentra-ción sérica recomendada de mantenimiento es de 15a 45 µg/mL8,12durante dos meses, cuando se valo-rará el efecto del fenobarbital.12Cada animal tiene sunivel óptimo dentro de este rango.8Una dosis nuevapuede calcularse mediante la fórmula: dosis nueva =dosis actual × concentración deseada/concentraciónmedia.La dosis de fenobarbital se puede incrementar pau-latinamente hasta 18-20 mg/kg antes de considerar aun individuo refractario al tratamiento,12aunque otrosautores recomiendan no administrar concentracionesmayores a 10 mg/kg bid y argumentan que a esta dosispuede presentarse toxicidad.8Cuando las concentra-control.13Thus it may allow decrease in phenobarbitaldose.13,47Some authors even indicate that bromide isuseful as single therapy and so, certain clinicians con-sider it as the choice medicine for IE dogs.13,47Because of its simple chemical structure, potassiumbromide does not go through hepatic metabolism orattaches to plasma proteins.8,12It is the anticonvulsivechoice for IE dogs with concurring hepatic disease.8,13Its main elimination rout is glomerular filtration,12,13and is widely re-absorbed by renal tubules competingwith chloride; thus its blood levels are directly pro-portional to salt income.12Bromide is relatively safeand most of the adverse effects are reversible by dosedecrease.13,47Furthermore, it is contraindicated onlyto dogs with renal failure.47Bromide is mainly given as potassium bromide,but there is also sodium bromide, in capsules or solu-tion. The last one facilitates dose adjustments. Thereis no difference between sodium and potassium saltsregarding efficiency. However, potassium salts arepreferred when sodium intake must be controlled, asin congestive cardiac failure cases. On the contrary,sodium bromide is used if potassium income must becontrolled, as in hyperadrenocorticism cases.13Therapeutic range for potassium bromide is bet-ween 70 and 200 mg/dL (0.7 to 2 µg/mL),12but manydogs tolerate 2.5 µg/mL doses.3According to many authors, initial dose for dogsis 20 mg/kg bid.47Nonetheless, other authors recom-mend 100 mg/kg bid during two days before esta-blishing maintenance dose.8It is suggested to give italong with food to reduce nausea.47The oral main-tenance dose recommended is 20-30 mg/kg sid,13or20-40 mg/kg sid or bid to reach 2 to 5 mg/mL serumlevels.13Some dogs require and tolerate 70 mg/kg/day as maintenance dose.3Potassium bromide has ause peculiarity, it does not reach stable serum concen-trations during several months due to its long half-life.Thus it is possible that evident reductions of seizureintensity or duration are not achieved for severalmonths.3This provokes many owners to withdrawaltreatment from their dogs.Load doses are related to undesirable effects, andso, it is preferred to gradually increase dose. Loaddoses are only used for dogs with frequent or seriousseizures or when phenobarbital is rapidly changedto bromide because toxicity.47In order to give loaddoses, 400 to 600 mg/kg of potassium bromide aregiven in four doses for a 24-hour-period or for threeto five days.3It should be mixed with food to reducenausea and vomit. Regular maintenance dose is giventhe next day.47Load dose is related to deep sedationand serious vomit with secondary complications, suchas aspiration pneumonia. Some dogs show inflamma-tory bowel disease and gastrointestinal signs.3
  • 307Vet. Méx., 39 (3) 2008ciones superan los 45 µg/mL se observa ataxia y seda-ción.12Si se inicia la terapia con dosis de 4 mg/kg omayores, algunos perros pueden presentar depresión,letargo o ataxia durante el primer mes de terapia.47Estas discrepancias permiten observar que los valoresmencionados deben servir como guía únicamente,algunos animales pueden manejarse bien con concen-traciones séricas por debajo del rango recomendadoy otros pueden sufrir efectos colaterales con concen-traciones inferiores al rango mencionado.12Antes deconsiderar que el tratamiento con fenobarbital falló,debido a los efectos sedantes o al control inadecuadode las convulsiones, se recomienda ajustar la hora ala que se administra el fenobarbital; por ejemplo, si75% de las convulsiones ocurren entre medianochey 6 am, puede darse una dosis más alta en la noche;además, si el paciente está muy sedado con una dosisadministrada bid, se administra la misma dosis totaldiaria distribuida a intervalos de ocho horas.3El uso prolongado de fenobarbital puede propiciarincremento moderado en las concentraciones séricasde fosfatasa alcalina (FA),8,13alanito-amino-trans-ferasa (ALT) y glutamato deshidrogenado,8por loque se aconseja el seguimiento de estas variables,8asícomo de hemograma completo, bioquímica sanguí-nea y determinación del nivel sérico de fenobarbital.12Al parecer no es común la hepatotoxicidad severapero sí la elevación de las enzimas hepáticas, y es másprobable que esto ocurra con niveles séricos superio-res a 35 µg/mL.13En contraparte, si hay hepatotoxi-cidad con aumento de las concentraciones séricas, semanifiesta con anorexia, sedación, ataxia, ictericia yascitis,13aumento de ALT mayor a la FA y elevacio-nes en ácidos biliares.13,47También puede observarsedisminución de albúmina, urea y colesterol sérico,47neutropenia, anemia y trombocitopenia reversibles enpacientes sensibles a los barbituratos,13lo que ocurregeneralmente durante los primeros cinco meses deterapia con fenobarbital.47Cuando se sospeche de hepatotoxicidad debe utili-zarse un fármaco alternativo que no se metabolice enhígado.12Con este propósito se aconseja disminuir ladosis de fenobarbital e iniciar con bromuro.8De hecho,se recomienda que cuando las concentraciones séricasde fenobarbital de 30 a 35 µg/mL no logren contro-lar las crisis epilépticas, se considere la adición de unsegundo fármaco, como el bromuro. Es importanterecordar que en animales tratados con fenobarbital,la concentración de otros fármacos metabolizadosen hígado puede reducirse debido a que hay mayorexcreción biliar y mayor actividad microsomal hepá-tica.8La hepatotoxicidad detectada a tiempo es rever-sible, pero puede ser fatal si se persiste en su uso.13Porello, es razonable añadir el bromuro antes de llegar allímite de concentraciones terapéuticas.47If sodium bromide is used, dose should decreased15% regarding the potassium bromide dose.13It hasbeen reported that some dogs require and tolerate upto 4 mg/mL levels of bromide using it as single anti-convulsive medicine. However, the maximum dose isestablished by the clinical answer of the patient.13When polytherapy is used along with phenobarbital, itis recommended to reach 25 µg/mL serum levels andfrom 1-1.5 to 2 mg/mL for phenobarbital and potas-sium bromide, respectively.12,13Other authors mentionthat phenobarbital dose may remain equal, unlessserum levels are higher than 40 µg/mL. However, itis also advised to reduce 50% of the dose while potas-sium bromide is added,8when bromide serum concen-trations are at least 1.5 mg/mL.13In this case, decreasemust be done gradually during a three-week-period.8Serum phenobarbital levels may be lower than thera-peutic range in dogs that still require phenobarbitalfor proper seizure control.47Phenobarbital may becompletely discontinued in almost 20% of the dogs.13If the goal is to reduce or discontinue phenobarbitaluse, after bromide levels get a stable state (approxima-tely four months), phenobarbital can be reduced 10%to 25% every four to six weeks.47According to Dowling47the new phenobarbitaland potassium bromide dose can be adjusted with thefollowing equation: new dose = (current dose × desi-red level)/mean level. This equation is also useful toadjust potassium bromide dose.47Polyphagia is the most common adverse effect(25% of the cases) of bromide. It can be so dramaticthat requires a low calorie content diet.47Potassiumbromide toxicity is evident by irritability, search forattention, strolling, sedation, anorexia, constipation,8polyuria, polydipsia, ataxia,8,13weakness or spasms oflimbs, incoordination,47in rare cases, astonishment,depression and anisocoria; muscle pain in extremecases.8Muscle weakness and spasms are similar tothose associated with orthopedic diseases,3,13such asosteoarthritis.47Signs progress to quadriplegia andappearance of generalized disease of the motor unitwith normal reflexes, like myasthenia gravis, if doseis not reduced.47Nausea might present, maybe due todirect gastric irritation caused by bromide hypertonicsalts. It is prevented by drug administration with food,dividing dose into one or more, or using sodium saltsinstead of potassium.13These adverse effects are resol-ved approximately one week after dose decrease.46Sedation and weakness of the pelvic limbs become sig-nificant problems in combined therapies with bromideand phenobarbital, according to Knowles.3Weaknessmay improve by decreasing phenobarbital dose whenlevels are higher than 35 µg/mL and bromide levelsare 2.5 mg/mL.Both, phenobarbital and potassium bromide have
