BAB I                               I.1 PENDAHULUANObat anestesi intravena adalah obat anestesi yang diberikan melalui jal...
obat ± obat anestesi lainnya, berbagai jenis obat -obat hipnotik tersedia dalam bentuk     intavena, namun obat anestesi i...
BAB III                        III.1 DEFINISI ANESTESI INTRAVENA    Teknik anestesi intravena merupakan suatu teknik pembi...
Merupakan derivat fenol yang banyak digunakan sebagai anastesia intravena danlebih dikenal dengan nama dagang Diprivan. Pe...
Cp50 - respon terhadap perintah hilang (verbal ) = 2.3 - 3.5 mcg/ml    Pemeliharaan : 1.5-6 mcg/ml    Pasien bangun: < 1.6...
ü paCO2 menurun  4.1.4 Dosis dan penggunaan  a) Induksi : 2,0 sampai 2.5 mg/kg IV.  b) Sedasi : 25 to 75 µg/kg/min dengan ...
4.2 TiopentonPertama kali diperkenalkan tahun 1963. Tiopental sekarang lebih dikenal dengannama sodium Penthotal, Thiopena...
DistribusiPada pemberian intravena, segera didistribusikan ke seluruh jaringan tubuhselanjutnya akan diikat oleh jaringan ...
beberapa menit tetapi bila obat disuntik secara cepat atau dosisnya tinggi dapatterjadi hipotensi yang berat. Hal ini teru...
Ketamin hidroklorida adalah golongan fenil sikloheksilamin, merupakan ³rapidacting non barbiturate general anesthesia´. Ke...
Ekskresi    Produk akhir dari biotransformasi ketamin diekskresikan melalui ginjal.    4.3.4 Farmakodinamik    Susunan sar...
MataMenimbulkan lakrimasi, nistagmus dan kelopak mata terbuka spontan, terjadipeningkatan tekanan intraokuler akibat penin...
4.3.6 Efek sampingDapat menyebabkan efek samping berupa peningkatan sekresi air liur padamulut,selain itu dapat menimbulka...
4.4.2 FarmakokinetikAbsorbsiCepat dan komplit terjadi setelah injeksi morfin dan meperedin intramuskuler,dengan puncak lev...
Sistem pernafasanDapat meyebabkan penekanan pusat nafas, ditandai dengan penurunan frekuensinafas, dengan jumlah volume ti...
4.5.1 Mekanisme kerjaGolongan benzodiazepine bekerja sebagai hipnotik, sedative, anxiolitik, amnestik,antikonvulsan, pelum...
Sistem Pernafasan    Mempengaruhi penurunan frekuensi nafas dan volume tidal , depresi pusat nafas    mungkin dapat terjad...
dengan itu etomidat biasanya tersedia 2 mg/ml dalam propylene glycol (35% dalamvol) dengan pH 6,9 dan osmomalitas s4,640 m...
Bersifat hipnotik dengan dosis 0,2 -0,3 mg/kgIV dengan onse 5-15 menit. Efekhipnotik kemungkinan berasal dari efek sistem ...
4.6.3 Dosis           y    Induksi 0.2 - 0.4 mg/kg IV           y    Rektal induksi (peds) 6.5 mg/kg -> hipnotik dalam 4 m...
REFERENSI1.   Said A. Latif dkk, Petunjuk Praktis Anestesiologi, Edisi kedua, Bagian Anestesiologi     dan Terapi Intensif...
y   in fact, causes local pain on injectiony   hypnosis in 1 arm-brain time (2.5 mg/kg)y   Mechanism of Action: Probably r...
Respiratory  y   qualitatively similar to barbiturates  y   apnea after induction dose: 25 -40%         o more likely to l...
y   potentiate NM blockers  y   trigger MH  y   cause nausea or vomiting  y   affect steroid synthesis or ACTH response  y...
o  more rapid recovery (and extubation)   y   PCS, patient controlled sedation, has been reported effectivePrecautionsSide...
Norketamine, with 20-30% of the activity of ketamine, is hydroxlyated tohydoxynorketamine, conjugated with glucuronate and...
o   profound analgesia       o eyes may be open       o reflexes may be intact (corneal, cough and swallow)       o amnesi...
y   decreased transmission in medial medullary reticular formation    (affective-emotional component of nociception from c...
The preponderance of evidence favors a neuroprotective                   action of ketamine.                   It seems co...
y     increased salivation  y     airway reflexes relatively intact:           o swallow           o cough           o sne...
Uses of KetamineInduction and Maintenance of General Anesthesia  1. Poor risk ASA IV (or V) patients with respiratory or c...
Other   1. Bronchodilation, treatment of status asthmaticus *   2. Inhibition of reflex hypertensive response to urinary b...
Bioavailability *                           Route      % bioavailability                           Nasal             50   ...
y   ketamines preservative may be neurotoxic, so epidural or subarachnoid       administration may be unwise              ...
y   75% protein bound  y   V dss = 3 - 4 L/kg  y   patients with hepatic cirrhosis:          o V dss doubled          o Cl...
y   hypnosis may be in part related to GABA -adrenergic system  y   decreases intracranial pressure (ICP)  y   decreases c...
Cardiovascular System  y   Etomidate has minimal effect on CV function  y   Etomidate induction with 0.3 mg/kg results in ...
Other   y    Etomidate enhances to some degree the action of nondepolarizing muscle        relaxants   y    Despite in vit...
y   Induction 0.2 - 0.4 mg/kg (less after pre-med) IV   y   Rectal induction (peds) 6.5 mg/kg - hypnosis in 4 min (stable ...
Chlordiazepoxide (Librium) was synthesized in 1955 by Sternbach. In 1957 itwas discovered to have hypnotic properties. Amn...
Properties:   y   hypnotic, sedative   y   anxiolytic   y   amnestic   y   anticonvulsant   y   centrally acting muscle re...
thiopental or propofol for short operations. Maintenance may be provided withmidazolam 0.25-1 mcg/kg/min to maintain a pla...
was later shown (Price, 1960) that during prolonged infusions, redistributionbecomes less effective because redistribution...
secobarbital                        thiamylal          pentobarbital                       thiopental          methohexita...
asymmetric carbon atoms, so exists as 4 stereoisomers (alpha,beta -d,l-methohexital). The beta isomers are associated with...
hepatic extraction ratio. Note that the slower elimination clearance ofthiopental may relflect its lower hepatic extractio...
Since, some individuals seem particularly sensitive to thiopental, aconservative technic might be to inject 1/4 of the cal...
o   thiopental intra-arterial           may cause intense arterial spasm with possibly severe pain at and           distal...
IOP decreases 40% after an induction dose of thiopental or methohexital. Ifsuccinylcholine is given i mmediately after thi...
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

62749747 presus-tiva

2,732 views
2,589 views

Published on

Published in: Technology, Economy & Finance
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
2,732
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
7
Actions
Shares
0
Downloads
38
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

62749747 presus-tiva

  1. 1. BAB I I.1 PENDAHULUANObat anestesi intravena adalah obat anestesi yang diberikan melalui jalur intravena,baik obat yang berkhasiat hipnotik atau analgetik maupun pelumpuh otot. Setelahberada didalam pembuluh darah vena, obat ± obat ini akan diedarkan ke seluruhjaringan tubuh melalui sirkulasi umum, selanjutnya akan menuju target organmasing ±masing dan akhirnya diekskresikan sesuai dengan farmakodinamiknyamasing-masing.Anestesi yang ideal akan bekerja secara cepat dan baik serta mengembalikankesadaran dengan cepat segera sesudah pemberian dihentikan. Selain itu bataskeamanan pemakaian harus cukup lebar dengan efek samping yang sangat minimal.Tidak satupun obat anestesi dapat memberikan efek samping yang sangat minimal.Tidak satupun obat anestesi dapat memberikan efek yang diharapkan tanpa efeksamping, bila diberikan secara tunggal.Pemilihan teknik anestesi merupakan hal yang sangat penting, membutuhkanpertimbangan yang sangat matang dari pasien dan faktor pembedahan yang akandilaksanakan, pada populasi umum walaupun regional anestesi dikatakan lebihaman daripada general anestesi, tetapi tidak ada bukti yang meyakinkan bahwateknik yang satu lebih baik dari yang lain, sehingga penentuan teknik anestesimenjadi sangat penting.Pemahaman tentang sirkulasi darah sangatlah penting sebelum obat dapat diberikansecara langsung ke dalam aliran darah, kedua hal tersebut yang menjadi dasarpemikiran sebelum akhirnya anestesi intravena berhasil ditemukan.I.2 SEJARAHWilliam Morton , tahun 1846 di Boston , pertama kali menggunakan obat anestesidietil eter untuk menghilangkan nyeri selama operasi. Di jerman tahun 1909, LudwigBurkhardt, melakukan pembiusan dengan menggunakan kloroform dan ethermelalui intravena, tujuh tahun kemudian, Elisabeth Brendenfeld dari Swissmelaporkan penggunaan morfin dan skopolamin secara intravena. Sejakdiperkenalkan di klinis pada tahun 1934, Thiopental menjadi ³Gold Standard´ dari
  2. 2. obat ± obat anestesi lainnya, berbagai jenis obat -obat hipnotik tersedia dalam bentuk intavena, namun obat anestesi intravena yang ideal belum bisa ditemukan. BAB II TOTAL INTRAVENA ANESTESI (TIVA) TIVA adalah teknik anestesi umum dengan hanya menggunakan obat -obat anestesi yang dimasukkan lewat jalur intravena tanpa penggunaan anestesi inha lasi termasuk N2O. TIVA digunakan buat mencapai 4 komponen penting dalam anestesi yang menurut Woodbridge (1957) yaitu blok mental, refleks, sensoris dan motorik. Atau trias A (3 A) dalam anestesi yaitu1. Amnesia2. Arefleksia otonomik3. Analgesik4. +/- relaksasi otot Jika keempat komponen tadi perlu dipenuhi, maka kita membutuhkan kombinasi dari obat-obatan intravena yang dapat melengkapi keempat komponen tersebut. Kebanyakan obat anestesi intravena hanya memenuhi 1 atau 2 komponen di atas kecuali Ketamin yang mempunyai efek 3 A menjadikan Ketamin sebagai agen anestesi intravena yang paling lengkap. Kelebihan TIVA:1. Kombinasi obat-obat intravena secara terpisah dapat di titrasi dalam dosis yang lebih akurat sesuai yang dibut uhkan. 2. Tidak menganggu jalan nafas dan pernafasan pasien terutama pada operasi sekitar jalan nafas atau paru-paru. 3. Anestesi yang mudah dan tidak memerlukan alat -alat atau mesin yang khusus.
