Universidad de Oriente            Núcleo Bolívar    Escuela de Ciencias de la Salud         Bioquímica MédicaUNIDAD VI-CIC...
El ciclo de Krebs (de los ácidos tricarboxílicos o del ácido cítrico) es unavía metabólica presente en todas las células a...
Los procesos oxidativos mitocondriales emplean 2/3 del oxígeno queinspiramos y el eje del metabolismo oxidativo es el CICL...
✔ El ciclo del ácido cítrico es la vía central del metabolismo aerobio: esla vía oxidativa final en el catabolismo de los ...
✔ En muchas células la acción acoplada del ciclo del ácido cítrico  y la cadena de transporte de electrones son responsabl...
La última etapa en la degradación de la glucosa esel paso del piruvato desde el citoplasma al interior de lasmitocondrias ...
Es un complejo mitocondrial formado por tres enzimas(E1, E2, y E3) en una relación estequiométrica 30:60:6.       Aparte d...
Pirofosfato de tiamina         Lipoamida    NAD                  FAD          CoA
 E1 o Piruvato descarboxilasa que cataliza la reacción:      Piruvato + lipoamida => S-acetildihidrolipoamida + CO2 E2 o...
PDK o Piruvato Deshidrogenasa CinasaSe encuentra fuertemente unida para formar parte delcomplejo PDH, y regula la activida...
P           +ADP          Ca2+
Reacción 1: Formación de citratoCondensación de una molécula de Acetil-CoA con otra deoxalacetato con acción catalítica de...
Reacción 2: Isomerización del citratoTransformación del CITRATO en ISOCITRATO con formación de un compuestointermedio el C...
Reacción 3: Oxidación del isocitrato        El ISOCITRATO sufre una deshidrogenación por la isocitratodeshidrogenasa catal...
Reacción 4: Descarboxilacion de α-cetoglutarato a succinil-CoA        Reacción    catalizada    por   el   complejo    α-c...
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Reacción 6: Oxidación del succinato para formar fumarato.        Por acción de la succinato deshidrogenasa el succinato es...
Reacción 7: Hidratación del fumarato para formar L-malato.La fumarasa (fumarato hidratasa) cataliza la incorporación de un...
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1                          Condensación                                             Citrato                               ...
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Conjunto de complejos enzimáticos embebidos en la membrana mitocondrial que oxidan NADH y FADH2 generándose un gradiente d...
El complejo I, también llamado NADH ubiquinona oxidorreductasatransporta los electrones del NADH a la ubiquinona.
El complejo II: Es la succinato dehidrogenasa, única enzima del ciclode Krebs unida a membrana, que pasa los electrones de...
El complejo III, también llamado citocromo bc1 o complejoubiquinona citocromo c oxidorreductasa, acopla la transferenciade...
El complejo IV, también llamado citocromo oxidasa, es la últimaetapa de la cadena de transporte electrónico de la respirac...
Cada complejo recibe de un donador los equivalentes reductores, quefluyen a través del complejo y son cedidos a un aceptor...
Durante el transporte electrónico son tres puntos en donde tienenlugar pérdidas de energía libre lo suficientemente grande...
1.- El transporte de electrones y la síntesis del ATP están acoplados poruna gradiente de protones.2.- la energía libre pr...
Es la enzima que genera el ATP formada por varias subunidades quecontienen una porción en la membrana interna (F0), un tal...
• Segmento hidrofóbico que atraviesa la membrana internamitocondrial• Contiene conducto de H+del complejo• Formado por:   ...
Formada por 5 cadenas polipeptidicas: 3 cadenas α 3 cadenas β cadenas γ δ ε.• α y β alternadas en anillo hexámericoamba...
ATPSintasa
 Los desacopladores químicos o ionóforos protónicos son compuestosliposolubles que   impiden la esterificación del ADP pa...
Los inhibidores a diferencia de los desacopladores inhiben la cadenatransportadora de electrones en lugares específicos de...
