Your SlideShare is downloading. ×
Renal transplantasyon
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Thanks for flagging this SlideShare!

Oops! An error has occurred.

×
Saving this for later? Get the SlideShare app to save on your phone or tablet. Read anywhere, anytime – even offline.
Text the download link to your phone
Standard text messaging rates apply

Renal transplantasyon

3,611
views

Published on

Published in: Health & Medicine, Education

0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
3,611
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
0
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

Report content
Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
No notes for slide

Transcript

  • 1. Böbrek Transplantasyonu Doç.Dr.Enver Özdemir Fırat Üniverstesi Fırat Tıp Merkezi ÜROLOJİ ANABİLİM DALI
  • 2. Son Dönem Böbrek Yetmezliğinin Tedavisi Diyaliz a- Hemodiyaliz b- Periton diyalizi Transplantasyon a-Kadavradan b-Canlı Donörden
  • 3. Transplantasyon tarihçesi 1950’s İlk başarılı böbrek nakli İmmunosupresyon için tüm vücut ışınlaması Steroidler 1960’s Azathioprine 1970’s Polyclonal antikorlar – anti-lymphocyte globulin (now Atgam®, Thymoglobulin®) 1980’s Cyclosporine (Sandimmune ®), “triple drug therapy” Monoclonal antibody, OKT3 (Orthoclone ®) in 1985
  • 4. ESRD TedavisindeTransplantasyon seçeneği Morbiditeyi azaltır Yaşam kalitesi yükselir İşe geri dönebilir Hospitalizasyonu azaltır Mortalite azalır Sağlık harcamaları azalır Bayanlarda üremeye imkan tanır
  • 5. Diabetic nephropathyESRD Ölüm oranı /100 accounts for 40% of the Dializ Hastası Yıl diseases resulting in renal transplantation. This subgroup of pts are also 20 more prone to comps 18 19,9 after renal transplantation 16 14 12 13,3 10 10,8 Diabetes 8 6 No Diabetes 4 5,6 4,3 2 3 0 All dialysis Wait List Cadaveric Transplant
  • 6. Giriş Transplantasyon hastalarının bakım zorlukları Alışılmışın dışında semptom gelişir, çoğunlukla daha ağır seyreder Multi disipliner yaklaşım gerekir – cerrahlar, nefrologlar, transplant koordinatörleri Nasıl tedavi edilecekleri konusunda farklı yaklaşımlar vardır Hastalar çoğunlukla bakımları konusunda çok hassastırlar İlaçlar rutin kullanılan ilaçlar olmadığından, dozları, yan etkileri sorundur. Çoğunlukla uzak laboratuvarlara gereksinim duyulur
  • 7. RENAL TRANSPLANTASYON ENDİKASYONLARI  1. Diabet 2. Hipertansif nefroskleroz 3. Kr.Glomerulonefrit Diabetic 4. Kr.Pyelonefrit nephropathy 5. Postrenal nedenler Hypertension 6. Amiloidoz 38% Glomerulo- 7. Polikistik böbrek hastalığı nephritis 8. Gebelik Cystic Kidney Dz 9. Vaskülit Other
  • 8. Transplantasyon başarısınıetkileyen faktörler Donor tipi (cadavra vs. canlı) Uyum ve duyarlılık HLA match (0 antigen mismatch > 6 antigen mismatch) Negative crossmatch Farklı ırklar Alıcının yaşı Donor yaşı Diğer faktörler (gecikmiş greft fonksiyonu, soğuk iskemi süresi, akut rejeksiyon, kronik rejeksiyon, diyaliz süresi, ESRD nedeni olan hastalık tipi)
  • 9. DONOR KONTRENDİKASYONLARI Absolu kontrendikasyonlar; Kontrol edilemeyen hipertansiyon Diabetes mellitus Proteinüri (>300 mg/day) Yaşa göre anormal GFR Mikroskopik hematüri Yüksek tromboembolizm riski Ciddi dahili hstalıklar(KOAH, KKY, etc) İki taraflı taş hastalığı hikayesi
  • 10. Kadavradan transplantasyon Beyin Ölümü; beyin fonksiyonlarının tam ve geri dönüşümsüz kaybıdır.Kriterleri : Bilincin tam kaybı Spontan solunum bulunmaması Spontan hareketin bulunmaması Ağrılı uyaranlara serebral-motor cevap alınamaması Beyin sapı reflekslerinin tamamen kaybolması Kardiyoloji, Nöroloji, Nöroşirurji, Anestezi ve Reanimasyon Uzmanlarından oluşan bir ekip tarafından değerlendirilir.