  3. 3. BAB III III.1 DEFINISI ANESTESI INTRAVENA Teknik anestesi intravena merupakan suatu teknik pembiusan dengan memasukkan obat langsung ke dalam pembuluh darah secara parenteral, obat -obat tersebut digunakan untuk premedikasi seperti diazepam dan analgetik narkotik. Induksi anestesi seperti misalnya tiopenton yang juga digunakan sebagai pemeliharaan dan juga sebagai tambahan pada tindakan analgesia regional.10 Dalam perkembangan selanjutnya terdapat beberapa jenis obat ± obat anestesi dan yang digunakan di indonesia hanya beberapa jenis obat saja seperti, Tiopenton, Diazepam , Dehidrobenzoperidol, Fentanil, Ketamin dan Propofol. III.2 INDIKASI ANESTESI INTRAVENA1. Obat induksi anesthesia umum2. Obat tunggal untuk anestesi pembedahan singkat3. Tambahan untuk obat inhalasi yang kurang kuat4. Obat tambahan anestesi regional5. Menghilangkan keadaan patologis akibat rangsangan SSP (SSP sedasi) III.3 CARA PEMBERIAN1. Sebagai obat tunggal :· Induksi anestesi· Operasi singkat: cabut gigi2. Suntikan berulang :· Sesuai kebutuhan : curetase3. Diteteskan lewat infus :· Menambah kekuatan anestesi III.4 JENIS-JENIS ANESTESI INTRAVENA 4.1 Propofol ( 2,6 ± diisopropylphenol )
  4. 4. Merupakan derivat fenol yang banyak digunakan sebagai anastesia intravena danlebih dikenal dengan nama dagang Diprivan. Pertama kali digunakan dalam praktekanestesi pada tahun 1977 sebagai obat induksi.Propofol digunakan untuk induksi dan pemeliharaan dalam anastesia umum, padapasien dewasa dan pasien anak ± anak usia lebih dari 3 tahun. Mengandung lecitin,glycerol dan minyak soybean, sedangkan pertumbuhan kuman dihambat olehadanya asam etilendiamintetraasetat atau sulfat, hal tersebut sangat tergantung padapabrik pembuat obatnya. Obat ini dikemas dalam cairan emulsi lemak berwarnaputih susu bersifat isotonik dengan kepekatan 1 % (1 ml = 10 mg) dan pH 7-8 Obatini juga kompatibel dengan D5W.4.1.1 Mekanisme kerjaMekanisme kerjanya sampai saat ini masih kurang diketahui ,tapi diperkirakan efekprimernya berlangsung di reseptor GABA ± A (Gamma Amino Butired Acid).4.1.2 FarmakokinetikDigunakan secara intravena dan bersifat lipofilik dimana 98% terikat proteinplasma, eliminasi dari obat ini terjadi di hepar menjadi suatu metabolit tidak aktif,waktu paruh propofol diperkirakan berkisar antara 2 ± 24 jam. Namun dalamkenyataanya di klinis jauh lebih pendek karena propofol didistribusikan secara cepatke jaringan tepi. Dosis induksi cepat menyebabkan sedasi ( rata ± rata 30 ± 45 detik )dan kecepatan untuk pulih juga relatif singkat. Satu ampul 20ml mengandungpropofol 10mg/ml. Popofol bersifat hipnotik murni tanpa disertai efek analgetikataupun relaksasi otot.4.1.3 FarmakodinamikPada sistem saraf pusatDosis induksi menyebabkan pasien tidak sadar, dimana dalam dosis yang kecil dapatmenimbulkan efek sedasi, tanpa disetai efek analgetik, pada pemberian dosis induksi(2mg/kgBB) pemulihan kesadaran berlangsung cepat. Dapat menyebabkanperubahan mood tapi tidak sehebat thiopental. Dapat menurunkan tekananintrakranial dan tekanan intraokular sebanyak 35%.
  5. 5. Cp50 - respon terhadap perintah hilang (verbal ) = 2.3 - 3.5 mcg/ml Pemeliharaan : 1.5-6 mcg/ml Pasien bangun: < 1.6 mcg/ml Pasien terorientasi: < 1.2 mcg/ml Pada sistem kardiovaskuler Induksi bolus 2-2,5 mg/kg dapat menyebabkan depresi pada jantung dan pembuluh darah dimana tekanan dapat turun sekali disertai dengan peningkatan denyut nadi. Ini diakibatkan Propofol mempunyai efek mengurangi pembebasan katekolamin dan menurunkan resistensi vaskularisasi sistemik sebanyak 30%. Pengaruh pada jantung tergantung dari :· Pernafasan spontan ± mengurangi depresi jantung berbanding nafas kendali· Pemberian drip lewat infus ± mengurangi depresi jantung berbanding pemberian secara bolus· Umur ± makin tua usia pasien makin meningkat efek depresi jantung Pada sistem pernafasan Dapat menurunkan frekuensi pernafasan dan volume tidal, dalam beberapa kasus dapat menyebabkan henti nafas kebanyakan muncul pada pemberian diprivan. Secara lebih detail konsentrasi yang menimbulkan efek terhadap sistem pernafasan adalah seperti berikut:· Pada 25%-40% kasus Propofol dapat menimbulkan apnoe setelah diberikan dosis induksi yang bisa berlangsung lebih d ari 30 saat. y Pemberian 2,4 mg/kg:ü Memperlambat frekuensi pernafasan selama 2 menitü Volume tidal (VT) menurun selama 4 menit y Pemberian 100 µg/kg/min:ü Respons CO2 sedikit menurunü VT berkurang 40% ,frekuensi pernafasan meningkat 20% y Pemberian 200 µg/kg/min:ü Hanya sedikit mendepresi VT
  6. 6. ü paCO2 menurun 4.1.4 Dosis dan penggunaan a) Induksi : 2,0 sampai 2.5 mg/kg IV. b) Sedasi : 25 to 75 µg/kg/min dengan I.V infus c) Dosis pemeliharaan pada anastesi umum : 100 - 150 µg/kg/min IV (titrate to effect). d) Turunkan dosis pada orang tua atau gangguan hemodinamik atau apabila digabung penggunaanya dengan obat anastesi yang lain. e) Dapat dilarutkan dengan Dextrosa 5 % untuk mendapatkan konsentrasi yang minimal 0,2% f) Propofol mendukung perkembangan bakteri, sehingga harus berada dalam lingkungan yang steril dan hindari profofol dalam kondisi sudah terbuka lebih dari 6 jam untuk mencegah kontaminasi dari bakteri. 4.1.5 Efek Samping Dapat menyebabkan nyeri selama pemberian pada 50% sampai 75%. Nyeri ini bisa muncul akibat iritasi pembuluh darah vena, nyeri pada pemberian propofol dapat dihilangkan dengan menggunakan lidokain (0,5 mg/kg) dan jika mungkin dapat diberikan 1 sampai 2 menit dengan pemasangan torniquet pada bagian proksimal tempat suntikan, berikan secara I.V melaui vena yang besar. Gejala mual dan muntah juga sering sekali ditemui pada pasien setelah operasi menggunakan propofol. Propofol merupakan emulsi lemak sehingga pemberiannya harus hati ± hati pada pasien dengan gangguan metabolisme lemak seperti hiperlipidemia dan pankreatitis. Pada sesetengah kasus dapat menyebabkan kejang mioklonik (thiopental < propofol < etomidate atau methohexital). Phlebitis juga pernah dilaporkan terjadi setelah pemberian induksi propofol tapi kasusnya sangat jarang. Terdapat juga kasus terjadinya nekrosis jaringan pada ekstravasasi subkutan pada anak-anak akibat pemberian propofol.
  7. 7. 4.2 TiopentonPertama kali diperkenalkan tahun 1963. Tiopental sekarang lebih dikenal dengannama sodium Penthotal, Thiopenal, Thiopenton Sodium atau Trapanal yangmerupakan obat anestesi umum barbiturat short acting, tiopentol dapat mencapaiotak dengan cepat dan memiliki onset yang cepat (30-45 detik). Dalam waktu 1menit tiopenton sudah mencapai puncak konsentrasi dan setelah 5 ± 10 menitkonsentrasi mulai menurun di otak dan kesadaran kembali seperti semula.9 Dosisyang banyak atau dengan menggunakan infus akan menghasilkan efek sedasi danhilangnya kesadaran.1Beberapa jenis barbiturat seperti thiopental [5-ethyl-5-(1-methylbutyl)-2-thiobarbituric acid], methohexital [1 -methyl-5-allyl-5-(1-methyl-2-pentynyl)barbituric acid], dan thiamylal [5-allyl-5-(1-methylbutyl)-2-thiobarbituricacid]. Ada juga turunan barbiturat yang dipakai sebagai induksi seperti secobarbi taldan pentobarbital tetepi penggunaannya sangat jarang. Thiopental (Pentothal) danthiamylal (Surital) merupakan thiobarbiturates, sedangan methohexital (Brevital)adalah oxybarbiturate.11Walaupun terdapat beberapa barbiturat dengan masa kerja ultra singkat , tiopentalmerupakan obat terlazim yang dipergunakan untuk induksi anasthesi dan banyakdipergunakan untuk induksi anestesi.84.2.1 Mekanisme kerjaBarbiturat terutama bekerja pada reseptor GABA dimana barbiturat akanmenyebabkan hambatan pada reseptor GABA pada sistem saraf pusat, barbituratmenekan sistem aktivasi retikuler, suatu jaringan polisinap komplek dari saraf danpusat regulasi, yang beberapa terletak dibatang otak yang mampu mengontrolbeberapa fungsi vital termasuk kesadaran. Pada konsentrasi klinis, barbiturat secarakhusus lebih berpengaruh pada sinaps saraf dari pada akson. Barbiturat menekantransmisi neurotransmitter inhibitor seperti asam gamma aminobutirik (GABA).Mekanisme spesifik diantaranya dengan pelepasan transmitter (presinap) daninteraksi selektif dengan reseptor (postsinap).4.2.2 FarmakokinetikAbsorbsiPada anestesiologi klinis, barbiturat paling banyak diberikan secara intravena untukinduksi anestesi umum pada orang dewasa dan anak ± anak. Perkecualian padatiopental rektal atau sekobarbital atau metoheksital untuk induksi pada anak ± anak.Sedangkan phenobarbital atau sekobarbital intramuskular untuk premedikasi padasemua kelompok umur.
