Your SlideShare is downloading. ×
0
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Akutna Mozganska Kap 2007
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Thanks for flagging this SlideShare!

Oops! An error has occurred.

×
Saving this for later? Get the SlideShare app to save on your phone or tablet. Read anywhere, anytime – even offline.
Text the download link to your phone
Standard text messaging rates apply

Akutna Mozganska Kap 2007

19,288

Published on

Published in: Health & Medicine, Sports
1 Comment
1 Like
Statistics
Notes
  • http://www.fioricetsupply.com is the place to resolve the price problem. Buy now and make a deal for you.
       Reply 
    Are you sure you want to  Yes  No
    Your message goes here
No Downloads
Views
Total Views
19,288
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
229
Comments
1
Likes
1
Embeds 0
No embeds

Report content
Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
No notes for slide

Transcript

  • 1. Viktor Švigelj & Bojana Žvan Akutna možganska kap II Akutna “č a s s o m ož g ani” možganska kap II Viktor Švigelj & Bojana Žvan ISBN 978-961-238-886-7
  • 2. Največja raziskava o sekundarnem preprečevanju možganske kapi Asasantin® retard prepreèi dvakrat toliko možganskih kapi kot Fibrinolitièno zdravljenje monoterapija z acetilsalicilno kislino.1 akutne ishemiène možganske kapi alteplasealteplase Skrajšan Povzetek temeljnih znaèilnosti zdravila v treh urah ASASANTIN® RETARD 200/25 mg kapsule s prirejenim sprošèanjem Preventivno zdravljenje, od pojava simptomov alteplase 1 kapsula s prirejenim sprošèanjem vsebuje 200 mg dipiridamola in 25 mg acetilsalicilne kisline. Indikacije: zmanjšanje nevarnosti kapi pri bolnikih s prehodno možgansko ki učinkovito prepreči ishemijo ali ishemièno kapjo zaradi tromboze. Odmerjanje in naèin uporabe: 1 kapsula 2 x dnevno (zjutraj in zveèer), s hrano ponovitev možganske kapi ali brez. Ni za zdravljenje otrok. Skrajšan Povzetek temeljnih znaèilnosti zdravila Kontraindikacije: preobèutljivost za katero od sestavin zdravila ali salicilate, Asasantin® retard prepreèi dvakrat aktivni ulkus na želodcu ali ® retard prepreèi trije meseci Asasantin dvanajstniku, krvavitvene motnje, zadnji dvakrat ACTILYSE® 50 mg, prašek in vehikel za raztopino za injiciranje in infundiranje noseènosti. možganskih kapi kot toliko možganskih kapi kot toliko Fibrinolitièno50zdravljenje pa 50 ml vode za Fibrinolitièno zdravljenje Sestava: viala praška vsebuje mg alteplaze, viala vehikla Noseènost in dojenje: v tretjem trimeseèju noseènosti je uporaba injekcije. akutne ishemiène monoterapija®znoseènosti in acetilsalicilnopresoji 1 kontraindicirana, v zgodnji acetilsalicilno kislino. monoterapija z med dojenjem pa je možna le ob kislin Asasantin retard prepreèi dvakrat akutne ishemiène zdravnika. možganske kapi akutnem miokardnem infarktu Indikacije: trombolitièno zdravljenje ob možganske kapi po pojavu simptomov) toliko možganskih kapi kot (90-minutna, Fibrinolitièno (vzdravljenje in pospešena shema odmerjanja 6 urah Neželeni uèinki: preobèutljivostne znaèilnosti Skrajšan