  • 308Los ajustes de la dosis deben ser graduales. El retirosúbito de cualquier fármaco antiepiléptico puede pre-cipitar el status epilepticus, aunque se esté utilizandootro fármaco.3La terapia con fenobarbital combinada con feni-toína o primidona puede incrementar peligrosamenteel riesgo de hepatotoxicidad.13Bromuro de potasioEl bromuro de potasio constituye la primera alterna-tiva en el tratamiento de perros con epilepsia refracta-ria a la terapia con fenobarbital.12Se ha observado unamejoría dramática en el control de las convulsiones enperros resistentes al fenobarbital con el uso de la com-binación de fenobarbital/bromuro de potasio, inclusoal grado de suprimirlas con terapias prolongadas.3Enparticular, se recomienda esta combinación en perrosde raza grande con convulsiones en racimo3y convul-siones de tipo gran mal. Aproximadamente la mitadde los perros refractarios al fenobarbital se beneficiancon la adición de bromuro de potasio,8,47se dice quehay mejora hasta de 70% en el control de las convul-siones.13Esto último puede permitir disminución enla dosis de fenobarbital.13,47Incluso, hay autores queindican que el bromuro es útil como monoterapia, detal suerte que algunos clínicos lo consideran el fár-maco de elección para perros con EI.13,47El bromuro de potasio, por su estructura químicasencilla, no sufre metabolismo hepático ni se une aproteínas plasmáticas.8,12Es el anticonvulsivo de elec-ción para perros con EI con enfermedad hepáticaconcurrente.8,13Su ruta principal de eliminación es lafiltración glomerular,12,13y sufre reabsorción extensaen los túbulos renales en competencia con el cloro, porlo que su nivel en sangre está en relación directa conla ingesta de sal. Cuando ésta se incrementa, aumentatambién la concentración sérica de bromuro.12Esteúltimo es relativamente seguro y la mayoría de losefectos adversos son reversibles con disminución en ladosis,13,47además de que está contraindicado sólo enperros con insuficiencia renal.47El bromuro se administra principalmente comobromuro de potasio, pero también hay bromuro desodio, en cápsulas o en solución; esta última facilitaajustes de la dosis. No hay diferencia entre las sales desodio y potasio en cuanto a su eficacia, pero se prefie-ren las sales de potasio cuando se requiere el controlde la ingesta de sodio como en casos de insuficienciacardiaca congestiva. En contraparte, se usa bromurode sodio cuando debe restringirse el consumo depotasio, como en casos de hiperadrenocorticismo.13El rango terapéutico del bromuro de potasiosérico es entre 70 y 200 mg/dL (0.7 a 2 µg/mL),12peromuchos perros toleran dosis de 2.5 µg/mL.3been associated with pancreatitis development. None-theless, a clear relation has not been established yet.8Variability among therapeutic and toxic levels existsfor bromide. Therefore, the owner must be instructedto monitor any early sign of toxicity. When serioustoxicity signs are seen, the patient can be treated with0.9% sodium chloride solution iv at maintenance dosefor 12 hours.47Diets with high chloride content, such as anti-lithicones, increase bromide elimination and so, seizurecontrol is lost.8,13,49Dowling47mentions that dogs con-suming high salt diets may require a 50 to 80 mg/kgdose to maintain proper serum levels.Because renal failure decreases bromide elimina-tion, in dogs with persistent isostenuria or azotemia,the initial dose should be divided by half and serumlevels will be monitored carefully.13PrimidonePrimidone is analogous to phenobarbital, which pri-mary metabolite is phenobarbital. It is estimated thatmore than 85% of the primidone anticonvulsive effectis caused by the metabolite. Therefore, its use is nota therapeutic alternative, besides it is hepatotoxic.8,13However, it is believed that some dogs benefit morefrom primidone or its metabolites (phenobarbital,phenyl-ethyl-malon-amide) than from phenobarbitalalone. In order to change phenobarbital for primi-done, 250 mg of primidone should be given per each65 mg of phenobarbital to maintain serum levels simi-lar to phenobarbital.3BenzodiazepinesBenzodiazepines, such as diazepam, lorazepam, clo-nazepam and clorazepate, are strong anticonvulsivedrugs, but their use is limited as maintenance therapy.Benzodiazepines are efficacious for emergency treat-ment in status epilepticus or serial seizure cases. Alsowhen there are seizure probabilities, as for those trig-gered by stress or lack of sleep. Since they have a shortaction period, frequent dosing is required to keepproper serum levels. Moreover, tolerance is developed(including crossed tolerance) to their anticonvulsiveactivity. So, their chronic use provokes that emergencytreatment with diazepam will be less efficacious everytime.13Diazepam iv is used in case of status epilepticus orserial seizures as first choice treatment. Intrarectaladministration is needed in some cases, but increasingdose 25% to 30%.12Rectal administration achievesserum peaks higher than those from oral or intramus-cular administrations. Dose by this rout is 0.5-2 mg/kgin dogs with chronic phenobarbital therapy, because it
  • 309Vet. Méx., 39 (3) 2008Según algunos autores, la dosis inicial para perroses de 20 mg/kg bid,47aunque otros recomiendan 100mg/kg bid durante dos días, antes de establecer ladosis de mantenimiento.8Se recomienda administrarcon la comida para reducir la náusea.47La dosis oralde mantenimiento recomendada es de 20-30 mg/kgsid13o de 20-40 mg/kg sid o bid para alcanzar concen-traciones séricas de 2 a 5 mg/mL.13Algunos perrosrequieren y toleran dosis de mantenimiento de 70mg/kg/día.3Una peculiaridad en el uso del bromurode potasio o sodio es que no alcanza concentracionesséricas que lleguen al estado estable durante variosmeses debido a su larga vida media, por lo que esposible que no se logren reducciones marcadas enla intensidad o duración de las convulsiones durantevarios meses.3Esto último hace que muchos propieta-rios retiren a sus animales del tratamiento.Las dosis de carga están ligadas a efectos indesea-bles, por lo que es preferible incrementar paulatina-mente la dosis. Sólo se usan dosis de carga en perroscon convulsiones frecuentes y severas o cuando secambia rápidamente de fenobarbital a bromuro acausa de la toxicidad.47Para administrar las dosis decarga se administran 400 a 600 mg/kg de bromuro depotasio en cuatro dosis en un periodo de 24 horas47o en otro de tres a cinco días,3mezcladas con el ali-mento para reducir náusea y vómito. Al día siguientese administra la dosis regular de mantenimiento.47Ladosis de carga se relaciona con sedación profunda yvómito severo con complicaciones secundarias, comoneumonía por aspiración. Algunos perros presentanenfermedad inflamatoria del intestino y signos gastro-intestinales.3Si se utiliza bromuro de sodio la dosis debe dis-minuirse 15% con respecto a la dosis de bromuro depotasio.13Se ha informado que algunos perros requie-ren y toleran niveles hasta de 4 mg/mL de bromuroutilizado como único fármaco anticonvulsivo; sinembargo, la dosis máxima está