  • 11. Transplanasyona karar verirken HCV + verici, HCV + alıcı olabilir, HBsAg + verici, HBsAg + alıcı olabilir. Veya HBsAg Ab düzeyi >10 mIU/ml ise olabilir. Canlıdan transplantasyon, kadavra vericiden daha başarılıdır Transplante edilecek böbreğin Cre klerensi >60 ml/dk olmalıdır Kesin kontrendikasyonlar HIV, sepsis, non-CNS malignitesi ve ciddi CVS hastalığı. Yaş rölatif kontrendikasyondur (i.e. 75 yaş üstü olanlardan organ alınmaz). Transplantasyon öncesi potansiyel donorlere yapılacak testler; CMV, HSV, EBV, HIV, Hep A, B, C, D + E and HTLV type 1.
  • 12. Kadavra bekleme listesindeki adaylarınhazırlığı 6 aylık aralıklarla Fizik muayene Akciğer grafisi EKG Kan biyokimyası Hematolojik tetkikler Bakteriyolojik tetkikler Panel Reaktif Antikor taranması tekrarlanır.
  • 13. Fizik muayene• Genel durum• Solunum sistemi• Kardiyovasküler sistem• Gastrointestinal sistem• Genito-üriner sistem• Sinir sistemi• Lokomotor sistem
  • 14. İmmunolojik incelemeler ABO Kan grubu uyumu Doku Tipleri (HLA-A, B, C, HLA-DP, DQ, DR) (MHC antijenleri) Panel reaktif antikor titreleri Kan ve kan ürünleri transfüzyonları vetarihleri Gebelikler ve tarihleri Lenfosit cross-match testleri ve tarihleri
  • 15. Laboratuar Tetkikleriİdrar tahlili Kan biokimyası Bakteriyolojik inceleme-Dansite -Sedimentasyon -HIV-1, -2, HCV, HbsAg-Proteinüri -Glukoz / HbA1C - Heptit-D, akut hepatit-Sediment -BUN, Cre, Ürik asit - CMV, EBV, viral enf -Na,K, Cl, Ca, P - sepsis, tbc, aktif sifiliz -SGOT, SGPT - etio bilinmiyen enf -T protein, AlbuminHematolojik inceleme-Hb, Hct-Lökosit, formül-Fibrinojen, Trombosit, Kanama zamanı--PT; PTT, TT-Soğuk Aglutininler
  • 16. RADYOLOJİK TETKİKLER- Akciğer PA ve lateral grafiler-Batın USG-Voiding sistoüretrografi ENDOSKOPİK İNCELEME
  • 17. Diğer laboratuar tetkikleri vemuayeneler EKG İdrar, boğaz, balgam kültürleri Diş, KBB, Hepatoloji, Psikiyatri muayenesi Kadın Doğum / Üroloji muayenesi ⇓ ⇓ -Mamografi -Rektal tuşe -PSA -PAP, smear -Uroflowmetri -Sistoskopi -Ürodinami
  • 18. Donor tetkikleri Anamnez: -Yaşı -Cinsiyeti -Hasta ile yakınlığı -Öz geçmiş (Gebelik, hastalık ve ameliyatlar) -Soy geçmiş Fizik muayene ve sistem muayeneleri ABO kan grubu uyumu Doku grupları ( MHC –I, -II )
  • 19. Laboratuar tetkikler 3 × Kreatinin klirensi / İdrar tahlili Kan Biyokimyası EKG Hematolojik tetkikler Bakteriyolojik ve Serolojik tetkikler
  • 20. Radyolojik Tetkikler1) Renal Anjiografi 2)Akciğer Grafisi 3) İntravenöz piyelografi (İVP)
  • 21. -MR Anjiografi
  • 22. Diğer laboratuar tetkikleri ve muayeneler DTPA ile renal sintigrafi İdrar,boğaz, balgam kültürleri Psikiyatri muayenesi Kadın Doğum / Üroloji muayenesi ⇓ ⇓-Mamografi -Rektal Tuşe-PAP smear -PSA -Sistoskopi - Uroflowmetri -Ürodinami
  • 23. Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik
  • 24. Canlı Donör Nefrektomi Tekniği (I) Donör, lateral pozisyonda fleksiyona getirilmiş masaya yatırılır Lomber yaklaşım ile insizyon 11. veya 12. kot üzerinden ya da interkostal yapılır Latissimus dorsi kası posteriora, eksternal oblik kası anteriora doğru kesilir. Kot subperiostal çıkarılır İntraplevral ve/veya intraperitoneal boşluğa girmemeye dikkat edilir Üreterin kanlanmasını korumak amacıyla böbrek hilusunda hiç disseksiyon yapılmaz