Povzetek temeljnih reakcije (izpušèaj, urtikarija, hud monoterapija z acetilsalicilno kislino.1 Skrajšan Povzetek temeljnih znaèilnosti zdravila zdravila 3-urna shema urah urah urah po pojavu simptomov, èe je bila v treh akutne6ishemiène v treh (v do 12 odmerjanja ASASANTIN® RETARD®200/25 mg 200/25 mgprirejenim sprošèanjem vrtoglavica, bronhospazem in angioedem), trombocitopenija, bruhanje, driska, ASASANTIN RETARD kapsule s kapsule s prirejenim sprošèanjem od pojavapotrjena)), trombolitièno zdravljenje ob akutni masivni diagnoza nedvoumno simptomov od pojava simptomov možganske kapi mialgija, hipotenzija, naval toplote, mg dipiridamola slabost, glavobol,kisline. sprošèanjem vsebuje 200rdeèica, tahikardija, 1 kapsula s prirejenim sprošèanjem vsebuje 200 mg dipiridamola in 25 mg in 25 mg 1 kapsula s prirejenim acetilsalicilne kisline. acetilsalicilne pljuèni emboliji s hemodinamièno nestabilnostjo, fibrinolitièno zdravljenje akutne v treh urah poslabšanje simptomov koronarne srène bolezni, vgrajevanje dipiridamola v Skrajšan Povzetek temeljnih znaèilnosti zdravila Indikacije:Indikacije: zmanjšanje nevarnosti kapi priprehodno možgansko zmanjšanje nevarnosti kapi pri bolnikih s bolnikih s prehodno možgansko ishemijo aliishemijo ali ishemièno kapjo zaradi tromboze. ishemièno kapjo zaradi tromboze. Odmerjanje inkamne, uporabe: èas krvavitve,kapsula 2(zjutraj in zveèer),25 hrano s hrano 1 kapsula s prirejenim sprošèanjem vsebuje 200 mgdnevno (zjutraj po zveèer), žolène naèin podaljšan 1uporabe: 2 xkrvavenje x dipiridamola ali in mg Odmerjanje in naèin kapsula 1 dnevno med operacijo in s njej, ASASANTIN® RETARD 200/25 mg kapsule s prirejenim sprošèanjem ishemiène možganske kapi (v 3 urah simptomov od pojava po pojavu simptomov kapi). ali brez. acetilsalicilne kisline. Ni ali brez. Ni za zdravljenje otrok. za zdravljenje otrok. Skrajšan Povzetek temeljnih znaèilnosti zdravila viale Actilysa ustrezno aseptièno Odmerjanje in naèin uporabe: vsebino Skrajšan Povzetek temeljnih znaèilnosti zdravila Kontraindikacije: nevarnosti kapi pri bolnikih s prehodno gastritis Kontraindikacije: preobèutljivostna želodcu od dvanajstniku, erozijskimožganskosalicilate, epigastriène motnje, ulkus za katero ali katero od sestavin salicilate,(lahko Indikacije: zmanjšanjepreobèutljivost zasestavin zdravila ali zdravila ali ishemijodoulkus ali dvanajstniku, tromboze. krvavitvene v prebavilih, ki lahko privede aliresne krvavitve v ali dvanajstniku, dnevno (zjutraj in zveèer), s hrano prebavilih) in prikrita krvavitev motnje, meseci aktivni ulkus na želodcuna želodcu zaradi krvavitvene motnje, zadnji trije zadnji trije meseci ACTILYSE® 50 mg, prašekmg,vehikel za raztopino je konèna koncentracija pripravka 1 mg/ml ACTILYSE® 50vodo prašek in vehikelda za injiciranje in infundiranje raztopimo z in za injekcije, tako za raztopino za injiciranje in infundiranje aktivni ishemièno kapjo noseènosti. noseènosti. Odmerjanje in naèin uporabe: 1 kapsula 2 x praška vsebuje 50 mg alteplaze, alteplaze, viala glede na indikacijo in stanje Sestava: vialaali 2 mg/ml. Odmerjanje poteka po ustreznih