establecida por la res-puesta clínica del paciente.13Cuando se utiliza en politerapia junto con elfenobarbital se recomienda alcanzar concentracionesséricas de 25 µg/mL y de 1-1.5 a 2 mg/mL para el feno-barbital y el bromuro de potasio, respectivamente.12,13Otros autores mencionan que la dosis de fenobarbitalpuede permanecer igual, a menos que los niveles séri-cos sean mayores a 40 µg/mL; sin embargo, tambiénse aconseja que la dosis debe reducirse 50% al añadirbromuro de potasio8cuando las concentraciones séri-cas de bromuro sean de al menos 1.5 mg/mL.13Eneste caso, la disminución debe ocurrir gradualmenteen un lapso de tres semanas.8En los perros que toda-vía requieren fenobarbital para el control adecuado delas convulsiones, las concentraciones séricas de feno-barbital pueden estar por debajo del rango terapéu-increases benzodiazepine elimination. The rectal viais used when the patient has an initial generalized sei-zure or when two or three generalized seizures occur24 hours after the initial one.47Diazepam by the rectal via significantly decrea-ses the number of cluster seizures within a 24-hour-period, as well as the total number of convulsive eventsin dogs prone to this kind of seizures.47The dog’s tailmust be kept against the anus for almost three minutesafter administration to avoid drug expulsion.47In casethe dog keeps on suffering seizures or shows seriousdepression, breathing problems or blood around theanal region, an emergency treatment should be sett-led.13,47Clorazepate at 0.5 to 1 mg/kg dose tid contribu-tes to IE control added to phenobarbital therapy. Ithas been observed that sustained-prolonged releasecapsules have no advantages when compared to thoseof regular release in dogs. Furthermore, serum levelsdecrease as time passes by and so dose must be ele-vated. Clorazepate increases phenobarbital concen-trations that may induce adverse effects; thus it isrecommended to monitor serum levels at two and fourweeks.47FelbamateFelbamate is useful for treating dogs with seizuresrefractory to bromide and phenobarbital. Its elimi-nation half-life in dogs is five to six hours, thereforeit has to be taken at least three times a day.50It hasan elevated cost and doses up to 70 mg/kg tid arerequired in dogs. Hepatic toxicity by felbamate hasbeen developed by some dogs when given along withother hepatotoxic drugs, as phenobarbital. Because ofthis, hepatic function must be assessed periodically.13Other adverse effects include hematological abnor-malities.50GabapentinGabapentin is useful for patients with focal seizuresand refractory to other drugs, according to Thomas.13Its elimination half-life is from three to four hours.50Adverse effects are rare, but its cost is elevated.13It hasbeen used together with phenobarbital and potassiumbromide. This combination increases the interictalperiod and decreases recuperation period in someepileptic patients. Adverse effects of the combinationinclude sedation and ataxia of the pelvic limbs.51LevetiracetamLevetiracetam has a half-life of four to six hours in
  • 310tico.47El fenobarbital puede ser descontinuado porcompleto en cerca de 20% de los perros.13Si la meta esreducir o descontinuar el uso del fenobarbital, se debeesperar a que las concentraciones de bromuro lleguenal estado estable (aproximadamente cuatro meses) ydespués reducir el fenobarbital de 10% a 25% cadacuatro a seis semanas.47Según Dowling47la dosis nueva de fenobarbital yde bromuro de potasio se puede ajustar de acuerdocon la fórmula: dosis nueva = (dosis actual × concen-tración deseada)/concentración media. Esta fórmulatambién puede utilizarse para ajustar la dosis de bro-muro de potasio.47El efecto adverso más común (25% de los casos)con el bromuro es la polifagia, ésta puede ser tandramática que requiera una dieta baja en contenidocalórico.47La toxicidad por bromuro de potasio semanifiesta con irritabilidad, búsqueda de atención,deambulación, sedación, anorexia, constipación,8poliuria y polidipsia, ataxia,8,13debilidad o espastici-dad de miembros, incoordinación,47en casos raros,estupor, depresión, anisocoria; en casos extremos,dolor muscular.8La debilidad y espasticidad muscu-lares se asemejan a los signos asociados con enferme-dades ortopédicas,3,13como osteoartritis.47Si no sereduce la dosis, los signos progresan a cuadriplegiay apariencia de enfermedad generalizada de unidadmotora con reflejos normales, semejando miasteniagravis.47Puede presentarse náusea quizá por la irri-tación gástrica directa causada por las sales hipertó-nicas de bromuro, ello se previene administrando elfármaco con comida, dividiendo la dosis en dos o más,o utilizando las sales de sodio en lugar de las de pota-sio.13Estos efectos adversos se resuelven alrededor deuna semana después de la disminución de la dosis.46Según Knowles,3la sedación y debilidad de miembrospélvicos se vuelven problemas significativos en terapiasde combinación de bromuro y fenobarbital; cuandolas concentraciones de fenobarbital son mayores de 35µg/mL y las concentraciones de bromuro son de 2.5mg/mL, la debilidad puede mejorar disminuyendo lasdosis de fenobarbital.Tanto al fenobarbital como al bromuro de potasiose les ha asociado con el desarrollo de pancreatitis;pero aún no se establece una correspondencia clara.8Existe variabilidad en las concentraciones terapéu-ticas y tóxicas para el bromuro, por lo que se debe ins-truir al propietario del animal para que esté atento a laaparición de signos tempranos de toxicidad. Cuandose presenten signos de toxicidad severa, puede tratarseal paciente con solución de cloruro de sodio a 0.9% iva dosis de mantenimiento durante 12 horas.47Las dietas con alto contenido de cloruro, comoalgunas calculolíticas, aumentan la eliminación delbromuro, y con ello una pérdida en el control de lasdogs. Its metabolism is cytochrome P450 independentand has renal excretion. Throughout assays on dogsrefractory to phenobarbital and potassium bromidetreatments, it was seen that when levetiracetam wasadded, seizure frequency decreased 54%, but still amean of six seizures every three months was obser-ved.50ZonisamideIt is estimated that elimination half-life of this drug is15 hours. In a study on dogs with refractory epilepsy,it was found an 81.3% reduction in seizure frequency.However, other dogs showed increased seizure fre-quency in the same study. Adverse effects includedsedation, ataxia and vomit.50OthersPhenytoin, diphenylhydantoin, valproic acid, carba-mazepine and benzodiazepines have short anticonvul-sive effect in dogs. Because of this, they are consideredas poorly indicated for IE control in dogs.52A similarsituation has been described for carbamazepine dueto its short half-life and difficulty to reach effectiveserum levels.3Other anticonvulsive drugs proved indogs include gamma vinyl-GABA (GV-GABA), thatinhibits the enzyme GABA transaminase, blockingGABA biotransformation. And so, in contrast to ben-zodiazepines and barbiturates, GV-GABA allows theeffects of endogenous GABA and since it is an irre-versible blocker of GABA metabolism, its action timemight be longer than the time it remains in tissue. Itsefficacy has still not been carefully evaluated in dogs.Among the adverse effects detected for GV-GABA,the ones that stand out are reversible microvacuola-tion of myelin and hemolytic anemia when it is givencombined with phenobarbital; disorientation it is alsocaused.53Table 6 presents relevant clinical data of the mainanticonvulsive drugs for dogs.13,54,55Serum levels of anticonvulsive drugs do not alwaysshow a predictable relation to its dosing. It is recom-mended to asses their concentration every six to 12months and in relevant clinical situations.3Indivi-dualization of these values for each case is the mostimportant feature. Dose changes have to be basedon clinical observation as well as on serum levels.3In order to interpret dosing interval and the periodin which protection is lower in patients with renal orhepatic failure, and to correlate serum levels to toxi-city clinical signs, assessment must be done at the timeof the day when levels are thought to be the lowest.3Table 7 summarizes information about adverseeffects of antiepileptic drugs in dogs.8,13,25-27,29,47,49,54-67