  • 25. Canlı Donör Nefrektomi Tekniği (II) Renal ven, v. cava inferiora döküldüğü noktaya kadar diseke edilir, sürrenal ve gonadal dallar bağlanarak kesilir Renal arter, aort çıkışına kadar prepare edilir Üreter, damarları ve yağ dokusu ile birlikte pelvis girişine kadar serbestleştirilir ve kesilir Üreterden iyi bir şekilde idrarın geldiğini görmek için kristaloid sıvı (mannitol) infüzyonu yapılmalıdır Prepare edilmiş böbreğin idrar çıkışından emin olunduktan sonra, renal arter ve ven klempe edilerek kesilir (sıcak iskeminin başlaması) Böbrek arterine kanül (angio-cut) konularak soğuk heparinize elektrolitli solüsyonlarla (ringer) perfüze edilir (soğuk iskeminin başlaması)
  • 26. Kadeverik Nefrektomi’de Aort Kanülasyonu 1Abdominal aortun askıyaalınması için, ince barsaklarretroperitondan ayrılarakTreitz ligamanına kadarserbestleştirilir.Ayrıca, abdominal aortunhemen iliak bifurkasyonuverdiği yerden de askıyaalınması gerekir.
  • 27. Kadeverik Nefrektomi’de Aort Kanülasyonu 2Kanülasyon içinyaklaşık 2-3 cmlikbir segmentyeterlidir.Bu sırada sıklıklakarşılaşılan inferiormezenterik arterbağlanarak kesilir.
  • 28. Kadaverik Nefrektomi TekniğiKadavrada organların alınma sırası Kalp Karaciğer Böbrek Uygun bir median ya da bilateral subkostal insizyon veya her ikisinin kombinasyonu yapılabilir (Chevron) Kan hacmini koruyabilmek için aşırı miktarlarda sıvı vermek gerekir Nefrektomi sırasında diürezi arttırmak için diüretikler, mannitol ve vazopressörler verilirAmaç: Her iki böbreğin renal arter ve veninin, aorta ve vena cava bağlantılarını da içerecek şekilde uygun olarak çıkarılmasıdır
  • 29. Böbrek Perfüzyon SıvılarıRinger solüsyonu Belzer Solüsyonu (Viospan)Potasyum klorür 0.860g Kalsiyum hidroksit, 14.5 g/L 00mM)Kalsiyum klorür 0.033g Natrium hidreoksid 3.679 g/L mM) Adenozin 1.34 g/L (5mM)Sodyum klorür 0.030g Allopurinol 0.136 g/L (1mM) Kalium dihidrogenez fosfat 3.4 g/L (mM)Euro-collins solüsyonu Magnezyum sülfat 1.23 g/L (5mM)(Glukoz monohidrat solüsyonu) Raffinoz-pentahidrat 17.83 g/L(30mM)Glukoz (%3.57, 2000 ml)+Elektrolit Glutatyon 0.922 g/L (3mM(40 ml)Elektrolit:Potasyumdihidrogenaz fosfat 2.05gKalsiyum klorür 1.12gPotasyum monohidrojen fosfat 7.40gPotasyum Klorür 1.12gSodyum Bikarbonat 0.84g
  • 30. Renal Transplantasyonda Cerrahi İşlemler Transplante edilecek böbrek yatağının ekspozisyonu ve hazırlanması Revaskülarizasyon Üreter anastomozu dur
  • 31. Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik 1 Genel anestezi ve santral venöz kateterin yerleştirilmesi Asepsi prensiplerine çok sıkı uyulması 3 yollu üretral foley takılası
  • 32. Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik 2Modifiye Gibson insizyonuKontralateral iliak fossa’dakiektraperitoneal boşluğun hazırlanmasıİnferior epigastrik arter ve ven’inbağlanarak kesilmesiErkekte spermatik kordun, kadındaligamentum rotundumun mobilize edilipmediale çekilerek korunmasıPostop hemoraji ve lenfosel in önlenmesiamacıyla kan damarları ve lenfatiklerinbağlanarak kesilmesi
