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  1. 1. Francisco J. Ramírez-Gómez, PhD Postdoctoral fellow Program in Molecular medicine University of Massachusetts-Medical School Universidad Libre Especialización en hematología y oncología Cali, Colombia 2014
  2. 2. 1. Fundamentos de inmunología:  Inmunidad innata y adaptativa  Respuesta inmune primaria y secundaria  Citoquinas  Antígenos y anticuerpos  Estructura y producción de anticuerpos  Desarrollo de células B y T  Complejo mayor de histocompatibilidad 2. Inmunología del cáncer: Inflamación y cáncer Respuesta inmune antitumoral Evasión de la respuesta inmune Inmunoterapia
  3. 3. Parte 1
  4. 4. http://universe-review.ca/I10-13-immune.jpg Inmunidad Innata Inmunidad Adaptativa Primera linea de defensa Rapidez Poca especificidad Poca variabilidad No memoria Eficacia Altamente especificico Altavariabilidad Memoria inmunológica
  5. 5. Respuesta humoral Respuesta celular
  6. 6. Citoquinas Antígenos y anticuerpos Linfocitos B y T Complejo mayor de histocompatibilidad
  7. 7.  Proteínas reguladoras de la respuesta inmune (innata y adaptativa) e inflamación  Estimulan hematopoiesis  Importantes para la intercomunicación y cooperación de la respuesta innata y adaptativa
  8. 8. http://nfs.unipv.it/nfs/minf/dispense/immunology/lectures/files/immune_network.html Citoquinas de la respuesta innata
  9. 9. http://nfs.unipv.it/nfs/minf/dispense/immunology/lectures/files/immune_network.html Citoquinas de la respuesta adaptativa
  10. 10. http://nfs.unipv.it/nfs/minf/dispense/immunology/lectures/files/immune_network.html Citoquinas de la hematopoiesis
  11. 11. Nature reviews cancer, 4, 11-22, January 2004
  12. 12.  Antígeno: Cualquier molécula que pueda ser reconocida por un anticuerpo  Hapteno: molécula pequeña (antigénica) incapaz de generar respuesta inmune por si sola  Uso de molécula transportadora  Epítope: Región de una molécula que es reconocida específicamente por el anticuerpo
  13. 13. 1. Región variable 2. Región constante 3. Cadena pesada 4. Cadena liviana 5. Región hipervariable 6. Bisagra
  14. 14. Locus cadena pesada Locus cadena liviana lambda Locus cadena liviana kappa
  15. 15. Mediado por células T y citoquinas IL4: IgG4, IgE IL5: IgA IFN-γ:IgG1 TGF-B: IgA
  16. 16. Productoras de anticuerpos Inmunidad humoral Inmunidad celular Activan células B Linfocito colaborador (Th-CD4+) Th1, Th2, Th3, Th17, Treg Destruyen otras células Linfocito citotóxico (CTL-CD8+)
  17. 17.  Receptores que presentan antígenos a células T  Brazo pequeño del cromosoma 6  Genes humanos mas polimórficos  MHC I:  Presente en todas las células nucleadas  Presentan Ag a células CD8+  MHC II:  Presente en células B, células presentadoras de antígenos (macrófagos, dendrocitos).  Presentan Ag a células CD4+
  18. 18. Clase II Clase I
  19. 19. Parte 2 Inflamación y cáncer Respuesta inmune antitumoral Evasión de la respuesta inmune Inmunoterapia
  20. 20.  El cáncer como evento inflamatorio fuera de control
  21. 21. MHC antigens TAVA TSTA TADA TSTA: específico de un tumor Rol importante en rechazo del tumor Tumor-specific transplantation Ag Tumor associated developmental Ag Tumor associated viral Ag
  22. 22.  Presentes en tumores y en células fetales  No generan respuesta anti-tumoral  Valor diagnóstico  Alfa-fetoproteina (AFP): Cáncer hepático  Ag Carcinoembrionario (CEA): Cáncer colorectal
  23. 23.  Ag codificados por genes silenciados:  Tla (antigeno leucémico tímico)  Expresado en timocitos de algunos linajes  Ags de diferenciación:  Células B expresan Ig de superficie  Tumores de célula B expresan sIg  Melanomas y melanocitos expresan MART-1 (melanoma antigen recognized by T cells)  Potenciales vacunas contra el melanoma  Sobre-expresión de Ag en tumores vs células normales  HER2/neu en CA de mama  C-myc en linfomas  Modificaciones post-traduccionales anormales
  24. 24.  Regresión espontánea  Regresión de metástasis luego de remoción del tumor primario  Regresión después de quimioterapia  Infiltración de linfocitos y macrófagos en tumores  Proliferación de linfocitos en nodulos linfáticos  Alta incidencia de cáncer después de inmunosupresión, inmunodeficiencia (SIDA, neonatos), vejez, etc.