  • 311Vet. Méx., 39 (3) 2008convulsiones.8,13,49Dowling47menciona que los perrosque consumen dietas altas en sales pueden requerirdosis de 50 a 80 mg/kg para mantener concentracio-nes séricas adecuadas.La insuficiencia renal disminuye la eliminación delbromuro, por lo que en perros con isostenuria persis-tente o azotemia, la dosis inicial debe dividirse a lamitad y las concentraciones séricas se vigilarán conatención.13PrimidonaEs un análogo del fenobarbital, cuyo metabolito pri-mario es el fenobarbital. Se estima que más de 85%del efecto anticonvulsivo de la primidona se debe almetabolito, por ello su uso no es alternativa terapéu-tica; además, es más hepatotóxico.8,13Sin embargo, sepondera que algunos perros se benefician más conla primidona o sus metabolitos (fenobarbital y fenile-tilmolonamida) que con el fenobarbital solo. Con elfin de cambiar de fenobarbital a primidona, se debenadministrar 250 mg de primidona por cada 65 mg defenobarbital, para mantener concentraciones séricassimilares al fenobarbital.3BenzodiacepinasLas benzodiacepinas, como el diacepam, loracepam,clonazepam y clorazepato, son potentes anticonvulsi-vos, pero tienen muchas limitantes para su uso comoterapia de mantenimiento. Las benzodiacepinas soneficaces para el tratamiento de emergencia en casosde status epilepticus o en convulsiones seriadas; tam-bién cuando hay probabilidad de que ocurran convul-siones, como en el caso de las precipitadas por estréso privación de sueño. Tienen un periodo de accióncorto, por lo que se requiere administración frecuentepara mantener niveles séricos adecuados. Asimismo,se desarrolla tolerancia (incluyendo tolerancia cru-zada) a su actividad anticonvulsiva. Así, su uso crónicoprovoca que el tratamiento de convulsiones con diace-pam en casos de emergencia sea menos eficaz.13Se usa diacepam iv en casos de status epilepticus oconvulsiones en serie como tratamiento de primeraelección. En algunos casos será necesario utilizar laadministración intrarrectal, pero aumentando ladosis en 25%-30%.12La administración vía rectallogra picos séricos más elevados en comparación conla administración oral o intramuscular. La dosis poresta vía va de 0.5-2 mg/kg en perros con terapia cró-nica con fenobarbital, ya que éste aumenta la elimi-nación de benzodiacepinas. Esta vía se utiliza cuandoel perro presenta convulsión generalizada inicial ocuando se presentan dos o tres convulsiones generali-zadas 24 horas después de la convulsión inicial.47Therapy monitoringIn most of the cases, anticonvulsive drugs must begiven for several weeks before obtaining the maxi-mum anticonvulsive effects. Seizure control is hard toevaluate in dogs that present them at very wide inter-vals.13One of the reasons of an inadequate control iswhen dose is not maximized before discarding a par-ticular drug.13Serum level monitoring might help to determineoptimum dose. This procedure is recommendedwhen there are dosing changes or when seizures arenot properly controlled to decide if dose adjustmentsare needed before changing drugs or adding anotherone to the therapeutic protocol. It is also useful whenthere are dose-related toxicity signs and every six to12 months to verify that pharmacokinetic changes arenot causing variation on the optimum serum levels.13One sample collected just before the dose is givenis enough in most of the cases. If the dose intervalis higher than 33% of the drug half-life, a sample atpeak level (four to six hours after administration)and another of the lowest level in the dose intervalhelp document proximity to toxic and subtherapeuticdoses, as well as estimation of the half-life to modifydose interval, if needed.13Samples are better takenduring fasting, since lipaemia may interfere drug levelassessment. Tubes for serum separation must not beused, because silicone may melt to the drug and alterassessment results.13Therapy withdrawalDeciding when the administration of an antiepilep-tic drug must be stopped is as important as when tostart it.3Data from human medicine point out that if atreated patient is maintained without crisis for a longperiod (three to five years), with periodical EEG withinnormal reasonable parameters, dose of the anticon-vulsive medicine can be decreased. It is said that ani-mals with cryptogenic IE can achieve this objective,12and that those with IE are considered in decline aftera period of one to two years without seizures.3Treat-ment withdrawal can be tried in dogs that have notshown seizures in one or two year periods.13In thesecases, dose is gradually decreased during a period ofsix months to one year.3However, the most frequentsituation is that the patient requires daily medicationfor the rest of its life.3,12Because there is no informa-tion on re-emerging risk in dogs, it is impossible topredict in which patients therapy withdrawal will besuccesfull.3,12It is important to point out that therapyabandonment may result in seizures or status epi-lepticus. If seizure repetitiveness existed during thewithdrawal period, treatment must be restarted.13
  • 312En los perros con predisposición a convulsionesen racimo, el diacepam vía rectal disminuye signifi-cativamente el número de convulsiones en racimo enun periodo de 24 horas, así como el número total deeventos convulsivos.47Puede repetirse la administra-ción hasta tres veces en 24 horas. La cola del perrodebe ser mantenida contra el ano por casi tres minu-tos después de la administración para evitar expulsióndel fármaco.47En caso de que el perro siga convul-sionando o presente depresión severa, dificultad pararespirar o sangre alrededor de la región anal, seránecesario instaurar un tratamiento de urgencia.13,47El clorazepato a dosis de 0.5 a 1 mg/kg tid contri-buye al control de EI añadido a la terapia de fenobar-bital. Se ha observado que las cápsulas de liberaciónsostenida-prolongada no tienen ventaja en compara-ción con las de liberación regular en perros, ademáslos niveles séricos disminuyen con el tiempo, por ellose requiere incrementar la dosis. El clorazepato puedeaumentar las concentraciones de fenobarbital, ellopuede inducir la aparición de efectos adversos, por loque se recomienda vigilar las concentraciones séricasde ambos a las dos y a las cuatro semanas.47FelbamatoEs útil en el tratamiento para perros con convulsionesrefractarias a bromuro y al fenobarbital. Su vida mediade eliminación en perros es de cinco a seis horas, porlo que es necesario administrarlo cuando menos tresveces al día.50Su costo es elevado y se requieren dosishasta de 70 mg/kg tid en perros. Algunos de éstoshan desarrollado toxicidad hepática con el felbamatoadministrado junto con otros fármacos hepatotóxi-cos, como el fenobarbital, por lo que se debe evaluarla función hepática periódicamente.13Otros efectosadversos incluyen anormalidades hematológicas.50GabapentinaSegún Thomas,13este fármaco es útil en pacientescon convulsiones focales y refractarias a otros fárma-cos. Su vida media de eliminación es de tres a cuatrohoras.50Los efectos adversos son raros pero su costo eselevado.13Se ha utilizado conjuntamente con fenobar-bital y bromuro de potasio; se ha observado que estacombinación incrementa el periodo interictal y dismi-nuye el periodo de recuperación en algunos pacientesepilépticos. Los efectos adversos de esta combinaciónincluyeron sedación y ataxia en miembros pélvicos.51LevetiracetamEl levetiracetam tiene vida media de cuatro a seishoras en perros. Su metabolismo es independiente delRefractory epilepsyAn epileptic refractory individual has persistent crisisdespite having serum levels of antiepileptic drugswithin therapeutic range. Refractory epilepsy is alsodefined as one that has unsatisfactory crisis controldespite receiving proper treatment, with the