  • 33. Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik 3 Canlı vericide, sol renal ven daha uzun olduğu için sol böbrek tercih edilir Kadavrada inferior vena cava alınabileceği için, yeterli sağ renal ven uzunluğu sağlanabilir. Bu yüzden taraf farkı gözetilmez Ayrıca sağ v. iliaka eksterna yüzeyel, sol ise daha derinde seyir gösterir ve sol tarafta sigmoid kolon ekspozisyonu zorlaştırabilir V. İliaka eksterna tamamen serbestleştirilir Sadece A.iliaka interna serbestleştirilir
  • 34. Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik 4Vasküler anastomoz öncesi 0.5-1.0 g/kgmannitol infüzyonuİntraoperatif 30-50 ml/kg sıvı replasmanıKadavrada erken renal fonksiyon için ekolarak 1.0-1.5 g/kg albumin infüzyonu
  • 35. Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik-Arter Anastomozuİnternal iliak arterin mobilizeedilmesiRenal arter genellikle internal iliakarterle uc-uca anastomoz edilirİnternal iliak arterinaterosklerozunda endaterektomiyapılabilirEğer ciddi ateroskleroz varsarenal arter eksternal iliak arterya da common iliak arterle uç-yananastomoz yapılabilirRenal arter çift ise tüfek namlusuyapılır yada arterler ayrı ayrıanastomoze edilir (internal iliakarterle uc-uca, eksternal iliakarterle uc-yan)
  • 36. Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik-Ven AnastomozuEksternal iliak ven’inmobilize edilmesiRenal ven ile eksternaliliak ven’in uç-yananastomozuÇift renal ven olanolgularda geniş olanvenin anastomozu,diğerinin bağlanmasıböbreğin tüm drenajınısağlamada yeterlidir
  • 37. Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik-Üreter AnastomozuAntirefluxureteroneosistostomiGenellikle ekstravesikalyöntem tercih edilirEn sık modifiye Lich GregoirtekniğiÖdeme sekonder obstrüksiyonve üriner kaçağı önlemek içinüreter stenti’nin (JJ stent)yerleştirilmesi (3 hafta süreile)Kısa veya iskemik allograftüreter ya da çok düşükkapasiteli mesane varlığındaüreteroüreterostomi vepyeloüreterostomi
  • 38. Renal Transplantasyon Takipİlk saatler İlk gün Mobilizasyon Vital bulgular Oral beslenme Pulmoner sorunlar US.-Doppler ? Kan basıncı • Gecikmiş fonksiyon Fizik inceleme-drenler • İpsilateral bacakta ödem Kanamaya dikkat • Hematokritte düşüş, operasyon bölgesinde ağrı Hidrasyon Renal sintigrafi? Venöz tromboz • Gecikmiş fonksiyon • Kreatininde düşme görülmemesi
  • 39. Kateterler - Drenler CVP veya damar yolu 2-4 gün Dren 50cc altında Üretral kateter 6-8 gün Sütürler 8-10 gün Üreteral stent 3. haftadan sonra
  • 40. MorbiditeEnfeksiyon (İlk yıl içinde en sık morbidite vemortalite nedenidir ) ve greft kaybına neden olur.HT transplant alıcılarının 75-85% de gelişir.Hyperlipidaemia 60%CVS hastalık 15.8 – 23%DM 16.9 – 19.9% (büyük ihtimalle öncesinde vardır vesteroid kullanımına bağlı olarak da gelişebilir.)Osteoporosis 60%Malignant neoplasm 14% - related to the degree ofimmunosupression.