El flujo de electrones esta tan ligado al proceso de lafosforilación que los electrones no fluyen por la cadenahacia el O2...
Unidad VI ciclo de krebs y oxidaciones biologicas
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Unidad VI ciclo de krebs y oxidaciones biologicas

  1. 1. Universidad de Oriente Núcleo Bolívar Escuela de Ciencias de la Salud Bioquímica MédicaUNIDAD VI-CICLO DE KREBS Y OXIDACIONES BIOLÓGICAS Prof. Zulay Castillo Pérez
  2. 2. El ciclo de Krebs (de los ácidos tricarboxílicos o del ácido cítrico) es unavía metabólica presente en todas las células aerobias, es decir, las queutilizan oxígeno como aceptor final de electrones en la respiracióncelular.En los organismos aerobios las rutas metabólicas responsables de ladegradación de los glúcidos, ácidos grasos y aminoácidos convergen enel ciclo de Krebs, que a su vez aporta poder reductor a la cadenarespiratoria y libera CO2.Es en la mitocondria, donde se encuentra la maquinaria enzimática quepermite la oxidación de diversas macromoléculas, para su posteriortransformación en energía.
  3. 3. Los procesos oxidativos mitocondriales emplean 2/3 del oxígeno queinspiramos y el eje del metabolismo oxidativo es el CICLO DE KREBS. En el Ciclo de Krebs por cada molécula de Acetil CoA que ingresa se produce:✔ 2 moléculas de CO2✔ Reducción de 3 moléculas de NAD+ hasta NADH✔ Reducción de FAD+ hasta FADH2✔ 1 GTP producto de una fosforilación a nivel de sustrato
  4. 4. ✔ El ciclo del ácido cítrico es la vía central del metabolismo aerobio: esla vía oxidativa final en el catabolismo de los carbohidratos, ácidosgrasos y aminoácidos, además es una fuente importante deintermediarios de vías biosintéticas.✔ Considerado el embudo del metabolismo, consiste ocho reaccionesenzimáticas, todas ellas mitocondriales en los eucariotas✔ En condiciones aerobias, el piruvato ingresa a la matriz mitocondrialy es convertido a acetil-CoA para llevar estos Carbonos a su estado deoxidación total en el ciclo del ácido cítrico
  5. 5. ✔ En muchas células la acción acoplada del ciclo del ácido cítrico y la cadena de transporte de electrones son responsables de la mayoría de la energía producida.✔ La oxidación del piruvato a Acetil-CoA es catalizada por el complejo multienzimático de la piruvato deshidrogenasa (PDH). Esta reacción es irreversible en tejidos animales, no forma parte del ciclo de Krebs, pero constituye un paso obligatorio para la incorporación de los glúcidos al ciclo.
  6. 6. La última etapa en la degradación de la glucosa esel paso del piruvato desde el citoplasma al interior de lasmitocondrias donde es oxidado y descarboxilado paraformar acetil CoA y así entrar al CAT. El piruvato pasa a la matriz mitocondrial con eltransporte simultaneo de H+ en dirección opuesta. La [H+]es mantenida por la transferencia de electrones que tienelugar en la matriz mitocondrial facilitando el ingreso depiruvato.
  7. 7. Es un complejo mitocondrial formado por tres enzimas(E1, E2, y E3) en una relación estequiométrica 30:60:6. Aparte de estas 3 enzimas, es regulada por la piruvatodeshidrogenasa cinasa y piruvato deshidrogenasa fosfatasa.
  8. 8. Pirofosfato de tiamina Lipoamida NAD FAD CoA
  9. 9.  E1 o Piruvato descarboxilasa que cataliza la reacción: Piruvato + lipoamida => S-acetildihidrolipoamida + CO2 E2 o Dihidrolipoil transacetilasa que cataliza la reacción: CoA + Sacetildihidrolipoamida =>AcetilCoA + dihidrolipoamida E3 o Dihidrolipoil deshidrogenasa que cataliza la reacción: Dihidrolipoamida + NAD+ => lipoamida + NADH
  10. 10. PDK o Piruvato Deshidrogenasa CinasaSe encuentra fuertemente unida para formar parte delcomplejo PDH, y regula la actividad catalítica de PDHmediante un proceso de fosforilación. PDP o Piruvato Deshidrogenasa FosfatasaPDP se encuentra unida de forma lábil al complejo PDH, yregula la actividad catalítica de PDH mediante un procesode desfosforilación de la forma fosforilada.