maxi-mum tolerated doses and acceptable adverse effects.12Seizures can be controlled in some cases, but withexcessive sedation.3Animals with refractory epilepsyare usually euthanized.9Approximately 25% of the epileptic dogs can neverbe controlled with anticonvulsive medication.13,46Many of these have cluster seizures or status epilepticusthat need emergency treatment.47Diagnostic mistakes(such as failure at recognizing non-paroxystic epi-lepsy or underlying causes that may provoke seizures)or handling mistakes (as use of poorly effective drugs,inadequate doses, too-long dosing intervals, owner’sfailure to provide them) have to be searched in casesof refractory epilepsy if treatment failure can be attri-buted to them.13Diagnostic factors affecting epilepsycontrol include crisis recognition mistakes,12,13as wellas classification errors, presence of progressive braindiseases or triggering factors.12Factors that affectcrisis control during treatment are incorrect drugchoice,12,13inadequate doses, treatments that are notlong enough,12,13inappropriate drug association,pharmacokinetic interactions, coexistence of otherdiseases, lack of information by the owner, amongothers.12Inadequate doses, wrong dose intervals or failureat achieving high serum levels are seen in many cases.3Inadequate dosing by the owner may be easily ruledout measuring the low concentrations in the doseintervals. Treatment pharmacokinetics must be con-sidered as well, along with all other drugs that thepatient is taking. For example, corticosteroids, thatmight decrease anticonvulsive effect by inducing hepa-tic enzymes. Likewise, pro-convulsive activity of estro-gens is ignored when the clinical history of the patientis reviewed. Estrogens should be avoided because theycan exacerbate seizures.3Between 20% and 40% of the epileptic dogs arerefractory to phenobarbital treatment and approxi-mately 40% of them are also resistant to potassiumbromide.12,68The phenobarbital refractory condi-tion might be related to GABA brain concentrationsbecause phenobarbital promotes the GABA-mediatedinhibitory activity, increasing frequency of the Cl–channels.12Thus it is possible that animals with lowinitial GABA levels have a poor response to phenobar-bital therapy.69
  • 313Vet. Méx., 39 (3) 2008citocromo P450 y tiene excreción renal. En ensayosen perros refractarios al tratamiento con fenobarbi-tal y bromuro de potasio, al adicionar levetiracetam lafrecuencia de convulsiones disminuyó en 54%, peroaún presentaban un promedio de seis convulsionescada tres meses.50ZonisamidaSe estima que la vida media de eliminación de estefármaco es de 15 horas. En un estudio con perros conepilepsia refractaria se observó reducción de 81.3% enla frecuencia de las convulsiones, aunque otros perrosdel mismo estudio sufrieron aumento en la frecuen-cia de éstas. Los efectos adversos incluyeron sedación,ataxia y vómito.50OtrosLa fenitoína, difenilhidantoína, el ácido valproico, lacarbamazepina y las benzodiacepinas tienen efectoanticonvulsivo corto en el perro, como consecuenciade lo anterior se les considera poco indicados para elcontrol de EI en perros.52Algo similar se ha descritopara la carbamazepina por su corta vida media y difi-cultad para alcanzar niveles séricos efectivos.3Otrosanticonvulsivos que se han probado en perros inclu-yen gammavinil-GABA (GV-GABA), que es inhibidorde la enzima GABA transaminasa, por lo que bloqueala biotransformación del GABA. Así, a diferencia debenzodiacepinas y barbitúricos, el GV-GABA permitelos efectos del GABA endógeno y como es un bloquea-dor irreversible del metabolismo del GABA, su tiempode acción podría ser mayor que el tiempo que perma-nece en tejidos. Aún no se ha evaluado meticulosa-mente su eficacia en perros. Entre los efectos adversosque han sido detectados para GV-GABA se distinguela microvacuolización reversible de la mielina, anemiahemolítica cuando se administra en combinación confenobarbital, y también provoca desorientación.53En el Cuadro 6 se presentan los datos clínicos rele-vantes de los principales fármacos anticonvulsivos enperros.13,54,55Las concentraciones séricas de los fármacos anti-convulsivos no siempre muestran relación predeciblecon su dosificación. Se recomienda determinar suconcentración cada seis a 12 meses y en situacionesclínicamente relevantes.3Lo más importante es queestos valores sean individualizados en cada caso, loscambios en la dosis deben estar basados tanto enobservaciones clínicas como en concentraciones séri-cas.3La medición debe realizarse en la hora del día enla que se cree que la concentración es más baja a fin deinterpretar el intervalo de dosificación y el periodo enque la protección es más baja en pacientes con fallaOther treatmentsAccording to Thomas,13while 25% of the epilepticpatients do not respond to anticonvulsive medication,all efforts are justified to help them.There are few alternatives to the pharmacologicaltreatment, but there are many others under study.9One of them is the surgical longitudinal division ofthe callous body that has been successfully done inhumans. Theoretically, it decreases “mirror focus” andkindling possibilities that commonly increase seizurefrequency, seriousness and length.9This techniquehas been described and used in a few dogs, but longterm results have not been described yet.13However,the possible complications are many and feasibility forthis procedure in dogs is scarce.9Focal cortical resec-tion is also done in humans using electroencephalo-graphy and other techniques to identify the epilepticfocus. Nevertheless, this technique has not been fur-ther investigated in dogs because the ability to locatethe focus is limited.13Vagus nerve stimulation has also been tried usinga pulse generator, similar to a pacemaker.13The anti-convulsive mechanism is not yet understood, but it isthought that stimulation of the vagus afferent fibersprobably modifies cerebral electric activity decreasingseizure susceptibility. This technique is effective toinhibit experimentally induced seizures in dogs.13Ocular pressure has been used effectively in somecases for seizure treatment in dogs.13,70Probably theaction mechanism of this procedure is related to vagalstimulation. One of the mechanisms for antiepilepticeffect is vagal stimulation in rats. It has been foundthat it desynchronizes electroencephalographic pat-terns; therefore, desynchronizes neurons of the cere-bral cortex.70In this case, one of the eyes is manuallycompressed by digital pressure on the upper eyelid for10 to 60 seconds, and repeating this procedure at fiveminute intervals during variable periods, according toseizure control.13,70Such procedure has varied successrates, but not steadily, even with the same dog. Appa-rently it prevents seizure onset, in some cases it stopsthem or make them shorter. Even though some dogskeep on showing seizures when ocular pressure isstopped, the temporal decrease of the anticonvulsiveactivity facilitates drug administration or transport ofthe patients to hospital.70Another type of treatment that must be conside-red3,8and that has been used for epilepsy treatment isacupuncture.4,13It is a non-pharmacological methodwithout adverse effects or important risks for thepatients when applied by a trained veterinary acu-puncturist.4One way to stimulate acupuncture points is tointroduce some material into the acupuncture point