  • 41. Medikasyon İmmünsüpressifler Antibiyotik Antikoagülasyon, düşük molekül ağırlıklı heparin, 6-8 gün Histamin-H2 reseptör antagonistleri
  • 42. Erken post-operatif dönemdegörülebilecek komplikasyonlar Erken allograft disfonksiyonu Rejeksiyon Enfeksiyon Vasküler-üriner obstrüksiyon İmmünsupressiflere bağlı nefrotoksisite Hiperglisemi Dehidratasyon
  • 43. Enfeksiyonlar ve proflaksi KVS komplikasyonlarından sonra en sık morbidite/mortalite Bilinen ve fırsatçı enfeksiyonlarPulmoner enfeksiyonlar Önde gelen mortaliteÜriner enfeksiyonlar nedeniErken dönemde pyelonefrit-sepsis sıkGeç dönemde hafif tablolar
  • 44. Proflaksi Pnömoni,Pnömosistis,Nokardia , Listeria Co-trimaksazol Otit Sinüzit Üriner enfeksiyon Flukonazol-Nistatin Kandida Asiklovir CMV INH Tbc
  • 45. Geç dönemkomplikasyonlar(ürolojik) Lenfosel Üriner obstrüksiyon ve taş Reflü Erektil disfonksiyon
  • 46. PrognozDonör 1 yıl(%) 3 yıl(%) Yarı ömür(yıl)Tam uyumlu kardeş 96 93 39Bir HLA haplotip kardeş 94 87 16Canlı akraba olmayan 93 86 17Anne-baba 92 87 15Çocuk 92 83 15Kadavra 87 76 10
  • 47. Graft yaşam süresi 1988 1995 (YIL) (YIL) KADAVRA 7.9 11.3 CANLI 12.4 18.1 DONÖR Bresnahan BA. JASN 1999: 10: 721
  • 48. Mortalite riski Diyaliz hastaları 1.00 Kadavra Tx 0.32 Canlı Tx 0.21
  • 49. PRAPanel Reaktif AntikorlarDaha önceden herhangibir HLA antijenine karşı immunize olupolmaması özellikle böbrek nakillerinde önemliKan transfüzyonları sonrasıGebelikRedde uğramış nakillerAlıcıda anti-HLA antikorlar varsa , hiperakut rejeksiyon
  • 50. T-cell ActivationThree Signal Pathway NEJM 2004; 351: 2715 - 2729
  • 51. T-cell ActivationThree Signal Pathway Signal 1 MHC/peptide antigen: TCR/CD3 Signal 2 CD80 (B7-1), CD86 (B7-2): CD28 Signal 1 + 2 pathway Ca++-calcineurin, MAP kinase, Protein kinase C Activate nuclear transcription factors (NFAT, AP-1, NF-kB) IL-2, CD25 (IL-2R a chain), CD154 Signal 3 IL-2: IL-2R (incl gc chain:JAK3) PI-3K, mTOR initiate cell cycle
  • 52. Immunosuppressive RxEtki Mekanizması NEJM 2004; 351: 2715 - 2729
  • 53. REJEKSİYON TİPLERİ HİPERAKUT REJEKSİYON : Hemen , sitotoksik antikorlar , geri dönüşümsüz AKSELERE REJEKSİYON : İlk günler , haftalar ; hücresel , hümöral ; antirejeksiyon tedavilerine cevap kötü AKUT REJEKSİYON : Herhangi bir zaman , greft şiş ve ağrılı , kreatinin artışı , idrar azalması , hipertansiyon, su tutulması, ateş , kırgınlık vs. KRONİK REJEKSİYON : Yavaş gelişir, interstisyel fibrozis , vasküler değişiklikler
  • 54. Akut RedIndirek yol: Alıcı APC hücreleri tarafındanhazırlanmış soluble donor Ag + Daha sonra alıcı Thücrelerinin MHC I + II moleküllerine sunulur.Direk yol: donor APC hücreleri doğrudan alıcı Thücrelerinin MHC I + II epitoplarına sunar.Hiperakut red hemen ameliyat esnasında greftinbenekli ve siyanotik olmasıyla anlaşılır. Kan gurubuuyuşmazlığı ve cross-match pozitifliğinde gelişir.Akut red, ilk 3 ay içerisinde görülür ( kadavra %30,canlıda ise %27 ). Nakillerin % 20 sindetekrarlayan red atakları gelişir. Hastalarda idrarazlığı, HT, Cre ↑ ve hafif lökositoz gelişir.Kesin teşhis biopsi ile konur
  • 55. Kronik Red 3 aydan sonra gelişir. Greft fonksiyonunun giderek azalmasıyla tespit edilir. Hem immunolojik ve hem de immunolojik olmayan faktörler rol oynar Damage (Scar) Fibrosis/Scar Parenchymal- interstitial space ± remnant cellular infiltrates