  11. 11. P +ADP Ca2+
  12. 12. Reacción 1: Formación de citratoCondensación de una molécula de Acetil-CoA con otra deoxalacetato con acción catalítica de la citrato sintasa.Es un proceso irreversible supone la hidrólisis del enlace tioésterdel acetil-CoA con liberación de energía en forma de calor. La enzima es inhibida por el citrato y succinil CoA
  13. 13. Reacción 2: Isomerización del citratoTransformación del CITRATO en ISOCITRATO con formación de un compuestointermedio el CIS - ACONITATO.La enzima que cataliza es la aconitasa que contiene en su molécula Fe++ yrequiere de glutatión. El proceso es reversible y cataliza la liberación de los doscompuestos para obtener cis-aconitato.
  14. 14. Reacción 3: Oxidación del isocitrato El ISOCITRATO sufre una deshidrogenación por la isocitratodeshidrogenasa catalizando la oxidación del grupo alcohol y laposterior rotura del grupo carboxilo liberando CO2 y formando α-cetoglutarato. La enzima tiene como coenzima NAD+ y el ión Mg++ comocofactor mineral.
  15. 15. Reacción 4: Descarboxilacion de α-cetoglutarato a succinil-CoA Reacción catalizada por el complejo α-cetoglutaratodeshidrogenasa. En esta reacción se libera uno de los grupos carboxilodel α-cetoglutarato y el grupo ceto adyacente se oxida al nivel del ácidoque luego se combina con la CoASH para formar succinil CoA.
  16. 16. Reacción 5: Conversión de succinil CoA a succinato. Fosforilación a nivel de sustrato Es catalizado por la enzima succinato tioquinasa o succinilCoAsintetasa (transferencia de un grupo tiol proveniente del succinilCoA yfosforilación del GDP) Ocurre fosforilación a nivel de sustrato con formación de unenlace de alta energia sin participación del O2 molecular.
  17. 17. Reacción 6: Oxidación del succinato para formar fumarato. Por acción de la succinato deshidrogenasa el succinato esoxidado a fumarato por deshidrogenación con reducción de la ubiquinona(CoQ) y formación de ubiquinol o forma reducida de la coenzima Q(CoQH2). La succinato deshidrogenasa esta enclavada en la cara interna dela membrana mitocondrial.
  18. 18. Reacción 7: Hidratación del fumarato para formar L-malato.La fumarasa (fumarato hidratasa) cataliza la incorporación de unamolécula de agua al doble enlace en posición trans del FUMARATOdando lugar al isomero L-MALATO.
  19. 19. Reacción 8: Oxidación de malato a oxalacetato.Reacción catalizada por la malato deshidrogenasa, dependiente de NAD+.Esta reacción cierra el ciclo reponiendo el OXALACETATO que se usoinicialmente.En tejidos humanos se han descrito 6 isozimas para la malatodeshidrogenasa.
  20. 20. 1 Condensación Citrato sintasa 2a 8 Deshidratación Deshidrogenación Citrato Oxalaceato Malato deshidrogenasa Aconitasa Malato Cis- aconitato 7Hidratación Fumarasa Aconitasa 2b Hidratación Fumarato Isocitrato Succinato Isocitrato 3 deshidrogenasa DH Descarboxilación 6 Oxidativa Deshidrogenación Succinil CoA Complejo α- sintetasa cetoglutarato DH Succinato α-cetoglutarato Succinil 4 5 -Fosforilación a CoA Descarboxilación nivel de sustrato Oxidativa
  21. 21. Disponibilidad de sustratos Inhibición por acumulación de productos Regulación de las siguientes enzimas Inhibidores: NADH, succinil-CoA, citrato, ATP. CITRATO SINTASA. Activadores: ADP Inhibidores: ATP ISOCITRATO DESHIDROGENASA Activadores: Ca++, ADP α-CETOGLUTARATO Inhibidores: succinil-CoA, NADH. DESHIDROGENASA. Activadores: Ca++El factor regulador más importante es la relación intramitocondrial de [NAD+] / [NADH]
  22. 22. Realicemos un ejercicio práctico.Cuántas moléculas de ATP sonproducidas en el Ciclo de Krebs luegode la oxidación aeróbica completa de 15moléculas de Acetil-CoA?