  • 314Cuadro 6USO DE FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS EN PERROS13,54,55ANTICONVULSIVE DRUG USE IN DOGS13,54,55Drug IndicationInitialmaintenancedose (mg/kg)Load dose*(mg/kg) Half-lifeTime toachieve stablestateOptimumserum levelPhenobarbital Initial therapy 2-4 PO c/12hours12-24 PO IM 37-89 hours 10 days 20-35 μg/mLPotassiumbromideInitial therapyAlong withphenobarbital10-30 PO c/24hours20-40 PO c/24hours400-600 POdivided into fivedoses400-600 POdivided into fivedoses24-46 days24-46 days3-4 months3-4 months2-3 mg/mL1-2 mg/mLClorazepate Along withphenobarbital0.5-1 PO c/8hoursDoes not apply 4-6 hours < 24 h 150-400ng/mL(diazepam andmetabolites)Clorazepate 2 PO bid 5 hoursValproic acid Along withphenobarbital orpotassiumbromide60 PO everyeight hours, 10-60 PO tidDoes not apply 1.5-3 hours < 24 h -Felbamate Second choicetherapy15 PO c/8 hours Does not apply 4.5-6.5hours1 day -Gabapentin Second choicetherapy100-300 mg POc/8 hours o 30-60 tid or qidDoes not apply 3-4 hours < 24 h -Diazepam StatusepilepticusDog not treatedwithphenobarbital: 1mg/kg rectal viaDogs withphenobarbital: 2mg/kg rectal viaDoes not apply 1-3 hours < 24 h -Primidone 5-10 PO bid 5-10 hoursCarbamazepine 40 PO tid 1-2 hoursLevetirazetam 5-25 PO bidZonisamide 2-4 bid 15 hours* Used for acute control of epilepsy, associated with the presence of adverse reactionsPO = per os; bid = two times a day; tid = three times a day; qid = four times a dayand maintain it inside for a short period. This mate-rial may be needles, buckshots, metallic threads, sutu-res or something else.4There are reports that mention acupuncture as atreatment method for epilepsy.4Traditional acupunc-ture for convulsive diseases in dogs involves needleuse in acupuncture points located in the gallbladder(GB), urinary bladder (UB), spleen-pancreas (SP),liver (LIV), conception vessel (CV), governing vessel(GV) meridians and extra points, including auricu-lar points or gold buckshots on acupuncture points.4These reports have partially or totally describe seizuretreatment.4Acupuncture has been effective for earlyIE treatment; besides rising carbamazepine ability torenal o hepática y para correlacionar concentracionesséricas con signos clínicos de toxicidad.3En el Cuadro 7 se resume la información sobre losefectos adversos de los fármacos antiepilépticos enperros.8,13,25-27,29,47,49,54-67Vigilancia de la terapiaEn la mayoría de los casos, los fármacos anticonvulsi-vos deben ser administrados varias semanas antes deobtener los efectos anticonvulsivos máximos. Es difícilevaluar el control de las convulsiones en perros quelas presentan con intervalos muy amplios.13Una de lasrazones por las que puede haber un mal control es
  • 315Vet. Méx., 39 (3) 2008Cuadro 7EFECTOS ADVERSOS Y DESVENTAJAS DE LOS FÁRMACOS UTILIZADOS PARAEL TRATAMIENTO DE EIADVERSE EFFECTS AND DISADVANTAGES OF DRUGS USED FOR IE TREATMENTDrug Adverse effects or disadvantagesPhenobarbital Transient lethargy,46sedation, ataxia, polyuria, polydipsia,8,13,46,54weight gain8,46(it is said that toleranceto these effects usually develops in two weeks,46behavioral changes).46,54Paradoxycal hyperactivity occasionally presents.8Idiosyncratic reactions might appear such as hematological abnormalities including neutropenia,56anemia, thrombocytopenia, that can be reversible by drug withdrawal.56,57Prolonged use: moderate increase of alkaline phosphatase, alanine amino transferase, glutamatedeshydrogenase8and hepatotoxycity8,13that may be reversible if it is early detected and drug isremoved; however, this adverse effect might be irreversible and fatal.58Hepatotoxicity diagnosis is hard and cannot be done by a single test. Hepatic function tests must be done(bile acids in serum) 52Constant blood levels are reached until 10 to 15 days after therapy onset, due to its prolonged half-life.8Optimum serum levels vary per individual between 15 to 45µg/m8and bioavailability varies amongindividuals, and so treatment at the right dose does not warranty proper serum levels.54Toxic serum levels may occur at 10 mg/kg doses.8Bile excretion and hepatic microsomal enzyme activity increase, thus levels of other drug metabolized byliver can be reduced.25Partial seizures are relatively refractory to phenobarbital in human patients.54Some dogs may have idiopathic reaction of the bone marrow with neutropenia, thrombocytopenia andanemia.54Therapy must not be suddenly withdrew because it may casue seizures.29,59Oral doping has poor relation to serum levels.59Primidone 85% of its anticonvulsive effects are due to its phenobarbital metabolite.13It is more expensive and causes hepatotoxicity more commonly than phenobarbital.27PotassiumbromideBromism may occur (bromide toxicosis): personality changes (irritability, attention search, sedation,13polyuria, polydipaisa,9disorientation, proprioception loss, muscle weakness, incoordination andespasms47in pelvis limbs, ataxia, comma.26,30,60These signs usually resolve a week after dose decrease.60Irritability and anxiety (or behavioral change: sedation with depression, aggression, attention search,straying) generally require dose decrease or therapy withdrawal.47Potassium bromide and phenobarbital have been associated with pancreatitis development.8It has been associated with vomit, anorexia, constipation and rarely astonishment, ataxia, depression,anisocoria and muscle pain.61Vomit may happen, probable due to gastric irritation by the hypertonic bromide salts.13Pruritic lessions.47Chloride high diets might increase bromide elimination and may cause loss of seizure control.49The only accurate method to measure bromide levels is the “gold chloride” technique.13Requires almost four months to reach a stable state.55Phenytoin It has not proven to be an efficacious anticonvulsive in dogs because of the difficulty to achieve propertherapeutic levels due to its short half-life and bad absorption in the gastrointestinal tract.55Benzodiazepines They need frequent doping to keep proper serum levels because of their short action length.Long term therapy may case tolerance to the anticonvulsive activity.13Tolerance towards diazepam, clonazepam and clorazepate has been observed in dogs.62,63Crossed tolerance may develop alter prolonged use13and it might impede diazepam use as emergencyseizure treatment.29Clorazepate usually increases phenobarbital serum levels, what may cause adverse effects.52Clorazepate serum levels tent to decrease in time, and subsequent increases are needed.52Valproic acid It is rapidly metabolized in dogs.64Potential adverse effects include alopecia, vomit and hepatotoxicity.13,30Felbamate Therapeutic ranges for dogs have not been established, thus therapeutic monitoring is not particularlyuseful.13Nervousness and hyperexcitability may show at high doses.13,30Hepatic disease has been observed in some dogs medicated with felbamate combined with otherhepatotoxic drugs as phenobarbital.13,65Dry keratoconjunctivitis, blood alterations including thrombocytopenia, lymphopenia and leukopenia.66Very expensive.13Carbamazepine Transient leukopenia.67Gabapentin Very short half-life, that difficults reaching stable levels even when given three times a day.55Very expensive.56Sedation, ataxia.55Zonisamide Sedation, ataxia, vomit, some dogs had seizure frequency increase.55
  • 316cuando no se maximiza la dosis antes de descartar unfármaco en particular.13La vigilancia de las concentraciones séricas puedeayudar a determinar la dosis óptima. Se recomiendarealizar este procedimiento cuando existan cambiosen la dosificación, cuando las convulsiones no se con-trolen adecuadamente para determinar si es nece-sario ajustar la dosis antes de cambiar de fármaco oañadir otro al protocolo terapéutico, así como cuandohay signos de toxicidad relacionados con la dosis, ycada seis a 12 meses para verificar que los cambios enla farmacocinética no ocasionen variación en las con-centraciones séricas óptimas.13En la mayoría de los casos es suficiente una muestrarecolectada justo antes de que se administre la dosis. Siel intervalo de dosificación es mayor a 33% de la vidamedia del fármaco, una muestra a nivel pico (cuatro acinco horas después de la administración) y otra de laconcentración inferior en el intervalo de dosificaciónayuda a documentar la proximidad a las concentracio-nes tóxica y subterapéutica, así como a estimar la vidamedia para que se modifique el intervalo de dosifica-ción, si fuera necesario.13Es mejor que las muestras setomen en ayunas, ya que la lipemia puede interferiral realizar las mediciones de la