  • 56. Media Media1.Biopsy 2.Biopsy
  • 57. Erken post-transplantimmunosupressif tedavi Anti-thymocyte globulin (Thymoglobulin®) Alemtuzumab (Campath®) Basiliximab (Simulect®), Daclizumab (Zenapax ®) Corticosteroids
  • 58. İdame Tedavisi Cyclosporine (Neoral®, Gengraf®, Sandimmune®) Tacrolimus (Prograf®) Mycophenolic acid (Cellcept®, Myfortic®) Azathioprine (Imuran®) Sirolimus (Rapamune®) Corticosteroids
  • 59. Akut Rejeksiyon Tedavisi Corticosteroids Anti-thymocyte globulin (Thymoglobulin®) OKT3 (Muromonab®) IVIG Plasmapheresis Rituximab (Rituxan®)
  • 60. Kan ilaç düzeyleri için…. cyclosporine, tacrolimus, sirolimus ve Cellcept/Myfortic düzeylerine bakılır İdeal olanı her uygulamadan önce bakılmasıdır. Hastalarda diare gibi değişiklikler olursa mutlaka bakılır. Beklenenin dışındaki değişiklikleri tekrardan ölçmek gerekebilir
  • 61. Kalsineurin InhibitorleriCyclosporine ve Tacrolimus Orjini Cyclosporine: küçük (11aa) siklik polipeptide, fungal orjinli. Tacrolimus: macrolide antibiyotik Streptomyces spp. den izole edilmiştir Etki Mekanizması Sitozoldeki receptor proteinlere bağlanır: siklofilin (cyclosporine) FKBP12 (tacrolimus) Oluşan komplex calcineurine bağlanarak etkisini ortadan kaldırır T-hücre aktivasyon ve proliferasyonu için zorunlu olan IL-2 gibi sitokinlerin traskripsiyonunu engeller.
  • 62. Kalcineurin InhibitörleriCyclosporine ve Tacrolimus
  • 63. Kalcineurin InhibitörleriYan etkiler Nephrotoksisite Renal arter vazokonstrüksiyonu Artmış TGF-b üretimi Thrombotic microangiopathy Hipertensiyon (csa > tac) Hypercholesterolemi (csa > tac) Post transplant diabetes mellitus (tac > csa) Neurotoxisite (tac > csa) Electrolit abnormaliteleri Incr K+, Type IV RTA, decr Mg++ Hyperuricemia/gout (csa > tac) Cosmetic komplikasyonlar Cyclosporine: hirsutism, gingival hyperplasia Tacrolimus: alopecia
  • 64. Kalcineurin Inhibitörleriİlaç Etkileşimleri Artmış CSA düzeyi Azalmış CSA düzeyi Diltiazem, verapamil, Rifampin, rifabutin nicardipine, +/-amlodipine Phenytoin, phenobarbital, carbamazepine Ketoconazole, fluconazole, Ticlodipine itraconazole Cholestyramine, Erythromycin, clarithromycin octreotide, orlistat Lansoprazole, rabeprazole St. John’s Wort Corticosteroids, OCP Allopurinol Metoclopramide Amiodarone Grapefruit juice
  • 65. Cyclosporine (Neoral®,Gengraf®, and Sandimmune®)Dose: 2.0-2.5 mg/kg PO BIDMicroemulsion formulations (Neoral, Gengraf) improved GI absorption not bile dependentPO: IV conversion 3:1 dose ratioC-2 level more predictive of AUC vs. 12h trough levelTarget 12h trough [and C2] levels in kidney tx: 0 - 6 wks 200-250+ ng/ml [1200+] 6 - 12 wks 150-200 ng/ml [1200] 3 - 12 mo 100-150 ng/ml [1000] 12+ mo 100 ng/ml [800]
  • 66. Tacrolimus/ FK506 (Prograf®) Dose: 0.05 - 0.1 mg/kg PO BID Target 12h trough levels in kidney tx: 0 - 6 wks 8 - 12+ ng/ml 6 - 12 wks 6 - 8 ng/ml 3 - 12 mo 4 - 6 ng/ml 12+ mo 2-4 ng/ml Tacrolimus vs. Cyclosporine: Tacrolimus +/- more effective vs. acute rejection +/- increased BK nephropathy incidence Side effect profiles
  • 67. Mycophenolic Acid (Cellcept® and Myfortic ) ®Origin of Species Mycophenolic acid (MPA): isolated from Penicillim spp. Mycophenolate mofetil (MMF): a prodrug of MPA Myfortic® (MYF): enteric-coated MPA preparationMechanism of Action Competitive, reversible inhibition of IMPDH, a critical rate-limiting enzyme in de novo purine synthesis