  8. 8. DistribusiPada pemberian intravena, segera didistribusikan ke seluruh jaringan tubuhselanjutnya akan diikat oleh jaringan saraf dan jaringan lain yang kaya akanvaskularisasi, secara perlahan akan mengalami difusi kedalam jaringan lain sepertihati, otot, dan jaringan lemak. Setelah terjadi penurunan konsentrasi obat dalamplasma ini terutama oleh karena redistribusi obat dari otak ke dalam jaringan lemak.MetabolismeMetabolisme terjadi di hepar menjadi bentuk yang inaktif.EkskresiSebagian besar akan diekskresikan lewat urine, dimana eliminasi terjadi 3ml/kg/menit dan pada anak ± anak terjadi 6 ml/kg/menit.4.2.3 FarmakodinamikPada Sistem saraf pusatDapat menyebabkan hilangnya kesadaran tetapi menimbulkan hiperalgesia padadosis subhipnotik, menghasilkan penurunan metabolisme serebral dan aliran darahsedangkan pada dosis yang tinggi akan menghasilkan isoelektrikelektroensepalogram.Thiopental turut menurunkan tekanan intrakranial. Manakalamethohexital dapat menyebabkan kejang setelah pemberian dosis tinggi.MataTekanan intraokluar menurun 40% setelah pemberian induksi thiopental ataumethohexital. Biasanya diberikan suksinilkolin setelah pemberian induksi thiopentalsupaya tekanan intraokular kembali ke nilai sebelum induksi.Sistem kardiovaskulerMenurunkan tekanan darah dan cardiac output ,dan dapat meningkatk an frekwensijantung, penurunan tekanan darah sangat tergantung dari konsentrasi obat dalamplasma. Hal ini disebabkan karena efek depresinya pada otot jantung, sehinggacurah jantung turun, dan dilatasi pembuluh darah. Iritabilitas otot jantung tidakterpengaruh, tetapi bisa menimbulkan disritmia bila terjadi resistensi CO2 atauhipoksia. Penurunan tekanan darah yang bersifat ringan akan pulih normal dalam
  9. 9. beberapa menit tetapi bila obat disuntik secara cepat atau dosisnya tinggi dapatterjadi hipotensi yang berat. Hal ini terutama akibat dilatasi pembuluh darah karenadepresi pusat vasomotor. Dilain pihak turunnya tekanan darah juga dapat terjadioleh karena efek depresi langsung obat pada miokard.Sistem pernafasanMenyebabkan depresi pusat pernafasan dan sensitifitas terhadap CO2 menurunterjadi penurunan frekwensi nafas dan volume tidal bahkan dapat sampaimenyebabkan terjadinya asidosis respiratorik. Dapat juga menyebabkan reflekslaringeal yang lebih aktif berbanding propofol sehingga menyebabkanlaringospasme. Jarang menyebabkan bronkospasme.4.2.4 DosisDosis yang biasanya diberikan berkisar antara 3-5 mg/kg. Untuk menghindarkanefek negatif dari tiopental tadi sering diberikan dosis kecil dulu 50-75 mg sambilmenunggu reaksi pasien.4.2.5 Efek sampingEfek samping yang dapat ditimbulkan seperti alergi, sehingga jangan memberikanobat ini kepada pasien yang memiliki riwayat alergi terhadap barbiturat, sebab halini dapat menyebabkan terjadinya reaksi anafilaksis yang jarang terjadi, barbituratjuga kontraindikasi pada pasien dengan porfiria akut, karena barbiturat akanmenginduksi enzim d-aminoleuvulinic acid sintetase, dan dapat memicu terjadinyaserangan akut. Iritasi vena dan kerusakan jaringan akan menyebakan nyeri pada saatpemberian melalui I.V, hal ini dapat diatasi dengan pemberian heparin dandilakukan blok regional simpatis.4.3 KetaminKetamine (Ketalar or Ketaject) merupakan arylcyclohexylamine yang memilikistruktur mirip dengan phencyclidine. Ketamin pertama kali disintesis tahun 1962,dimana awalnya obat ini disintesis untuk menggantikan obat anestetik yang lama(phencyclidine) yang lebih sering menyebabkan halusinasi dan kejang. Obat inipertama kali diberikan pada tentara amerika selama perang Vietnam.
  10. 10. Ketamin hidroklorida adalah golongan fenil sikloheksilamin, merupakan ³rapidacting non barbiturate general anesthesia´. Ketalar sebagai nama dagang yangpertama kali diperkenalkan oleh Domino dan Carson tahun 1965 yang digunakansebagai anestesi umum.Ketamin kurang digemari untuk in duksi anastesia, karena sering menimbulkantakikardi, hipertensi , hipersalivasi , nyeri kepala, pasca anasthesi dapatmenimbulkan muntah ± muntah , pandangan kabur dan mimpi buruk.Ketamin juga sering menebabkan terjadinya disorientasi, ilusi sensoris dan persepsidan mimpi gembira yang mengikuti anesthesia, dan sering disebut denganemergence phenomena.4.3.1 Mekanisme kerjaBeberapa kepustakaan menyebutkan bahwa blok terhadap reseptor opiat dalam otakdan medulla spinalis yang memberikan efek analgesik, sedangkan interaksi terhadapreseptor metilaspartat dapat menyebakan anastesi umum dan juga efek analgesik.4.3.2 FarmakokinetikAbsorbsiPemberian ketamin dapat dilakukan secara intravena atau intramuskularDistribusiKetamin lebih larut dalam lemak sehingga dengan cepat akan didistribusikan keseluruh organ.10 Efek muncul dalam 30 ± 60 detik setelah pemberian secara I.Vdengan dosis induksi, dan akan kembali sadar setelah 15 ± 20 menit. Jika diberikansecara I.M maka efek baru akan muncul setelah 15 menit.MetabolismeKetamin mengalami biotransformasi oleh enzim mikrosomal hati menjadi beberapametabolit yang masih aktif.
  11. 11. Ekskresi Produk akhir dari biotransformasi ketamin diekskresikan melalui ginjal. 4.3.4 Farmakodinamik Susunan saraf pusat Apabila diberikan intravena maka dalam waktu 30 detik pasien akan mengalami perubahan tingkat kesadaran yang disertai tanda khas pada mata berupa kelopak mata terbuka spontan dan nistagmus. Selain itu kadang -kadang dijumpai gerakan yang tidak disadari (cataleptic appearance), seperti gerakan mengunyah, menelan, tremor dan kejang. Itu merupakan efek anestesi dissosiatif yang merupakan tanda khas setelah pemberian Ketamin. Apabila diberikan secara intramuskular, efeknya akan tampak dalam 5-8 menit, sering mengakibatkan mimpi buruk dan halusinasi pada periode pemulihan sehingga pasien mengalami agitasi. Aliran darah ke otak meningkat, menimbulkan peningkatan tekanan darah intrakranial. Konsentrasi plasma (Cp) yang diperlukan untuk hipnotik dan amnesia ketika operasi kurang lebih antara 0,7 sampai 2,2 µg/ml (sampai 4,0 µg/ml buat anak -anak). Pasien dapat terbangun jika Cp dibawah 0,5µg/ml. Ketamin merupakan suatu reseptor antagonis N-Metil-D-aspartat (NMDA) yang non kompetitif yang menyebabkan :· Penghambatan aktivasi reseptor NMDA oleh glutamat· Mengurangi pembebasan presinaps glutamat· Efek potensial Gamma-aminobutyric acid (GABA) Pemberian Ketamin dapat menyebabkan efek psikologis yang berupa:· Mimpi buruk· Perasaan ekstrakorporeal (merasa seperti melayang keluar dari badan)· Salah persepsi, salah interpretasi dan ilusi· Euphoria, eksitasi, kebingungan dan ketakutan· 20%-30% terjadi pada orang dewasa· Dewasa > anak-anak· Perempuan > laki-laki
  12. 12. MataMenimbulkan lakrimasi, nistagmus dan kelopak mata terbuka spontan, terjadipeningkatan tekanan intraokuler akibat peningkatan aliran darah pada pleksuskoroidalis.Sistem kardiovaskulerKetamin adalah obat anestesia yang bersifat simpatomimetik, sehingga bisameningkatkan tekanan darah dan jantung. Peningkatan tekanan darah akibat efekinotropik positif dan vasokonstriksi pembuluh darah perifer.Sistem pernafasanPada dosis biasa, tidak mempunyai pengaruh terhadap sistem respirasi. dapatmenimbulkan dilatasi bronkus karena sifat simpatomimetiknya, sehinggamerupakan obat pilihan pada pasien asma.4.3.5 Dosis dan pemberianKetamin merupakan obat yang dapat diberikan secara intramuskular apabila aksespembuluh darah sulit didapat contohnya pada anak ± anak. Ketamin bersifat larutair sehingga dapat diberikan secara I.V atau I.M. Dosis induksi adalah 1 ± 2mg/KgBB secara I.V atau 5 ± 10 mg/Kgbb I.M , untuk dosis sedatif lebih rendahyaitu 0,2 mg/KgBB dan harus dititrasi untuk mendapatkan efek yang diinginkan.Untuk pemeliharaan dapat diberikan secara intermitten atau kontinyu. Pemberiansecara intermitten diulang setiap 10 ± 15 menit dengan dosis setengah dari dosisawal sampai operasi selesai.3 Dosis obat untuk menimbulkan efek sedasi atauanalgesic adalah 0,2 ± 0,8 mg/kg IV atau 2 ± 4 mg/kg IM atau 5 ± 10 µg/kg/min IVdrip infus.Bioavailabilitas Route % bioavailabilitas Nasal 50 Oral 20 IM 90 Rektal 25 Epidural 77
  13. 13. 4.3.6 Efek sampingDapat menyebabkan efek samping berupa peningkatan sekresi air liur padamulut,selain itu dapat menimbulkan agitasi dan perasaan lelah , halusinasi danmimpi buruk juga terjadi pasca operasi, pada otot dapat menimbulkan efekmioklonus pada otot rangka selain itu ketamin juga dapat meningkatkan tekananintracranial. Pada mata dapat menyebabkan terjadinya nistagmus dan diplopia.4.3.7 Kontra indikasiMengingat efek farmakodinamiknya yang relative kompleks seperti yang telahdisebutkan diatas, maka penggunaannya terbatas pada pasien normal saja. Padapasien yang menderita penyakit sistemik penggunaanya harus dipertimbangkanseperti tekanan intrakranial yang meningkat, misalnya pada trauma kepala, tumorotak dan operasi intrakranial, tekanan intraokuler meningkat, misalnya padapenyakit glaukoma dan pada operasi intraokuler. Pasien yang menderita penyakitsistemik yang sensitif terhadap obat ± obat simpatomimetik, seperti ; hipertensitirotoksikosis, Diabetes militus , PJK dll.4.4 OpioidOpioid telah digunakan dalam penatalaksanaan nyeri selama ratusan tahun. Obatopium didapat dari ekstrak biji buah poppy papaverum somniferum, dan kata³opium ³ berasal dari bahasa yunani yang berarti getah.Opium mengandung lebih dari 20 alkaloid opioids. Morphine, m eperidine, fentanyl,sufentanil, alfentanil, and remifentanil merupakan golongan opioid yang seringdigunakan dalam general anestesi. efek utamanya adalah analgetik. Dalam dosisyang besar opioid kadang digunakan dalam operasi kardiak. Opioid berbeda dalampotensi, farmakokinetik dan efek samping.4.4.1 Mekanisme kerjaOpioid berikatan pada reseptor spesifik yang terletak pada system saraf pusat danjaringan lain. Empat tipe mayor reseptor opioid yaitu , , , , . Walaupun opioidmenimbulkan sedikit efek sedasi, opioid lebih efektif sebagai analgesia.Farmakodinamik dari spesifik opioid tergantung ikatannya dengan reseptor, afinitasikatan dan apakah reseptornya aktif. Aktivasi reseptor opiat menghambatpresinaptik dan respon postsinaptik terhadap neurotrans mitter ekstatori (sepertiasetilkolin) dari neuron nosiseptif.