concentración del fár-maco. No deben usarse tubos de separación de suero,ya que el silicón puede unirse al fármaco y alterar losresultados de las mediciones.13Interrupción de la terapiaLa decisión de cuándo debe detenerse la administra-ción de un fármaco antiepiléptico es tan importantecomo la de comenzarla.3Datos provenientes de medi-cina humana indican que si un paciente tratado semantiene libre de crisis durante un periodo prolon-gado (tres a cinco años), con EEG periódicos dentrode parámetros razonablemente normales, se puededisminuir la dosis del medicamento anticonvulsivo.Se dice que algunos animales con EI o criptogénicapueden lograr este objetivo,12y que los animales conEI se consideran en remisión si ha transcurrido unperiodo de entre uno a dos años sin convulsiones.3Puede intentarse el retiro del tratamiento en perrosque no han presentado convulsiones en periodos deuno a dos años.13En estos casos la dosis se disminuyegradualmente durante un periodo de seis meses a unaño.3Sin embargo, lo más frecuente es que se requieramedicación diaria por el resto de vida del paciente.3,12No existe información acerca de los riesgos de recu-rrencia en perros, por lo que es imposible predeciren qué pacientes puede ser retirada la terapia conéxito.3,12Es importante señalar que la suspensión dela medicación anticonvulsiva puede resultar en con-vulsiones o status epilepticus. Si existiera recurrenciacontrol this disease.72Although, acupuncture was noteffective in this same study treating induced seizures,such as sequels from canine distemper virus infec-tion.53Even though the action mechanisms of acupunc-ture are still not known, some studies have proved theneuronal chain that forms the somatovisceral connec-tion between an acupuncture point and the targetorgan.73Regarding diet management, the beneficial effectof fasting has been recognized in humans; it has beensuggested that the ketoacidosis derived from decreasecaloric income has anticonvulsive effects.13Ketoge-nic diets are mainly used in children with refractoryepilepsy. However, they are poorly tasty and requireaccurate nutrient assessment and constant watching.If such diets are useful in dogs is still unknown.13Itis important to consider that dogs are more resistantto ketosis induced by fasting. Furthermore, it is possi-ble that ketogenic diets for humans are not effectivefor dogs. Moreover, the possible adverse effects, aspancreatitis induction, restrict their use and are notrecommended for dogs while there are no safety orefficacy evaluations.13Likewise, food allergy has been related to seizuredevelopment in humans, and there are reports ondogs in which seizures stopped with restrictive diets.Although details from diagnostic and monitoringtests are missed. Despite the existence of scarce evi-dence suggesting that food allergy is a seizure cause indogs, Thomas13suggests introduction of a hypoaller-genic diets a reasonable option in refractory epilepsypatients.ConclusionsIE is a disease that the small animal clinician surelywill face; its diagnosis, treatment and management areimportant challenges. It is essential to be well infor-med about how to make diagnosis and the availabletherapeutic options, considering advantages, adverseeffects and restrictions. For example, reduction of atleast 50% of seizure frequency is considered as successfor IE treatment and management. However, intensityof the ictal phase has been poorly assessed, being sucha key point to improve patient welfare. Contrary tohuman pharmacological treatment for epilepsy, phar-macological options for canine IE are reduced. Thereare only pharmacological and clinical data regardingphenobarbital and potassium bromide. Nonetheless,prolonged-release pharmacological design of manyother active ingredients (valproic acid, gabapentin,carbamazepine, felbamate, among others), mightchange this situation and contribute to IE prognosis.The possibility to find epileptic patients refractory to
  • 317Vet. Méx., 39 (3) 2008de las convulsiones durante el periodo de retiro, debereiniciarse el tratamiento.13Epilepsia refractariaUn individuo epiléptico refractario es aquel en el quepersisten las crisis a pesar de que posea concentracio-nes de los fármacos antiepilépticos en plasma dentrodel rango terapéutico. También se define como epi-lepsia refractaria aquella en la que se ejerce un controlinsatisfactorio de las crisis a pesar de su tratamientoadecuado, con las máximas dosis toleradas y efectosadversos aceptables.12En algunos casos, las convul-siones pueden ser controladas, pero el precio es unasedación excesiva.3Generalmente a los animales conepilepsia refractaria se les aplica la eutanasia.9Aproximadamente 25% de los perros con epilepsianunca pueden ser controlados con fármacos anticon-vulsivos.13,46Muchos de éstos presentan convulsionesen racimo o status epilepticus que requieren tratamientode urgencia.47En caso de pacientes con epilepsiarefractaria, deben buscarse errores en el diagnóstico(como falla al reconocer problemas paroxísticos noepilépticos o causas subyacentes que puedan provocarconvulsiones) o manejo (como uso de fármacos pocoefectivos, dosis incorrectas, intervalos de dosificaciónmuy largos, falla en la administración por parte de lospropietarios) a los cuales pudiera atribuírseles la falladel tratamiento.13Los factores en el diagnóstico queafectan el control de las epilepsias incluyen errores enel reconocimiento de la crisis,12,13así como en la clasifi-cación del tipo de epilepsia, presencia de enfermeda-des cerebrales progresivas o de factores precipitantes.12En cuanto a los factores en el tratamiento que afectanel control de las crisis, son la elección incorrecta delfármaco,12,13empleo de dosis inadecuadas, tratamien-tos que no son suficientemente largos,12,13asociacióninapropiada de fármacos, interacciones farmacociné-ticas, coexistencia de otras enfermedades, carenciade información por parte del propietario, entre otrosaspectos.12En muchos casos puede encontrarse dosis inade-cuadas, intervalos de dosificación incorrectos ofallas en la obtención de niveles séricos elevados.3Ladosificación inadecuada por parte del propietariopuede descartarse fácilmente midiendo las concen-traciones inferiores en el intervalo de dosificación.También debe considerarse la farmacocinética de tra-tamiento, así como todos los otros fármacos que tomael paciente; por ejemplo, los corticosteroides, que alcausar inducción de enzimas hepáticas pueden dis-minuir el efecto de los anticonvulsivos. Asimismo, laactividad proconvulsiva de los estrógenos es ignoradacuando se revisa la historia médica de un paciente, losanticonvulsive drugs is higher than that for humanepilepsy. Moreover, the aforementioned options forIE control in dogs have adverse effects and negativepharmacological interactions well defined. It forcesthe clinician to choose between two problems. Fina-lly, the intention of this paper is to provide an inte-gral vision on such pathology and to give therapeuticoptions regarding efficacy and safetiness.AcknowledgementsThis study was supported by project PAPIIT 222906-3of the National Autonomous University of Mexico.Referencias1.2.3.4.5.6.7.8.9.10.11.12.13.14.Purves D, Augustine G, Fitzpatrick D, Hall W, LaMantiaA, McNamara J et al. Neuroscience. 3rded. Massachu-sets: Sinauer Associates Inc., 2004.López-Hernández E, Bravo J, Solís H. Epilepsia y antie-pilépticos de primera y segunda generación. Aspectosbásicos útiles en la práctica clínica. 