shemah vehikla pa 50 ml vode za Sestava: viala praška vsebuje 50 mg viala vehikla pa 50 ml vode za Noseènost in dojenje: zaradi pomanjkanja železa. vodi do anemije v tretjemotrok.noseènosti in medpa uporabapale ob presoji ob presoj brez. Ni za zdravljenje trimeseèju noseènosti je ali Noseènost in dojenje: v tretjem trimeseèju noseènosti je uporaba injekcije. injekcije. Skrajšan Povzetek temeljnih znaèilnosti zdravila kontraindicirana, v zgodnjipreobèutljivost za katero od sestavin možna ali možna le Kontraindikacije: noseènosti in med dojenjem dojenjem kontraindicirana, v zgodnji je zdravila je salicilate, bolnika. ® Indikacije:Indikacije: trombolitièno zdravljenje ob akutnem miokardnem infarktu trombolitièno zdravljenje ob akutnem miokardnem infarktu zdravnika. zdravnika. izdaje: Rp. dvanajstniku, krvavitvene motnje, zadnji trije meseci aktivni in režim želodcu ali Naèin ulkus na (90-minutna, pospešenapospešena shema vehikel za raztopino zasimptomov) in (90-minutna, shema odmerjanjaodmerjanja (vpojavu po pojavuin infundiranjein ACTILYSE 50 mg, prašek in (v 6 urah po 6 urah injiciranje simptomov) Neželeni uèinki: preobèutljivostne reakcije (izpušèaj, urtikarija, hud noseènosti. uèinki: preobèutljivostne reakcije (izpušèaj, urtikarija, hud Neželeni 3-urna shema Sestava: režimpraška vsebuje 50 mg alteplaze, viala èe je bila 50 ml vode za Naèin in viala 6izdaje: urah po pojavu po pojavu simptomov, 3-urna shema odmerjanja H. 6 do 12 urah simptomov, vehikla pa èe je bila odmerjanja (v do 12 (v Imetnik dovoljenjainza trombocitopenija, noseènostibruhanje, driska, vrtoglavica, Noseènost in dojenje: v tretjem trimeseèju Ingelheim International GmbH, bronhospazem in angioedem),promet: Boehringerbruhanje, driska, vrtoglavica, bronhospazem angioedem), trombocitopenija, je uporaba Skraj{an Povzetek temeljnih zna~ilnosti zdravila Micardis 40 mg tablete, Micardis 80 mg tablete injekcije. Imetnik dovoljenja nestabilnostjo, ob akutnem zdravljenje infarktu pljuènihemodinamièno za promet: nestabilnostjo, fibrinolitièno akutne s emboliji s hemodinamièno Boehringer Ingelheim International GmbH, diagnoza nedvoumno potrjena)), potrjena)), trombolitièno zdravljenjemasivni masivni diagnoza nedvoumno trombolitièno zdravljenje ob akutni ob akutni pljuèni embolijiIndikacije: trombolitièno zdravljenje fibrinolitiènomiokardnemzdravljenje akutne Ingelheim mialgija, hipotenzija,hipotenzija, vgrajevanje tahikardija,dipiridamola v zdravnika. am Rhein, Nemèija glavobol, glavobol, mialgija, naval toplote, rdeèica, rdeèica, le ob presoji slabost, kontraindicirana, v zgodnji noseènosti in med dojenjem pa je možna tahikardija, slabost, naval toplote, poslabšanje simptomovsimptomov koronarne srène bolezni, vgrajevanje v poslabšanje koronarne srène bolezni, dipiridamola Sestava: 1 tableta vsebuje 40 mg ali 80 mg telmisartana. Indikacije: zdravljenje esencialne hipertenzije. Odmerjanje: Obi~ajno u~inkovit odmerek je 40 mg enkrat na dan. Pri nekaterih bolnikih u~inkuje že dnevni odmerek 20 mg. Kadar s priporo~enim odmerkom ne dosežemo želenega u~inka, lahko odmerek pove~amo do najve~ Ingelheim