  14. 14. 4.4.2 FarmakokinetikAbsorbsiCepat dan komplit terjadi setelah injeksi morfin dan meperedin intramuskuler,dengan puncak level plasma setelah 20-60 menit. Fentanil sitrat transmukosal oralmerupakan metode efektif menghasilkan analgesia dan sedasi dengan onset cepat(10 menit) analgesia dan sedasi pada anak -anak (15-20 g/Kg) dan dewasa (200-800 g).DistribusiWaktu paruh opioid umumnya cepat (5 -20 menit). Kelarutan lemak yang rendah danmorfin memperlambat laju melewati sawar darah otak, sehingga onset kerja lambatdan durasi kerja juga Iebih panjang. Sebaliknya fentanil dan sufentanil onsetnyacepat dan durasi singkat setelah injeksi bolus.MetabolismeMetabolisme sangat tergantung pada biotransformasinya di hepar, aliran darahhepar. Produk akhir berupa bentuk yang tidak aktif.EkskresiEliminasi terutama oleh metabolisme hati, kurang lebih 10% melewati bilier dantergantung pada aliran darah hepar. 5 ± 10% opioid diekskresikan lewat urine dalambentuk metabolit aktif, remifentanil dimetabolisme oleh sirkulasi darah dan ototpolos esterase.4.4.3 FarmakodinamikSistem kardiovaskulerSystem kardiovaskuler tidak mengalami perubahan baik kontraktilitas otot jantungmaupun tonus otot pembuluh darah.Tahanan pembuluh darah biasanya akanmenurun karena terjadi penurunan aliran simpatis medulla, tahanan sistemik jugamenurun hebat pada pemberian meperidin atau morfin karena adanya pelepasanhistamin.
  15. 15. Sistem pernafasanDapat meyebabkan penekanan pusat nafas, ditandai dengan penurunan frekuensinafas, dengan jumlah volume tidal yang menurun .PaCO2 meningkat dan responterhadap CO2 tumpul sehingga kurve respon CO2 menurun dan bergeser ke kanan,selain itu juga mampu menimbulkan depresi pusat nafas akibat depresi pusat nafasatau kelenturan otot nafas, opioid juga bisa merangsang refleks batuk pada dosistertentu.Sistem gastrointestinalOpioid menyebabkan penurunan peristaltik sehingga pengosongan lambung jugaterhambat.EndokrinFentanil mampu menekan respon sistem hormonal dan metabolik akibat stressanesthesia dan pembedahan, sehingga kadar hormon katabolik dalam darah relatifstabil.4.4.4 Dosis dan pemberianPremedikasi petidin diberikan I.M dengan dosis 1 mg/kgbb atau intr avena 0,5mg/Kgbb, sedangakan morfin sepersepuluh dari petidin dan fentanil seperseratusdari petidin.4.5 BenzodiazepinGolongan benzodiazepine yang sering digunakan oleh anestesiologi adalah Diazepam(valium), Lorazepam (Ativan) dan Midazolam (Versed), diazepam dan lorazepamtidak larut dalam air dan kandungannya berupa propylene glycol. Diazepam tersediadalam sediaan emulsi lemak (Diazemuls atau Dizac), yang tidak menyebakan nyeriatau tromboplebitis tetapi hal itu berhubungan bioaviabilitasn ya yang rendah,midazolam merupakan benzodiazepin yang larut air yang tersedia dalam larutandengan PH 3,5.
  16. 16. 4.5.1 Mekanisme kerjaGolongan benzodiazepine bekerja sebagai hipnotik, sedative, anxiolitik, amnestik,antikonvulsan, pelumpuh otot yang bekerja di sentral. Benzodiazepine bekerja direseptor ikatan GABAA. Afinitas pada reseptor GABAA berurutan seperti berikutlorazepam > midazolam > diazepam. Reseptor spesifik benzodiazepine akanberikatan pada komponen gamma yang terdapat pada reseptor GABA .4.5.2 FarmakokinetikObat golongan benzodiazepine dimetabolisme di hepar, efek puncak akan munculsetelah 4 - 8 menit setelah diazepam disuntikkan secara I.V dan waktu paruh daribenzodiazepine ini adalah 20 jam. Dosis ulangan akan menyebabkan terja dinyaakumulasi dan pemanjangan efeknya sendiri. Midazolam dan diazepamdidistribusikan secara cepat setelah injeksi bolus, metabolisme mungkin akantampak lambat pada pasien tua. Clearance in ml/kg/min Short midazolam 6-11 Intermediate lorazepam 0.8-1.8 Long diazepam 0.2-0.54.5.3 FarmakodinamikSistem saraf pusatDapat menimbulkan amnesia, anti kejang, hipnotik, relaksasi otot dan mepunyaiefek sedasi, efek analgesik tidak ada, menurunkan aliran darah otak dan lajumetabolisme.Sistem KardiovaskulerMenyebabkan vasodilatasi sistemik yang ringan dan menurunkan cardiac out put.Ttidak mempengaruhi frekuensi denyut jantung, perubahan hemodinamik mungkinterjadi pada dosis yang besar atau apabila dikombinasi dengan opioid.
  17. 17. Sistem Pernafasan Mempengaruhi penurunan frekuensi nafas dan volume tidal , depresi pusat nafas mungkin dapat terjadi pada pasien dengan penyakit paru atau pasien dengan retardasi mental. Sistem saraf otot Menimbulkan penurunan tonus otot rangka yang bekerja di tingkat supraspinal dan spinal , sehingga sering digunakan pada pasien yang menderita kekakuan otot rangka. 4.5.4 Dosis Dosis midazolam bervariasi tergantung dari pasien itu sendiri.· Untuk preoperatif digunakan 0,5 ± 2,5mg/kgbb· Untuk keperluan endoskopi digunakan dosis 3 ± 5 mg· Sedasi pada analgesia regional, diberikan intravena. · Menghilangkan halusinasi pada pemberian ketamin. 4.5.5 Efek samping Midazolam dapat menyebabkan depresi pernafasan jika digunakan sebagai sedasi. Lorazepam dan diazepam dapat menyebabkan iritasi pada vena dan trombophlebitis. Benzodiazepine turut memperpanjang waktu sedasi dan amnesia pada pasien. Efek Benzodiazepines dapat di reverse dengan flumazenil (Anexate, Romazicon) 0.1-0.2 mg IV prn to 1 mg, dan 0.5 - 1 mcg/kg/menit berikutnya. 4.6 Etomidat Etomidat (Amidat) merupakan obat induksi intravena yang bekerja cepat dengan efek gangguan hemodinamik yang minimal beserta efek depresi pernafasan yang sedikit. Selain efek hemodinamik yang stabil dan kurang mendepresi pernafasan obat ini juga bahkan memproteksi fungsi serebral serta lebih aman dibandingkan dengan tiopenton. Etomidat bersifat tidak stabil dan tidak larut dalam air maka
  18. 18. dengan itu etomidat biasanya tersedia 2 mg/ml dalam propylene glycol (35% dalamvol) dengan pH 6,9 dan osmomalitas s4,640 mOsm/l.4.6.1 FarmakokinetikMetabolisme di dalam hepar : ---> ester hydrolysis (MAJOR) carboxylic acid of etomidate ---> N-etomidate dealkylation (minor) ethyl-imidazole-5- carbolylateThe major metabolite, the carboxylic acid of etomidate, is inactive.EkskresiMetabolit etomidat diekskresi ke urin sebanyak 85% manakala sisa 15%diekskresikan lewat empedu. y t1/2 (distribusi) = 3 menit y t1/2 (redistribusi) = 30 menit y t1/2 (eliminasi) = 4 jam y clearance (oleh hepar), Cl = 20 ml/kg/menit4.6.2 FarmakodinamikSistem saraf pusat
  19. 19. Bersifat hipnotik dengan dosis 0,2 -0,3 mg/kgIV dengan onse 5-15 menit. Efekhipnotik kemungkinan berasal dari efek sistem GABA-Adrenergik. Etomidat tidakmempunyai efek analgesik sama sekali. Etomidat menurunkan tekanan intracranialdan aliran darah serebral. Selain itu dapat menurunkan kadar metabolit oksigenpada otak (CMRO2). Tekanan mean arteri (MAP) tidak banyak berubah jadi perfusiserebral akan meningkat dan ratio oksigen suplai pada serebral : demand turutmeningkat. Etomidat memberikan gambaran EEG yang mirip dengan barbiturate.Obat ini juga bisa menyebabkan gerakan mioklonik.MataMenurunkan tekanan intraocular dalam waktu 5 menitSistem KardiovaskulerEtomidat mempunyai efek yang minimal pada sistem kardiovaskular. Hanya 10%efek dari etomidat yang meningkatkan nadi. Induksi etomidat dengan dosis 0.3mg/kg hanya menyebabkan perubahan yang minimal (<10%) pada MAP (Meanarterial pressure), Stroke volume (SV) dan CVP (central venous pressure). Suplai O2miokard : demand tetap stabil.Sistem pernafasanDepresi pada respon CO2 lebih sedikit berbanding barbiturat. Bolus induksi dapatmenyebabkan hiperventilasi pada permulaan pemberi an, bisa juga terjadi apnoepada awal pemberian, sedikit peningkatan pada PaCO2, bisa timbul hiccup dankadang-kadang menyebabkan batuk. Tidak ada penglepasan histamin.Sistem endokrinCiri khas dari etomidat adalah dapat menginhibisi sintesis steroid ad renal. Etomidatmemblokir secara reversibel pada 11-beta-hydroxylase (sedikit pada 17-alpha-hydroxylase) yang menyebabkan penurunan produksi dari kortisol, kortikosterondan aldosteron. Mekanisme tersebut berasal dari ikatan imidazole bebas padasitokrom-P450 yang menghambat sintesis asam askorbat. Asam askorbat diperlukandalam memproduksi steroid dalam tubuh. Biasanya Vitamin C diberikan setelahpasien selesai operasi jika pasien telah diinduksi dengan etomidat.