  • 68. Mycophenolic acid
  • 69. Mycophenolic acid Clinical Outcomes in Renal TransplantationDecreased incidence of acute rejection vs. azathioprine 18-20% acute rejection vs. 38% in CSA + steroid regimens No difference in patient + 1 yr graft survival No difference b/w 2-3 gm/d MMF regimensMPA + calcineurin inhibitor regimens vs. azathioprine Decreased early + late allograft rejection Increased patient + renal graft survival
  • 70. Mycophenolic acid PharmacologyDose MMF: 500-1000 mg PO BID to TID MYF: 360-720 mg PO BID (MYF 360 mg: MMF 500 mg)Drug Interctions Antacids, cholestyramine, sevelamer, FeSO4: decr MPA level Rifampin, phenytoin, phenobarbital: decr MPA level Corticosteroids, cyclosporine: decr MPA level Tacrolimus, sirolimus: no change MPA levelsTherapeutic drug monitoring MPA trough level +/- 1.7 – 2.7 mg/L
  • 71. Mycophenolic acid Adverse EffectsGastrointestinal: Abdominal pain, gastritis, nausea, vomiting, diarrhea Dose related, increased incidence > 2g MMF/d GI side effect profile not significantly different b/w the MMF and MYF preparations Increased patient tolerance + decreased MPA dose adjustments with MYFHematologic: Leukopenia, anemia, thrombocytopeniaInfection: Esp. viral infection (CMV, BKN)
  • 72. Azathioprine (Imuran®) Purine analogue Metabolized in the liver to 6-mercaptopurine and then to thiosinosine monophosphate (TIMP) TMP decreases synthesis of DNA precursors and also incorporates into DNA More nonspecific effects than MMF Effects on DNA synthesis not limited to lymphoid cells
  • 73. Sirolimus (Rapamune®)
  • 74. Sirolimus (Rapamune®)Origin of Species Macrolide isolated from Streptomyces spp from Easter Island (Rapa Nui)Mechanism of Action Sirolimus binds to FKBP12 complex binds and modulates the activity of mTOR (mammalian target of rapamycin) blocks signal 3: inhibition of cytokine/IL-2 induced cell cycle progression from G1 to S phase
  • 75. Sirolimus(Rapamycin ) ®
  • 76. Sirolimus (Rapamune ) ®Dose and Therapeutic Drug Monitoring 2-5 mg PO QD Initial loading dose of 6-15 mg PO x1 Target 24h trough levels 5-10 ng/mlDrug Interactions Sirolimus increases cyclosporine +/- tacrolimus levels Sirolimus potentiates csa + tacrolimus nephrotoxicity Rifampin, phenytoin, phenobarbital, calcium channel blockers increase sirolimus levels
  • 77. Sirolimus (Rapamune ) ® Adverse EffectsNephrotoxity! Sirolimus + tacrolimus regimen: increased creatinine and HTN c/w MMF + tacrolimus Prolonged recovery from ATN, delayed graft function Thrombotic microangiopathy Increased proteinuria (?glomerular vs. tubular proteinuria) ?Collapsing glomerulopathyHematologic Anemia, thrombocytopenia, leukopeniaHyperlipidemia, hypertriglyceridemiaPneumonitisImpaired wound healing, lymphocoeles
  • 78. Anti-Thymocyte Globulin (Thymoglobulin ) ®Mechanism of action Polyclonal antibody (rabbit) vs. CD3 receptors on T lymphocytes Peripheral blood lymphocyte depletionIndication Induction therapy Treatment of acute rejection