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  • 318estrógenos pueden exacerbar las convulsione, por loque deben evitarse.3Entre 20% y 40% de los perros epilépticos sonrefractarios al tratamiento con fenobarbital y aproxi-madamente 40% de ellos también son resistentes albromuro de potasio.12,68Como el fenobarbital poten-cia la acción inhibitoria mediada por GABA, aumen-tando la frecuencia de apertura de los canales de Cl–,la condición de refractariedad al fenobarbital podríaestar relacionada con las concentraciones cerebralesde GABA;12es posible que los animales con baja con-centración inicial de GABA tengan mala respuesta ala terapia con fenobarbital.69Otros tratamientosSegún Thomas,13mientras 25% de los pacientes conepilepsia no respondan a medicación anticonvulsiva,todos los esfuerzos para ayudarlos están justificados.Las alternativas al tratamiento farmacológico sonpocas, pero muchas están en estudio.9Una de ellas esla división longitudinal quirúrgica del cuerpo calloso,que ha sido realizada con éxito en humanos, en teoríadisminuye la posibilidad de que haya “focos espejo” yde que ocurra kindling, que comúnmente aumenta lafrecuencia, severidad y duración de las convulsiones.9Esta técnica ha sido descrita y utilizada en algunosperros, pero los resultados en el largo plazo no hansido descritos.13Sin embargo, las posibles complica-ciones son muchas y hay poca factibilidad de realizareste procedimiento en perros.9En humanos tambiénse realiza la resección cortical focal utilizando electro-encefalografía y otras técnicas para identificar el focoepiléptico, pero en perros la habilidad para localizarel foco es limitada, por lo que la técnica no ha sidomuy investigada.13También se ha recurrido a la estimulación delnervio vago utilizando un generador de pulso similara un marcapasos.13El mecanismo anticonvulsivo nose ha comprendido del todo, pero se cree que la esti-mulación de fibras aferentes del vago probablementemodifica la actividad eléctrica cerebral y disminuye lasusceptibilidad a convulsiones. Se ha observado queesta técnica es efectiva para inhibir en perros convul-siones inducidas experimentalmente.13La compresión ocular se ha utilizado en algunoscasos de manera efectiva para tratamiento de convul-siones en perros,13,70y quizá el mecanismo de acciónde este procedimiento esté relacionado con el estí-mulo vagal. Uno de los mecanismos para el efectoantiepiléptico de la estimulación vagal en ratas que seha descubierto es la desincronización de los patroneselectroencefalográficos y, por tanto, desincronizaciónde neuronas de la corteza cerebral.70En este caso secomprime manualmente alguno de los globos ocularesBerendt M, Gram L. Epilepsy and seizure classificationin 63 dogs: a reappraisal of veterinary epilepsy termi-nology. J Vet Intern Med 1999; 13: 14-20.López-Hernández E, Bravo J, Solís H. Epilepsia y antie-pilépticos de primera y segunda generación. Aspectosbásicos útiles en la práctica clínica. Rev Fac Med UNAM2005; 48: 201-209.Solís H, Bravo J, Galindo-Morales J. 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  • 319Vet. Méx., 39 (3) 2008aplicando presión digital al párpado superior durante10 a 60 segundos, y repitiendo este procedimiento aintervalos de cinco minutos durante periodos varia-bles, dependiendo del control de las convulsiones.13,70Tal procedimiento tiene diversas tasas de éxito, perono de manera consistente, aun con el mismo perro. Alparecer previene el inicio de las convulsiones, en algu-nos casos las detiene o las acorta, y aunque algunosperros continúan convulsionando cuando se detienela compresión ocular, el hecho de disminuir tempo-ralmente la actividad anticonvulsiva facilita la admi-nistración de fármacos o el transporte de los pacientesal hospital.70Otro tipo de tratamientos que deben conside-rarse,3,8y que se han utilizado para el tratamiento deepilepsia es la acupuntura,4,13que es un método nofarmacológico sin efectos adversos o riesgos seriospara el paciente, si es aplicado por un acupunturistaveterinario entrenado.4Una de las formas de estimular los puntos de acu-puntura consiste en introducir algún material en elpunto de acupuntura y que se mantenga ahí durantebreve periodo. Este material consiste en agujas, bali-nes, hilos metálicos, suturas o algún otro. Dichométodo causa activación prolongada del punto deacupuntura.4Hay informes en que se menciona la acupunturacomo método de tratamiento para la epilepsia.4Laacupuntura tradicional para enfermedades convulsi-vas en perros involucra utilizar agujas en puntos deacupuntura situados en los meridianos de vesículabiliar (GB), vejiga urinaria (BL), bazo-páncreas (SP),hígado (LIV), vaso concepción (CV), vaso gober-nador (GV)71y puntos extraordinarios, incluyendopuntos auriculares o implantación de balines de oroen puntos de acupuntura.4En dichos informes sedescribió éxito parcial o total para el tratamiento delas convulsiones.4Se ha descrito que la acupunturaha sido efectiva para el tratamiento de EI temprana,además de aumentar la habilidad de la carbamece-pina para controlar este padecimiento,72aunque enese mismo estudio la acupuntura no fue efectiva parael tratamiento de convulsiones inducidas como secue-las de infección por virus de distemper canino.53Aunque todavía no se conocen por completo losmecanismos de acción de la acupuntura, hay estudiosque han demostrado la cadena neuronal que forma laconexión somato-visceral entre un punto de acupun-tura y el órgano blanco.73En cuanto al manejo dietético, en humanos se hareconocido el efecto benéfico del ayuno y se ha suge-rido que la cetoacidosis resultante de aporte caló-rico disminuido produce efectos anticonvulsivos.13Las dietas cetogénicas se utilizan principalmente enniños con epilepsia refractaria; sin embargo, éstas sonPodell M. 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Treatment of partialpoco degustables y requieren un cálculo preciso delos nutrimentos y vigilancia constante. Aún se desco-noce si las dietas cetogénicas son útiles en perros conepilepsia.13Es importante considerar que los perrosson más resistentes a la cetosis inducida por ayuno;además, es posible que las dietas que producen ceto-sis en humanos no lo hagan en perros. Aún más, losposibles efectos adversos, como inducción de pancrea-titis, limitan su uso y no se recomiendan para perrosmientras no existan evaluaciones de su seguridad yeficacia.13Asimismo, la alergia alimentaria ha sido implicadaen el desarrollo de convulsiones en humanos y existeninformes de perros cuyas convulsiones han cesado condietas restrictivas, pero se carece de detalles de prue-bas diagnósticas y de seguimiento. A pesar de que haypoca evidencia que sugiera que la alergia alimentariaes causa de convulsiones en perros, Thomas13sugierela introducción de una dieta hipoalergénica comoopción razonable en pacientes con epilepsia refracta-ria.ConclusionesLa EI es un padecimiento al que el clínico de pequeñasespecies seguramente se enfrentará y cuyo diagnós-tico, tratamiento y manejo representan retos impor-tantes. Es esencial, que se encuentre bien informadoacerca de la manera de hacer un diagnóstico y de lasopciones terapéuticas disponibles, considerando ven-tajas, efectos adversos y limitaciones. Por ejemplo, seconsidera éxito en el tratamiento y manejo de la EI allograr reducción de al menos 50% de la frecuencia delas convulsiones, pero es poco lo que se ha cuantificadorespecto de la intensidad de la fase ictal, punto clavepara mejorar la calidad de vida de un paciente. Encontraparte con lo que sucede en el tratamiento far-macológico de la epilepsia en el humano, las opcionesfarmacológicas para la EI en perros son muy reduci-das; sólo se cuenta con datos farmacológicos y clínicosabundantes en el caso del fenobarbital y del bromurode potasio. No obstante, el diseño farmacéutico deliberación sostenida de muchos otros principios acti-vos (ácido valproico, gabapentina, carbamacepina,felbamato, entre otros), podría modificar esta cir-cunstancia y contribuir a mejorar el pronóstico de laEI. Contrario a lo que sucede en epilepsia humana, laposibilidad de encontrar pacientes con EI refractariaa fármacos anticonvulsivos es más elevada. Además,las opciones mencionadas como primeras opcionespara el control de EI en perros tienen efectos adversose interacciones farmacológicas negativas bien defi-nidas, ello obliga al clínico a elegir entre dos males.Finalmente, la intención de este trabajo es proporcio-
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