  25. 25.  El tumor debe expresar un Ag foráneo  El tumor debe ser inmunogénico.  El hospedero debe ser inmunoconpetente  La respuesta inmune no puede generar tolerancia  El tumor no debe cambiar antígenos
  26. 26.  Vigilancia inmune:  El sistema inmune reconoce y destruye las células neoplásicas nacientes  Inmunoedición oncológica  Inestables genética  El sistema inmune elimina y también induce cambios en el tumor  Escape tumoral y recurrencia
  27. 27. Nature 437, 41-42 1 September 2005
  28. 28. Inmunización activa n Específica: nVacunación con Ag virales: n Virus de Hepatitis B. nCélulas tumorales haptenadas (trinitrophenol - TNP) nCélulas tumorales transfectadas con factores co-estimulantes (B7)
  29. 29. tumor CTL CD28 Los tumores escapan a los CTLs al no expresar B7 tumor B7 CD28 CTL Supervivencia Muerte
  30. 30. Inespecífica:  BCG (Bacillus Calmette-Guerin) Mycobacteria - melanoma, carcinoma de vejiga  Corynebacterium parvum (C. parvum)  Muramyl dipeptide Normal Mf Tumor Activated Mf Tumor lysis
  31. 31. n Específica: Terapia con anticuerpos nAnti-idiotipicos: nContra receptores de factores de crecimiento IL-2R in HTLV-1 induced Adult T cell leukemia nContra productos oncogénicos e.g. Anti- HER2/neu (Herceptin or trastuzumab) B cell tumor Idiotype B cell IL-2R IL-2 Anti-IL-2R
  32. 32.  Ab desnudo: e.g. Anti-CD20 para linfoma no-Hodkin  Ab marcado (Radioisotopo/Toxina)  131I  Internalización
  33. 33.  Inmunotoxinas:  Ricin A/difteria/Toxina de Pseudomonas acopladas a Ab. ej antiCD22-Psudomonas toxin in hairy (B) cell leukemia  Toxin inhibits protein synthesis.  Isótopos citocidas o drogas anticancer (adriamycina) acopladas a Abs. Tumor Ricin Prodrug Drug Ab-Enzyme
  34. 34.  Alemtuzumab: anti CD52  CD52: expresada por linfocitos maduros  leucemia linfocítica crónica  Rata humanizado  Ipilimumab: anti Ctla4  Melanoma  Humano  Cetuximab: anti EGFR  Colorectal y CA cabeza-cuello  Quimerico humano-raton  Catumaxomab: antiCD3 + anti epCAM  Tumores ascíticos  Bi-specifico, trifuncional  Anatumomab mafenatox: anti Tag-72 + enterotoxina de S aureus  Carcinoma pulmonar  Ab+toxina  Brentuximab vedotin: anti CD30 + monometil auristatina E  Linfoma de Hodking  Ab+quimio
  35. 35.  Internalización/perdida del complejo antigeno-anticuerpo  Anafilaxis y enfermedad sérica por uso de anticuerpos foráneos (rata, ratón, conejo)  Anticuerpos humanos/humanizados.  Vida media del anticuerpo  Enlace no-específico a células FcR+ (granulocitos, macrofagos, NK, células B)
  36. 36.  Células asesinas naturales (NK) activadas por citoquinas (LAK)  PBLs+ dosis altas de IL2  Linfocitos infiltrantes de tumores (TIL)  Dentro y alrededor de tumores sólidos  NK activadas y CTLs  Células dendríticas
  37. 37. Aislar linfocitos periféricos linfocitos +IL-2 por 3 dias IL-2 Células LAK melanoma
  38. 38. Remoción quirúrgica de nódulo canceroso tumor T cell +IL-2 IL-2 Tratamiento éxitoso de melanoma y carcinoma de célula renal
  39. 39.  Células profesionales presentadoras de antígeno  Células altamente eficientes  Iniciadoras de respuesta inmune  Pulsos con antígenos tumorales o transfección con genes tumorales Cl II Cl I
  40. 40.  Autóloga:  Transplante luego de irradiación  Tto in vitro con anticuerpos y citoquinas  Alogenéica:  Coincidencia de 1 o 2 antígenos HLA  Enfermedad del injerto contra hospedero
  41. 41.  Inyección de citoquinas  1. IL-2 high dose – Sola o con células  Melanoma and renal cell carcinoma  Activa NK y CTL  Toxica - fiebre, edema, shock  IL-4  2.Tumor necrosis factor (TNF) - Carcinoma 
  42. 42.  3. Interferon (IFN)-a : Produced by Leukocytes  Activa actividad NK  Aumenta expression de MHC I  Tricoleucemia, carcinoma de célula renal, sarcoma de Kaposi, cánceres hematológicos  4. IFN-g : Carcinoma de ovario  5. Factores de crecimiento hematopoietico:  Tratamiento de neutropenia  Granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM- CSF)  Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF)
  43. 43. Transfección de genes de citoquinas IL-2, IL-4, IL-12, GM-CSF or IFN-g en las células tumorales Antígeno tumoral expresado en célula dendrítica (TSTA normalmente desconocido) tumor T cell Mf IL-2 IL-4 GM-CSF
  44. 44.  Los tumores deben expresar TSTA.  Células T vitales para el rechazo de tumores  Células NK y macrófagos igualmente importantes  Los tumores evaden el sistema inmune de múltiples maneras  La inmunoterapia posee buenos potenciales
  45. 45.  Manipular el sistema inmune del hospedero para tratar el cáncer  Tratamiento con IL-2---activa NK/LAK  Cultivo y transferencia de linfocitos infiltrantes de tumores  Immunotoxinas  Terapia génica con citoquinas  Terapia de células dendríticas  Transplante de médula ósea  Anticuerpos anti-idiotipicos contra mielomas

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