  23. 23. Una reacción de oxido-reducción es unareacción de transferencia de electrones, laespecie que pierde los electrones se oxida y laque los gana se reduce. Se denomina reductor a la especie quecede los electrones y oxidante al que los recibe.
  24. 24. La capacidad oxidante o reductora de un compuesto se expresa en forma de potencial redox. Mientras mas poder reductor tenga una sustancia mayorserá su potencial redox negativo y en cambio al ser muy oxidantestienen potencial redox muy positivos. Este potencial determina la disposición de los complejos enla CTE y por ende el flujo de electrones. Estando ordenados ensecuencia de electronegatividad decreciente, es decir a medida queavanzan los electrones en la cadena son transportados a complejoscon mayor afinidad por ellos
  25. 25. La impermeabilidad de la membrana internamitocondrial para moléculas e iones comoNADH, Acetil-CoA, oxalacetato y potasio originaproblemas que tienen solución con otrossistemas de transporte llamados lanzaderas,para garantizar el aprovechamiento del NADHcitosólico para la síntesis de ATP.
  26. 26. Los equivalentes de NADH generados en glucólisis sontransportados a la mitocondria por oxidación.Esto es realizado por la lanzadera malato-aspartato o lanzaderamalato la cual opera solo en hígado, riñón y corazón en este casoel NADH reduce el oxalacetato a malato por medio de la malatodeshidrogenasa citoplasmática.El malato puede atravesar la membrana mitocondrial. Dentro de lamitocondria el malato es oxidado a oxalacetato por la malatodeshidrogenasa y en este caso el NAD+ es reducido a NADH.
  27. 27. En músculo esquelético y cerebro los equivalentes reductoresdel NADH del citoplasma son transportados a la mitocondriacomo FADH2 a través de la lanzadera glicerol-3-fosfato. Lado de la matriz
  28. 28. Conjunto de complejos enzimáticos embebidos en la membrana mitocondrial que oxidan NADH y FADH2 generándose un gradiente de protones.Puntos claves:1. Los protones son transferidos a través de la membrana, desde la matriz al espacio intermembrana, como resultado del transporte de electrones que se originan cuando el NADH cede un hidrógeno. La continuada producción de esos protones crea un gradiente de protones.2. La ATP sintetasa es un gran complejo proteico con canales para protones que permiten la re-entrada de los mismos.3. La síntesis de ATP se produce como resultado de la corriente de protones fluyendo a través de la membrana: ADP + Pi ---> ATP
  29. 29. El complejo I, también llamado NADH ubiquinona oxidorreductasatransporta los electrones del NADH a la ubiquinona.
  30. 30. El complejo II: Es la succinato dehidrogenasa, única enzima del ciclode Krebs unida a membrana, que pasa los electrones del FADH2 a laubiquinona.