  20. 20. 4.6.3 Dosis y Induksi 0.2 - 0.4 mg/kg IV y Rektal induksi (peds) 6.5 mg/kg -> hipnotik dalam 4 menit (hemodinamik stabil, recovery cepat) y Maintenance: ü Diperlukan 300 - 500 ng/ml plasma level ü "TECHNIC OF TENS": 10x10 = 100 ug/kg/mnt untuk 10 menit berikutnya 10 ug/kg/mnt dan D/C 10 menit sebelum dibangunkan4.6.4 Efek samping Menyebabkan nyeri pada injeksi tetapi dapat dikurangi dengan · Menggunakan sediaan dalam propylene glycol · Volume yang lebih besar · Premedikasi · Pemberian Lidokain 1-2 menit sebelumnya Dapat menyebabkan gerakan mioklonik dan dapat dikurangi dengan premedikasi benzodiazepine atau obat narkotika lainnya. Bisa menyebabkan mual dan muntah tapi jarang. Setelah pemberian etomidat dapat terjadi hiccup. B isa juga menyebabkan trombophlebitis kebanyakannya pada pemberian sediaan dalam propylene glycol. 4.6.5 Kontraindikasi Jangan diberikan dalam jangka panjang selama beberapa jam atau hari karena dapat menginhibisi sintesis adrenal steroid sehingga terjadi penurunan kortisol dan aldosteron.
  21. 21. REFERENSI1. Said A. Latif dkk, Petunjuk Praktis Anestesiologi, Edisi kedua, Bagian Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, 2002.2. ³Intravenous Anesthetics´ didapat dari http://www.metrohealthanesthesia.com/edu.htm3. ³Intravenous anesthesic´ didapat dari http://anesthesiologyinfo.com/intravenousanesthetic4. ³Hipnotika dan Sedativa´ didapat dari http://www.medicastore.com5. ³Anestesi Intravena´ didapat dari http://ryan-mul.blogspot.com/2009/04/anestesi intravena.html6. ³Opioid´ didapat dari http://en.wikipedia.org/wiki/Wikipedia: Opioid7. ³Anestesi Umum´ didapat dari http://www.scribd.com/anestesiumum Propofol - 4 Pharmacokinetics 2 and/or 3 compartment models 3 compartment model (2 distribution phases) y T1/2(distrib) = 2-8 minutes y T1/2(redistrib) = 30-60 minutes y T1/2(elim) = 4-7 hours ("deep" compartment allows accumulation with prolonged infusion) y V dss = 2-10 L/kg y V d(peak effect) = 300 ml/kg y Cl = 20-30 ml/kg/min y older age: decreased Cl (so reduce dose) Pharmacodynamics CNS y NOT an analgesic (but not antanalgesic as thiopental)
  22. 22. y in fact, causes local pain on injectiony hypnosis in 1 arm-brain time (2.5 mg/kg)y Mechanism of Action: Probably related to action at or near the GABA receptor that enhances the inhibitory effect of GABA on neurotransmission.y lower doses -> slower onset (but less bad side effects)y duration 5-10 minutes (2-2.5 mg/kg)y subhypnotic doses -> sedation and amnesia and antemesisy alter mood less than thiopentaly general sense of well being; amorous ideation reportedy hallucination and opisthotonus have been reportedy EEG: 2.5 mg/kg + infusion -> o log blood concentration proportional to %delta/%beta o seizure effect unclear has been used effectively to treat seizures briefer seizure activity after ECT compared to Brevitaly lowers ICP (normal and patients with high ICP) o + fentanyll - less ICP response to ETT o normal CO 2 response o patients with high ICP: MAP may drop more than ICP - decreasing CPPy lowers IOP 35% acutely ( thiopental)y relevant Cps (depends also on age and concurrent medications) o Cp 50 for loss of response to verbal commands = 2.3 - 3.5 mcg/ml o maintenance: 1.5 -6 mcg/ml o awakening: 1.6 mcg/ml o orientation: 1.2 mcg/ml
  23. 23. Respiratory y qualitatively similar to barbiturates y apnea after induction dose: 25 -40% o more likely to last longer than 30 seconds o function of dose, speed of injection, other medications y 2.4 mg/kg - o slower respiratory rate for 2 minutes o smaller V T for 4 minutes y 100 mcg/kg/min - o slightly less CO 2 response (compared to 3 mg/kg thiopental) o VT 40% less, respiratory rate 20% greater y 200 mcg/kg/min - o only slightly more depression of V T o expect p aCO2 low 50sCardiovascular System y Induction bolus 2 -2.5 mg/kg: o BP DOWN: systolic, diastolic, and mean: 24 -40% o CI, SV DOWN 15-20% o LVSWI down 30% o HR little changed or significant bradycardia * o vasodilation + myocardial depression y Less depression of CI with spontaneous ventilation (compared to controlled ventilation) y More CV depression in the elderly and debilitated y Less CV depression with an induction infusion (avoid boluses) y Maintenance o systolic BP 25% less than preop o 100 mcg/kg/min + spontaneous ventilation on room air: CI and SV unchanged HR relatively unchanged o MVO 2 and myocardial blood flow lower o Myocardial O 2 supply:demand ratio probably preserved o ETT: returns BP to baselineOther -- some nice negatives:Does NOT:
  24. 24. y potentiate NM blockers y trigger MH y cause nausea or vomiting y affect steroid synthesis or ACTH response y alter hepatic or fibrinolytic function y cause histamine releaseUses, DosesInduction and Maintenance of General Anesthesia y Induction: 1-2.5 mg/kg y Maintenance: 50 -200 mcg/kg/min +/- N2O or opioid or ketamine y ED95 2.25-2.5 mg/kg y Onset 1 arm-brain time y Duration: 3-6 minutes y Pediatrics: not much change o maybe 3 mg/kg induction dose in healthy young children o slightly higher maintenance doses may be expected y Fast recovery and return of psychomotor function o within 8-10 minutes after up to 2 hours infusion o almost as fast as desflurane and with less nausea and vomiting y Cardiac surgery o not associated with hypotension if boluses are avoided o no change in coronary sinus flow, MVO 2, or myocardial lactate extraction y Cp required: 2.5-6 mcg/ml y TIVA: propofol + ketamine o propofol:ketamine = 4:1 (or even 8:1 for less painful procedures) o stable hemodynamics o no negative dreaming or abnormal behaviorSedation y Readily titratable, rapid recovery, by infusion y ICU: 4 days sedation - o 10 minutes to recover o Cp for sedation stable 96 hours (no tolerance) y 25-60 mcg/kg/min y amnesia - yes y compared to midazolam o equal or better control
  25. 25. o more rapid recovery (and extubation) y PCS, patient controlled sedation, has been reported effectivePrecautionsSide effects y Pain on injection o less than or equal to etomidate pain but greater than usually painless thiopental o minimize by mixing with lidocaine or pre -administering lidocaine (0.5-1 mg/kg) y Significantly increased risk of bradycardia compared with other anesthetics (Tramer et al, 1997) Overall NNH (number-needed-to-harm) = 11.3 Pediatric strabismus surgery: NNH = 4.1 y Myoclonus (thiopental propofol etomidate or methohexital) y Apnea (less with infusion; avoid boluses) y Hypotension (especially with narcotics; less with infusion) y Phlebitis (rare) y Reported to cause tissue necrosis on subcutaneous extravasation in small children * Ketamine - 3 y Metabolism y Ketamine is metabolized by the hepatic microsomal system. Major pathway: N-demethylation - norketamine ketamine (metabolite I)
  26. 26. Norketamine, with 20-30% of the activity of ketamine, is hydroxlyated tohydoxynorketamine, conjugated with glucuronate and excreted in the urine.Norketamine, with t1/2(elimination) = 6 hours, probably contributes significantlyto analgesia.Pharmacokinetics y plasma disappearance fits a 2 -compartment model y t1/2(distribution) = 11 - 16 minutes y V dss = 3 L/kg (very lipid soluble) y clearance (Cl) = 12 - 17 ml/kg/min y t1/2(elimination) = 2 - 3 hours y Plasma levels needed for hypnosis and amnesia during surgery are approximately 0.7 to 2.2 mcg/ml (perhaps up to 4.0 mcg/ml in children). Awakening occurs below 0.5 mcg/ml.PharmacodynamicsCentral Nervous System y unconsciousness and analgesia y dissociative anesthesia o cataleptic appearance
  27. 27. o profound analgesia o eyes may be open o reflexes may be intact (corneal, cough and swallow) o amnesia (but not as profound as with benzodiazepines)y onset 30 secondsy max effect: 1 minute (after IV injection)y pupils dilatey nystagmusy lacrimation, salivation commony skeletal muscle tone may increasey may be purposeless but coordinated movementsy good correlation between blood concentration and CNS effects o need plasma level 0.6 -2 mcg/ml for general anesthesia in adults o may need 0.8-4 mcg/ml in childreny 2 mg/kg - 10-15 minutes of anesthesia with full orientation in 15-30 minutes (dose-related duration)y S enantiomer: o slightly lower dose adequate o 10% faster hepatic biotransformation o slightly faster recoveryy analgesia occurs at concentrations above approximately 0.1 mcg/ml (ketamine provides built-in post-op analgesia!)y cerebral functional disorganization o thalamoneocortical projection system: decreased function of cortical association areas and thalamus o increased function of parts of limbic system, including hi ppocampus (memory)
  28. 28. y decreased transmission in medial medullary reticular formation (affective-emotional component of nociception from cord - brain)y a noncompetitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist o inhibits activation of NMDA receptor by glutamate (excitatory CNS neurotransmitter) o reduces presynaptic release of glutamate o potentiates effects of gamma-aminobutyric acid (GABA, inhibitory neurotransmitter) o may mediate general anesthetic effect o may explain part of the analgesic effect o may be responsible for elements of the near death experience (NDE) sometimes describedy opiate receptors o ketamine probably occupies mu and kappa opiate receptors in brain and spinal cord o S-(+)-ketamine has been reported to have mu opioid receptor activity o may explain some of analgesic effecty increases cerebral metabolism o generalized EEG theta activity (signals analgesic activity) o petit mal seizure-like activity - hippocampus o increased CMRO 2 o increased CBF o thiopental or diazepam block the increases in CBF and CMRO 2 o questionably may increase ICP - clinical significance controversial In the clinical setting, level II evidence indicates that ketamine does not increase intracranial press ure when used under conditions of controlled ventilation, coadministration of a gamma-aminobutyric acid (GABA) receptor agonist, and without nitrous oxide. Ketamine may thus safely be used in neurologically impaired patients. Compared with other anesthetics or sedatives, level II and III evidence indicates that hemodynamic stimulation induced by ketamine may improve cerebral perfusion; this could make the drug a preferred choice in sedative regimes after brain injury. Himmelseher 2005 Ketamine has generally beneficial effects on the respiratory system with no more than minimal respiratory depression. Ketamine does not trigger seizure activity; in fact, it much more likely prevents seizure activity by NMDA receptor antagonism.