  • 79. AntiThymocyte Globulin(Thymoglobulin®)UNC Infusion ProtocolPremedication: Methylprednisolone 500 mg IV 30+ min pre 1st + 2nd dose Acetaminophen 650 mg PO Diphenhydramine 25 mg PO/IVThymoglobulin infusion: 1.5-2 mg/kg (round dose to nearest 25 mg) IV daily central line infusion: 4-6 hrs peripheral line infusion: 8-12 hrs, mix in 500 ml 0.45% NS w/ hydrocortisone 20 mg + heparin 1000 units Telemetry monitoring with 1st and 2nd dose
  • 80. AntiThymocyte Globulin(Thymoglobulin®)UNC Infusion ProtocolMonitoring Parameters CBC w/ differential, CD3 count > 6hr post infusion Redose thymoglobulin w/ ALC > 0.1, CD3 > 10 Decrease thymoglobulin dose by 50% for WBC < 2-3, platelets < 50-75KImmunosuppressive Medication Adjustment decrease ½ dose vs. hold tacrolimus decrease ½ dose MMF Restart maintenance dose Rx @thymoglobulin day#5-7 Valganciclovir CMV prophylaxis 450 mg PO QD x 3 months
  • 81. How are we doing?One Year Survival Rate PercentageLiving vs. Cadaveric100 90 80 70 60 50 Prior to 1988 40 30 1988-1996 20 10 0 Living CAD NEJM 2000;342:605-12
  • 82. Modes of Action of Currently AvailableImmunosuppressants Calcineurin inhibitors Target of Rapamycin inhibitor Cyclosporine Sirolimus Polyclonal antibodies (bind Tacrolimus several CD’s) Purine synthesis inhibitors Thymoglobulin ® Azathioprine Atgam ® Mycophenolate mofetil Monoclonal Antibodies Blocks Il-2 receptor Nonspecific • Daclizumab prednisone • Basilixmab OKT3 (anti-CD3)
  • 83. Graft Half-life in Years4035302520 Half-life prior to 198815 Half-life 1988-1996105 censored half-life prior to 19880 Living CAD censored half-life 1988-1996 NEJM 2000;342:605-12
  • 84. Trends in Immunosuppression Steroid sparing regimens, and steroid avoidance Reducing calcineurin inhibitor dose after critical post transplant period Calcineurin inhibitor avoidance Single drug regimens
  • 85. Agents on the Horizon Campath 1H (anti-CD52) – lymphocyte and monocyte depleting agent Deoxyspergualin – blocks maturation of T and B cells Everolimus – TOR inhibitor like sirolimus FTY-720 – reversible depletion of lymphocytes from peripheral blood (migration to spleen) CTLA4-Ig – blocks T-cell activation
  • 86. Other New Developments in KidneyTransplantation Laparoscopic kidney donation Advantages: less post operative pain, shorter hospital stay, minimal scarring Disadvantages: impaired early graft function, graft loss or damage, longer operative time Improved surgical techniques and storage of the kidney graft New antibiotics to treat and prevent opportunistic infections (new antifungals, oral ganciclovir and valganciclovir)
  • 87. Current Trials at NIHSirolimus Monotherapy to Optimize ActivationInduced Cell Death (AICD) in Renal TransplantsFollowing Lymphocyte Depletion Induction withThymoglobulinTolerance Induction Following Human RenalTransplantation Using Treatment with aHumanized Monoclonal Antibody Against CD52Campath1-HRenal Allotransplantation for the Treatment ofEnd Stage Renal Disease in the Setting of HumanImmunodeficiency Virus (HIV) Infection
  • 88. Role of the Transplant Pharmacist Disease state management Hypertension Diabetes Mellitus Osteoporosis Hyperlipidemia Electrolyte abnormalities Patient understanding and adherence to the drug regimen Pharmacokinetic drug level monitoring Drug interactions (esp. with immunosuppressants) Adverse drug reaction monitoring
  • 89. Kidney Transplant View a kidney transplant at: www.vesalius.com Click on clinical folios Click on abdomen Click on kidney transplant