  31. 31. El complejo III, también llamado citocromo bc1 o complejoubiquinona citocromo c oxidorreductasa, acopla la transferenciade electrones desde la ubiquinona al citocromo c. 4 H+
  32. 32. El complejo IV, también llamado citocromo oxidasa, es la últimaetapa de la cadena de transporte electrónico de la respiración yconduce los electrones desde el citocromo c hasta el últimoaceptor de los electrones, el oxígeno que se reduce a agua. 2 H+
  33. 33. Cada complejo recibe de un donador los equivalentes reductores, quefluyen a través del complejo y son cedidos a un aceptor. La coenzima Qes el enlace entre los complejos I y II hacia el III y el citocromo es elenlace al complejo IV. NADH ubiquinona Ubiquinona Cit c Citocromo oxidasa oxidorreductasa oxidorreductasa Succinato deshidrogenasa
  34. 34. Durante el transporte electrónico son tres puntos en donde tienenlugar pérdidas de energía libre lo suficientemente grandes como paraque puede existir síntesis de ATP. Ambos procesos, que sondiferentes, se encuentran acoplados.La ATP sintasa es la enzima que cataliza la fosforilación y seencuentra ligada a la membrana mitocondrial interna, como proteínaintegral de la misma.La ATP sintasa posee una zona esférica, llamada factor F1 dirigidahacia la matriz mitocondrial, y otra parte, el factor F0, integrado en lamembrana.
  35. 35. 1.- El transporte de electrones y la síntesis del ATP están acoplados poruna gradiente de protones.2.- la energía libre proveniente del transporte de electrones en la cadenarespiratoria es conservada desplazando protones (H+) de la matrizmitocondrial al espacio intermembranoso para crear una gradienteelectroquímica de H+ a través de la membrana mitocondrial interna.3.- La concentración de H+ se hace mayor en el lado citosólico, yalcanzada una gradiente produce una síntesis de ATP por el complejoFoF1 ATP-sintetasa.
  36. 36. Es la enzima que genera el ATP formada por varias subunidades quecontienen una porción en la membrana interna (F0), un tallo y una cabeza (F1)que se proyecta al interior de la matriz.
  37. 37. • Segmento hidrofóbico que atraviesa la membrana internamitocondrial• Contiene conducto de H+del complejo• Formado por: 10-14 subunidades c 1 subunidad a en la periferia del anillo
  38. 38. Formada por 5 cadenas polipeptidicas: 3 cadenas α 3 cadenas β cadenas γ δ ε.• α y β alternadas en anillo hexámericoambas unen nucleótidos, solo β participa en lacatálisis.• γ y ε forman el tallo central de la estructura.• γ rompe la simetría del hexámero α3 β3: cadasubunidad β adopta diferente conformacióndebido a su interacción con γ
  39. 39. ATPSintasa
  40. 40.  Los desacopladores químicos o ionóforos protónicos son compuestosliposolubles que impiden la esterificación del ADP para dar ATP peropermiten el flujo de e- por la CTE. Inhiben el almacenamiento de energía en forma de ATP y aumentan ladisipación de energía en forma de calor en los procesos celulares. Un ejemplo de estos es el Dinitrofenol que colapsa el gradiente deprotones a ambos lados de la membrana. Otro caso es el de proteínas desacopladoras. La termogenina (PD1) oque pueden formar canales a través de la membrana y alterar el gradienteprotónico y su función es evidente en la producción de calor en la grasamarrón
  41. 41. Los inhibidores a diferencia de los desacopladores inhiben la cadenatransportadora de electrones en lugares específicos detenindo el flujo deelectrones y por ende la fosforilación oxidativa. Ejemplos de algunosinhibidores son: Rotenona que inhibe el complejo I El antibiótico Antimicina que inhibe el complejo II Compuestos altamente tóxicos como el cianuro, azida sódica, ácidosulfhídrico, y el monóxido de carbono bloquean eficazmente la citocromooxidasa formando un complejo con el hierro citocrómico. La oligomicina y el atractilósido inhiben la fosforilación la primera inhibiendouna de las proteínas presentes en el tallo F0F1 y el segundo inhibiendo latranslocasa.
  42. 42. El flujo de electrones esta tan ligado al proceso de lafosforilación que los electrones no fluyen por la cadenahacia el O2 si no existe ADP disponible para fosforilarseeste fenómeno se conoce como control respiratorio.El gasto de ATP en las funciones celulares es el principalfactor para regenerar ADP el cual desencadena el flujo deelectrones.
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