  29. 29. The preponderance of evidence favors a neuroprotective action of ketamine. It seems confirmed that ketamine does not increase ICP when blood pressure is controlled and mild hypocapnea is achieved. Kohrs 1998 Eight patients with traumatic brain injury were studied. In all patients, ICP monitoring was instituted before the study. Ketamine, in all three doses studied (1.5, 3, and 5 mg/kg) was associated with a significant decrease in ICP (mean +/- SD: 2 +/- 0.5 mmHg [P 0.05], 4 +/- 1 mmHg [P 0.05], and 5 +/- 2 mmHg [P 0.05]) among the study patients regardless of the ketamine dose used. Albanese 1997 Anterior fontanel pressure decreased 11% during isoflurane administration, 9% during halothane administration, 10% after fentanyl, and 10% after ketamine. These changes were statistically significant, but clinically mild, and AFP remained within the normal range. Friesen 1987 y cerebrovascular CO2 response intact (reducing PaCO 2 attenuates rise in ICP) y psychological effects (emergence reactions) o vivid dreaming o extracorporeal (floating out -of-body) experience o misperceptions, misinterpretations, illusions o may be associated with euphoria, excitement, confusion, fear o occur from 1 to several hours post-op o 10-30% of adults o adults children o women men o more with more drug (dose -related) o increased susceptibility: psychosis o best attenuated or eliminated with benzodiazepines and, probably, propofol o may be ameliorated by prior preemptive positive suggestionRespiratory System y ventilatory response to CO2 unaltered o 2 mg/kg may lead to brief (1 -3 minutes) decrease in V E o apnea rare and only at high doses y no significant change in ABGs y bronchodilation: bronchial smooth muscle relaxation (even in isolated bronchial muscle studies)
  30. 30. y increased salivation y airway reflexes relatively intact: o swallow o cough o sneeze o gagCardiovascular System y Ketamine stimulates the cardiovascular system o blood pressure increases o heart rate increases o cardiac output increases o increased MVO 2 and work (associated with appropriately increased coronary artery dilation and flow) o relativley unrelated to dose (0.5 mg/kg = 1.5 mg/kg) y increases central sympathetic outflow y increases sympathoneuronal norepinephrine release (may block this effect with barbiturates, benzodiazepines, droperidol) y inhibits catecholamine reuptake y in vitro: direct negative inotropic effect on isolated myocardium y tachycardia and hypertension reduced by o prior benzodiazepines o delivering ketamine by continuous infusion rather than by boluses o using other general anesthetic agents concomitantly o beta-blockers y congenital heart disease: o usually no significant change in shunt o usually no significant change in SPO 2 o some increase in pulmonary artery pressure o pulmonary vascular resistance may increase more than systemic vascular resistanceOther y ketamine suppresses neutrophil production of inflammatory mediators, improving blood flow * y reduces migration of leukocytes through endothelial cells * y suppresses proinflammatory cytokine production in whole blood * y inhibits activity of hepatic microsomal enzymes, CYP 2D1 and CYP 3A, by 10-20% *
  31. 31. Uses of KetamineInduction and Maintenance of General Anesthesia 1. Poor risk ASA IV (or V) patients with respiratory or cardiovascular disease (not CAD), especially reactive airway disease or hemodynamic compromise based on hypovolemia or intrinsic myocardial disease (not CAD) 2. Reactive airway disease, asthma 3. Rapid-sequence induction in otherwise healthy trauma victims after significant hemorrhage 4. Patients with septic shock * 5. Cardiac tamponade and restrictive percarditis (ketamine maintains heart rate and filling pressures) 6. Congenital heart disease, especially with propensity for R - L shunt 7. Malignant hyperthermia susceptible patient with large anterior mediastinal mass when spontaneous ventilation was required during induction and intubation * 8. Cardiac anesthesia for correction of valvular or ischemic heart disease: ketamine, plus diazepam or midazolam * (maybe plus sufentanil*), by continuous infusion o minimal hemodynamic pertubations o profound analgesia o dependable amnesia o uneventful convalescence 9. Continuous infusion of ketamine plus propofol allows total intravenous anesthesia (TIVA) with profound analgesia and spontaneous ventilationSedation and Analgesia 1. Preoperative sedation/analgesia 2. Sedation (especially pediatric) away from the OR: o Cardiac catheterization o Radiation treatment o Radiologic studies o Dressing changes (e.g. post burn injury) o Dental procedures 3. During primary propofol sedation/anesthesia with spontaneous ventilation, ketamine boluses provide good analgesia (without respiratory depression) during injection of local anesthetics. * 4. Supplement to regional anesthesia, prior to or after block 5. Postoperative analgesia *
  32. 32. Other 1. Bronchodilation, treatment of status asthmaticus * 2. Inhibition of reflex hypertensive response to urinary bladder distension (rats) * 3. Treatment of restless leg syndrome * (ketamine 30-40 mg PO BID) 4. It has been suggested that ketamine may be useful as an adjunct to psychotherapy; e.g. it has been investigated as an aid in treatment of heroin addiction.Doses, Routes of AdministrationKetamine may be administered by the intravenous, intramuscular, oral, rectal, ornasal routes. (Ketamine has also been administered in the epidural andintrathecal spaces to achieve analgesia.)General Anesthesia y Intravenous induction: 0.5 - 2 mg/kg - peak effect in 30 -60 seconds y Intramuscular induction: 4 - 10 mg/kg - onset 5 minutes, peak 20 minutes y Maintenance: 0.5 - 1 mg/kg IV prn Or, better: 20 - 90 mcg/kg/min IV infusion y For TIVA may also be conveniently infused continuously IV in propofol:ketamine (4:1) mixture (e.g. propofol 200 mg + ketamine 50 mg) y may be wise to reduce dose in elderly patientsSedation/analgesia y 0.2 - 0.8 mg/kg IV y 2 - 4 mg/kg IM y 5 - 10 mcg/kg/min IV infusionPediatric sedation-anesthesia:
  33. 33. Bioavailability * Route % bioavailability Nasal 50 Oral 20 IM 90 Rectal 25 Epidural 77Precautions y Emergence reactions y Relative contraindications o patient with intracranial mass lesion and elevated ICP o open eye injury (or whenever increased intraocular pressure would be harmful) o sole agent in ischemic heart disease o patient with vascular aneurysm o psychotic diseaseOther notes y ketamine has been reported to potentiate nondepolarizing neuromuscular blockade
  34. 34. y ketamines preservative may be neurotoxic, so epidural or subarachnoid administration may be unwise Etomidate - 3MetabolismIn the liver: --- ester hydrolysis (MAJOR) carboxylic acid of etomidate --- etomidate N- dealkylation (minor) ethyl-imidazole-5-carbolylate The major metabolite, the carboxylic acid of etomidate, is inactive. Etomidate metabolites are excreted in the urine (85%) and bile (15%). Etomidate - 4Pharmacokinetics y Three-compartment model is probably most accurate y t1/2(distribution) = 3 minutes y t1/2(redistribution) = 30 minutes y t1/2(elimination) = 4 hours y clearance (by the liver), Cl = 20 ml/kg/min
  35. 35. y 75% protein bound y V dss = 3 - 4 L/kg y patients with hepatic cirrhosis: o V dss doubled o Cl normal o so, t1/2(elimination) is doubled y elderly patients: o V dss less o Cl lessPharmacodynamicsCentral Nervous System y hypnosis 0.2 - 0.3 mg/kg IV -- onset in one arm-to-brain time; duration 5 - 15 minutes y no analgesia Effect vs Concentration, ng/ml: anesthesia 300-500 sedation 150-300 awake 150-250
  36. 36. y hypnosis may be in part related to GABA -adrenergic system y decreases intracranial pressure (ICP) y decreases cerebral blood flow (CBF) y decreases cerebral metabolic rate for O 2 (CMRO2) y mean arterial pressure essentially unchanged o so cerebral perfusion pressure increased o and cerebral oxygen supply:demand ratio increased y animal model: less brain injury after cerebral ischemic insult y intraocular pressure (IOP) decreased for 5 minutes y EEG effects o similar to those associated with the barbiturates o associated with grand mal seizures and seizure activity during surgery to remove seizure foci y myoclonic movements (not seizure activity on EEG)Respiratory y CO2 response less depressed compared to barbiturates y Induction bolus may lead to o Brief hyperventilation o With or without brief apnea o Slight increase in P aCO2 o Occasionally hiccup or cough y No histamine release
  37. 37. Cardiovascular System y Etomidate has minimal effect on CV function y Etomidate induction with 0.3 mg/kg results in o Less than 10% change in MAP PAOP PAP CVP SV CI SVR o Generally about 10% HR increase except o Perhaps up to 20% increase in HR in patients with aortic or mitra l valve disease (but myocardial O 2 supply:demand ratio appears to be maintained favorably) o Coadministration of fentanyl leads to greater drop in MAP and CI o Endotracheal intubation is likely to result in signs of sympathetic response unless an opioid and/ or inhalational agent has also been givenEndocrine System Etomidate inhibits adrenal steroid synthesis In 1983 increased morbidity and mortality was observed in ICU patients sedated with etomidate. Eventually, it was disovered that etomidate causes a reversible, concentration -dependent block of 11-beta- hydroxylase (plus some minor 17-alpha- hydroxylase block) leading to decreased production of cortisol, corticosterone and aldosterone. The mechanism involved may via free imidazole binding of cytochrome - P450 leading to inhibition of ascorbic acid synthesis. Ascorbic acid is required for steroid production in humans. Vitamin C has been reported to restore cortisol levels to normal after use of etomidate. (Should we serve orange juice in the recovery room!?) It appears that an induction dose of etomidate followed by a short maintenance period of up to a small number of hours does NOT result in a clinical problem involving steroid production. However, many hours to days of sedation should be avoided as it may be expected to lead to increased morbidity and mortality due to inhibition of steroid synthesis. y Effect of etomidate infusion on steroid synthesis:
  38. 38. Other y Etomidate enhances to some degree the action of nondepolarizing muscle relaxants y Despite in vitro inhibition of aminolevulinic acid synthetase, etomidate has been used safely in porphyria without resulting in an acute attackUses, DosesInduction and maintenance of general anesthesiaGOOD choice for RAPID induction in patient in pre carious hemodynamic balance;perhaps especially one with ischemic heart disease, with or without intracranialpathology; or perhaps whenever hemodynamic stability is most important.Examples: y Rapid-sequence induction -intubation for intracranial bleed in p atient with angina (will need some narcotic or other agent to blunt response to intubation). y IV sedation vs general anesthesia for short peripheral procedure on patient with mod-severe cardiomyopathy (e.g. cardioversion)Doses
  39. 39. y Induction 0.2 - 0.4 mg/kg (less after pre-med) IV y Rectal induction (peds) 6.5 mg/kg - hypnosis in 4 min (stable hemodynamics, rapid recovery) y Maintenance: o Need 300 - 500 ng/ml plasma level o Note: TECHNIC OF TENS: 10x10 = 100 ug/kg/min for 10 mins then 10 ug/kg/min and D/C 10 mins before awake (LOC usually occurs in 10x10 = 100 secs) Expect: hemodynamic stability, adequate spontaneous ventilation, less pain, myoclonus, phlebitis yPrecautionsAVOID longterm IV sedation with etomidate for many hours to days(CONTRAINDICATED)Longterm infusion is likely to result in inhibition of adrenal steroid synthesiswith decreased levels of cortisol and aldosterone:RE: Nuisance side effects y Pain on injection (less with propylene glycol formulation, less wit h larger volume, pre-med, lidocaine 1 -2 min prior) 10-50% y Myoclonic movements - variable (10-70%), less after benzodiazepine or narcotic premed or perhaps if injected more slowly y hiccuping - variable y Nausea and vomiting 30 -40% (more with fentanyl; patients #1 complaint) y Thrombophlebitis (more likely with proylene glycol formulation, 23%) (Note: Intra-arterial injection leads to no local or vascular pathology!) Benzodiazepines Historical Points
  40. 40. Chlordiazepoxide (Librium) was synthesized in 1955 by Sternbach. In 1957 itwas discovered to have hypnotic properties. Amnesic effects were notedsometime after its release for oral use in 1960.Sternbach synthesized diazepam (Valium) in 1959. In 1966 diazepa m became thefirst benzodiazepine to be used to produce anesthesia.Oxazepam (Serax) was synthesized by Bell in 1961.Lorazepam (Ativan), 2-chloro substituted oxazepam, was synthesized in 1971.In 1976 Fryer and Walker synthesized the first clinically u sed water-solublebenzodiazepine, midazolam (Versed).The benzodiazepine receptor was characterized in the 1970s. Physicochemical PropertiesThe three benzodiazepines in common anesthetic use today are diazepam,lorazepam and, especially, midazolam. Mid azolam is the most lipid soluble of thethree in vivo, but is water-soluble at pH 4. At pH 4, midazolam becomes lipidsoluble. Midazolams imidazole ring helps provide stability in solution as well asallow for rapid metabolism. MetabolismBenzodiazepines are metabolized in the liver by hepatic microsomal oxidationand glucuronide conjugation. Hepatic microsomal oxidation (N -dealkylation oraliphatic hydroxylation) is impaired by age, hepatic cirrhosis and by thecoadministration of certain drugs (e.g.: cimetidine). Habitual alcohol consumptionleads to increased clearance of midazolam. Diazepam is metabolized to twoactive metabolites that help prolong the benzodiazepine effect. Midazolam, onthe other hand, is metabolized to hydroxymidazola m which has very littleactivity. PharmacokineticsThe three benzodiazepines may be grouped according to elimination clearance: Clearance in ml/kg/min short midazolam 6-11 intermediate lorazepam 0.8-1.8 long diazepam 0.2-0.5It should be noted that termination of anesthetic effect is due primarily toredistribution (not elimination clearance). Pharmacology
  41. 41. Properties: y hypnotic, sedative y anxiolytic y amnestic y anticonvulsant y centrally acting muscle relaxantMechanism of action: GABA A receptor bindingGABAA receptor affinity:lorazepam midazolam diazepamBinding is stereospecific and saturable.GABAA receptor occupancy and clinical effect: y 20%: anxiolysis y 30-50%: sedation y 50%: unconsciousnessGABAA receptor complex is reported to be a pentameric complex consisting of 2alpha 1, 2 beta 1, and one gamma 2 components surrounding and controlling a centralchloride ion channel. The specific benzodiazepine receptor is part of thegamma 2 component. GABA, the physiologic inhibitory transmitter, triggersgating (opening) of the chloride channel which leads to hyperpolarization(hence inhibition) of the postsynaptic neuron. Another mechanism, alteration incalcium ion flux, may play a role in the benzodiazepine hypnotic effect. UsesIV sedationMidazolam, 0.5-1 mg IV prn, produces its peak effect in 2 -3 minutes. Midazolammay be administered IM: 0.07 mg IM. A continous IV infusion of midazolam0.5-1 mcg/kg/min provides reliable amnesia.Lorazepam, 0.25 mg IV prn provides seda tion and an unpredictable duration ofamnesia.Induction and maintenance of anesthesiaMidazolam 0.1 - 0.2 mg/kg IV induces general anesthesia in about 30seconds. It is slower than thiopental, but produces more reliable anmesia. Thedose should be reduced for patients 55 years old, ASA III and IV patients,and when used with other drugs (coinduction). Emergence is slower than after
  42. 42. thiopental or propofol for short operations. Maintenance may be provided withmidazolam 0.25-1 mcg/kg/min to maintain a plasma level of 50 ng/ml. It maybe used concomittantly with fentanyl and perhaps an inhalational agent. Side Effects and ReversalBenzodiazepines are relatively free of allergenic side effects. Midazolam maycause respiratory depression when used for s edation. Lorazepam and diazepammay cause venous irritation and thrombophlebitis. Benzodiazepines may producea prolonged period of sedation and amnesia.Benzodiazepines are reversible with flumazenil (Anexate, Romazicon) 0.1-0.2mg IV prn to 1 mg, and then 0.5 - 1 mcg/kg/min.Residents IV Anesthesia - BarbituratesThiopental, the flagship of the barbiturate anesthetic group, has been for morethan 60 years a standard anesthetic induction agent to which all others arecompared. Barbiturate DevelopmentIn 1864 von Baeyer synthesized the first barbiturate, barbituric acid. Thefirst hypnotic barbiturate, diethylbarbituric acid, was synthesized by Fischerand Mering in 1903. A numbe r of other hypnotic-sedative barbiturates weredeveloped and tested, but all had too slow onset and too long duration of action.In 1932 Weese and Schapff synthesized the first rapid onset, short durationbarbiturate, the methylated oxybarbiturate hexobarbital. Unfortunately,hexobarbital caused undesirable excitatory side effects. Thiopental was firstadministered by Waters (Wisconsin) and Lundy (Mayo Clinic) in 1934. Thiopentalproved to be fast and brief acting and devoid of excitatory side effects. Whenhexobarbital and thiopental were used to anesthetize the wounded at PearlHarbor in 1941, there were so many deaths that intravenous anesthesia withthese agents was later described as an ideal method of euthanasia. (probablyHalford FJ, 1943) A responding anonymous editorial correctly suggested thatthe cause of death might be the method of administration rather than anyinherent barbiturate toxicity. In 1950 Brodie et al demonstrated thatbarbiturate hypnotic-sedative activity was terminated not by metabolism, butby redistribution from central neural sites of action to other body tissues. It
  43. 43. was later shown (Price, 1960) that during prolonged infusions, redistributionbecomes less effective because redistribution sites approach equilibrium. Basic Barbiturate Pharmacology Chemistry and FormulationBarbiturates are derivatives of barbituric acid (2,4,6-trioxyhexahydropyrimidine): -- keto-enol tautomerism of barbituric acid, devoid of hypnotic activityClinically important hypnotic -sedative barbiturates have substitutions at sites 1,2 and, especially, 5 of barbituric acid.Barbituric acid may be described as a cyclic ureide of malonic acid: + - urea + malonic acid - barbituric acidKeto-enol tautomerization allows formation of water -soluble barbiturate salts: + - +Hypnotically active barbiturates:
  44. 44. secobarbital thiamylal pentobarbital thiopental methohexitalNa salts + 6% by weight NaCO3 + H2O or NS= 2.5% thiopental,2% thiamylal,1% methohexitalBuffering action of NaCO 3 plus atmospheric CO 2 maintains pH at 10 to 11. Inless alkaline solutions, these barbiturates may precipitate as the free acids; sodo not reconstitute with NS or LR; and do not mix with acidic solutions of otherdrugs. Properly reconstituted, refrigerated solutions of thiobarbiturates arestable for 1 week, while similar solutions of methohexital are stable for 6weeks. Structure-Activity RelationshipsHypnotic activity: side chains at position 5 (especially if one of them isbranched)Potency and duration of action: length of side chain at position 5 (so,secobarbital and thiamylal are slightly more potent than pentobarbital andthiopental, respectively)More rapid onset and shorter duration of action: sulfur instead of oxygen atomat position 2 (so thiamylal and thiopental have more rapid onset and shorterduration of action than secobarbital and pentobarbital, respectively)Increased incidence of excitatory side effects: methylation at position 1(methohexital)Increased potency, rate of onset and short action: increased lipophilicityStereoisomerism Though their l-isomers are nearly twice as potent as their d -isomers, barbiturates are marketed as racemic mixtures. Methohexital has two
  45. 45. asymmetric carbon atoms, so exists as 4 stereoisomers (alpha,beta -d,l-methohexital). The beta isomers are associated with extensive motor activity,so methohexital is marketed as racemic alpha-d,l-methohexital. Differentactivities among different stereoisomers (enantiomers or enantiomorphs) isconsistent with a site of action at a chiral center of a receptor or enzyme. Mechanism of ActionMost likely site of action: gamma-aminobutyric acid (GABA) receptor complex,GABAA.Effects on GABAA occur at clinical drug concentrations, correlate withanesthetic potency and are stereospecific.GABA is the principal inhibitory neurotransmitter in the mammalian CNSGABAA complex:- oligomeric complex of 4 to 6 glycoprotein subunits assembled to form a ligand -gated chloride ion channel- activation (e.g. by GABA) leads to increased chloride conductance causinghyperpolarization, hence inhibition or decreased excitability, of thepostsynaptic neuronBarbiturates enhance and mimic the action of GABA at the GABA A receptorcomplex. Barbiturate binding to this receptor decreases the rate of GABAdissociation and increases the duration of GABA -activated chloride channelopening. At sligh tly higher concentrations, barbiturates directly activatechloride channel opening even in the absence of GABA, leading to barbiturateanesthesia. PharmacokineticsAn intravenous barbiturate bolus distributes first into a central blood poolchiefly perfusing relatively low-volume, high blood flow organs such as the brain.(Despite high affinity, adipose tissue takes up drug slowly due to relatively lowperfusion.) Elimination clearance contributes almost nothing to termination ofinduction effect. Drug effect is terminated in large part by uptake into leantissues such as muscle. First-pass pulmonary uptake of thiopental is about 14%. Mean data from compartmental models VC (L/kg) Vdss(L) ClE(ml/min/kg) t1/2beta(hrs) Hepatic ERthiopental 0.38 2.5 3.4 11.6 0.15methohexital 0.35 2.3 10.9 3.9 0.50Where, in the above table, V C is the central volume of distribution (thatincludes the brain), V dss is the volume of distribution at steady state, Cl E iselimination clearance, t 1/2beta is elimination half-time, and Hepatic ER is the
  46. 46. hepatic extraction ratio. Note that the slower elimination clearance ofthiopental may relflect its lower hepatic extraction ratio. Cl E becomes thedominant factor controlling drug concentration only after the rapid declineduring initial drug redistribution. After large or multiple doses or a continuousinfusion of barbiturate, termination of drug activity depends increasingly onadipose tissue uptake and Cl E. After about 3 days of thiopental administrationfor cerebral resuscitation, recovery took almost 4 days! PharmacodynamicsPharmacodynamics may be most easily elucidated by studying a continuousnoninvasive measure of drug effect: for thipental, the electroencephalogram(EEG). Thiopental causes a bipha sic EEG response with activation at lowconcentrations followed by inhibition at higher concentrations. However, aunique relationship between thiopentals EEG effect and anesthetic depth(measured by response to noxious stimuli) could not be established. Clinical Pharmacology and UsesAltered responses to induction doses of barbiturates are due alteredpharmacodynamics or early distribution pharmacokinetics. The classic exampleis the markedly reduced dose required in the presence of hypovolemic shock. Inthis situation, the brain receives a higher fraction of the induction dose andremoval is quite slow because of decreased blood flow to other organs. Thedecreasing dose requirement with age is probably related to the relativedecrease in lean body mass w ith age and the relative increase in adipose tissue.For similar reasons, induction dose is decreased in females and in the obese.It has been suggested that thiopental dose(mg) = 350 + wt - 2(age) - 50(iffemale) Induction of General AnesthesiaBarbiturates induce general anesthesia rapidly and pleasantly (painlessly). Theyact in one arm-to-brain circulation time with maximum effect in about 1 minuteand duration about 5 -8 minutes. Induction doses produce the highest bloodconcentration, the greatest effects on body systems and the most side effects.Usual, recommended induction doses of thiopental: adults 2.5-4.5 mg/kg children 5-6 mg/kg infants 7-8 mg/kg
  47. 47. Since, some individuals seem particularly sensitive to thiopental, aconservative technic might be to inject 1/4 of the calculated (above) dose andobserve patient response. If this smaller dose has great effect, reducecalculated subsequent dose.Premedication and ASA Physical Status influence induction dose (mg/kg): Premed ASA I ASA II ASA III IV none 4.0 3.7 3.2 benzodiazepine 3.4 3.3 3.1 light opioid 3.4 3.1 3.0 heavy opioid 3.1 2.8 2.7Premedicated geriatric patients require a 30 -40% reduction in dose.Concomittant midazolam administration shifts dose response curve to the left.In hypothermia and circulatory failure a much lower dose is needed and theeffect is greater. In acute EtOH in toxication a lower barbiturate dose willsuffice; but increased doses may be needed in chronic alcohol drinkers.Methohexital is about 2.7 times more potent than thiopental. Methohexital 1.5mg/kg is approximately equivalent to 4.0 mg/kg thiopental.Thiamylal is not significantly different from thiopental in potency, incidence oflaryngospasm, respiratory depression, cardiotoxicity or recovery time. Injection complications y urticarial rash o upper chest, neck, face o fades in a few minutes o probably due to histamine y anaphylactoid reactions are occasionally seen o hives, facial edema, bronchospasm, shock o absence of reaction to oral barbiturates does NOT ensure lack of sensitivity to IV barbiturates o treatment symptomatic: may include epinephrine in 100 mcg increments, IV fluids, bronchodilators y pain on intravenous injection - uncommon: thiopental 1 -2% and methohexital 5% when injected into small veins y intra-arterial injection or subcutaneous extravasation o methohexital - mild discomfort, no sequelae o thiopental extravasation pain edema, erythema - sequelae ranging from slight soreness to extensive tissue necrosis depending on concentration and total amount injected
  48. 48. o thiopental intra-arterial may cause intense arterial spasm with possibly severe pain at and distal to the injection site which may persist for hours and be associated with anesthesia or hyperesthesia of the distal extremity, edema or motor weakness sequelae range from mild discomfort to gangrene and loss of distal tissue Treatment is aimed at preventing permanent sequelae and consists of diluting the drug and relieving spasm: papaverine 40-80 mg in 10-20 ml NS intra-arterial or lidocaine 1% 5-10 ml intra-arterial, and consider sympathetic block (stellate ganglion block or brachial plexus block) to relieve spasm, and heparin IV to prevent thrombosis Specific Organ Function Effects CNS Effectsy Barbiturates may be hyperalgesic in subanesthetic doses.y Thiopental produces dose -related depression of the EEG: 1. delta and theta waves (increasing amplitude and decreasing frequency) 2. burst supression 3. flat liney Thiopental 4 mg/kg/hr maintains flat EEG (as may pentobarbital infusion that maintains a plasma concentration of 3-6 mg%).y Thiopental causes a dose -related decrease in CMRO 2 to 55% with flat EEG reflecting a decrease in neuronal but not metabolic need for O 2. (Hypothermia is the only way to decrease the metabolic O 2 requirement.)y Thiopental decreases CBF and ICP. CPP is maintained because ICP decreases more than arterial pressure.y Methohexital is associated with seizures after high doses; and 33% incidence of postoperative seizures when given by continuous infusion.y SSEPs remain even after doses of thiopental that flatten the EEG, but median nerve SSEP and BSAEP responses change in a dose -dependent fashion. Intraocular Pressure
  49. 49. IOP decreases 40% after an induction dose of thiopental or methohexital. Ifsuccinylcholine is given i mmediately after thiopental, IOP returns topreinduction value. (Delay in giving succinylcholine leads to more elevated IOP.) Respiratory Effects y central respiratory depression y both rate and depth of breathing are decreased y respiration apparently return s toward normal in a few minutes, but responses to hypercarbia and hypoxia remain depressed for a longer time y low incidence of hypersalivation y rare bronchospasm y laryngeal reflexes are more active (intact) after thiopental than after propofol y mucociliary clearance depressed (to same degree as with the volatile agents) Cardiovascular Effects y predominant one: venodilation leading to peripheral blood pooling y myocardial contractility is depressed to a lesser extent than with volatile agents y baroreflex mechanism only slightly depressed y SVR usually unchanged (decreases 21% in patients with preload - independent artificial hearts and constant cardiac output) y thiopental also dilates pulmonary vessels y methohexital: heart rate increases more than with thiopental y no arrhythmias occur (unless hypercarbia or hypoxia occur) y decreased sympathetic output from the CNS y do not sensitize the heart to catecholamines y use with caution whenever increase in heart rate (especially methohexital) or decrease in preload may be detrimental to the patient (e.g.: pericardial tamponade, hypovolemia, CHF, ischemic heart disease, heart block)http://www.metrohealthanesthesia.com/edu/ivanes/ivanes1.htm Greg Gordon MD Updated: 2 October 2010

×