am Rhein, Nemèija. do 12 urah ustrezno simptomov, ishemiène ishemiène možganske kapishema odmerjanja (v 6kapi). po pojavu simptomov) in (90-minutna, (v 3 urah (v 3 urah po pojavu urah možganske kapipospešenapo pojavu simptomovsimptomov kapi). Odmerjanje in naèin uporabe: vsebino viale Actilysa po Actilysa ustrezno aseptièno besedila: želodcu ali bruhanje, gastritis (lahko Datum zadnje reviziježelodcuna 05.03.2004. dvanajstniku, erozijski gastritis (lahko Neželeni uèinki: preobèutljivostne reakcije med operacijo ali hud žolène kamne, podaljšan èas krvavitve, krvavenje (izpušèaj, urtikarija,po njej, ali po njej, žolène kamne, podaljšan èas krvavitve, krvavenje med operacijo epigastriène motnje, ulkus na ulkus trombocitopenija, erozijski driska, vrtoglavica, bronhospazem in angioedem), ali dvanajstniku, Odmerjanje in naèin uporabe: vsebino viale pojavu aseptièno èe je bila 3-urna shema odmerjanja (v 6 epigastriène motnje, privede do privede do informacije so na prebavilih)krvavitevrdeèica, tahikardija, Podrobnejše resnevkrvavitve v insrèneBoehringer Ingelheim Pharma, resne krvavitve prebavilih) voljo: 80 mg enkrat na dan. Pri bolnikih s hudo ledvi~no okvaro ali hemodializo priporo~amo nižji za~etni odmerek 20 mg. Odmerek za bolnike z blago do zmerno jetrno raztopimo z vodo za injekcije, tako da jeso na voljo vkonènazdravljenje ob akutni masivni raztopimo z vodoinformacije konèna koncentracijatemeljnih znaèilnosti zdravila, Podrobnejše zahemodinamièno da je Povzetekfibrinolitièno mg/ml diagnoza nedvoumno potrjena)), trombolitièno koncentracija1pripravka 1 mg/ml slabost, glavobol, mialgija, hipotenzija, naval in prikrita krvavitev v prebavilih, ki lahko prikrita toplote, v prebavilih, ki lahko okvaro ne sme prekora~iti 40 mg 1-krat na dan. Ni za bolnike mlaj{e od 18 let. Kontraindikacije: preob~utljivost za zdravilno u~inkovino ali katerokoli pomožno snov, injekcije, tako pripravka nestabilnostjo, ali 2 mg/ml. Odmerjanje poteka po ustreznih shemah glede na indikacijozdravljenje akutne pljuèni emboliji s ali 2 mg/ml. Odmerjanje poteka po ustreznih shemah glede nain stanje in stanje indikacijo poslabšanje simptomov koronarne vodi do anemijedo anemije zaradi pomanjkanja bolezni, vgrajevanje dipiridamola v vodi zaradi pomanjkanja železa. železa. Podružnica Ljubljana,ulkus na želodcu1,alikrvavenje med erozijski gastritis (lahko žolène kamne, podaljšan èas krvavitve, 1000 Ljubljana operacijo ali po njej, GoceRp.Delèeva dvanajstniku, drugo in tretje trimese~je nose~nosti, dojenje, obolenja z zaporo žol~evoda in huda jetrna okvara. Previdnost: pri jetrni okvari, ledvi~nožilni hipertenziji, ledvi~ni okvari odobrenim dne naèin uporabe: vsebino viale Actilysa ustrezno aseptièno 22.06.2006. ACT ASA 1-1/07 ishemiène možganske kapi (v 3 urah po pojavu simptomov kapi). in ledvi~nem presadku, zmanj{anju znotrajžilnega volumna, drugih stanjih, pri katerih prihaja do spodbujanja renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema, primarnem bolnika. bolnika. Naèin in režim izdaje: Rp.izdaje: epigastriène režim Naèin in motnje, aldosteronizmu, zožitvi aorte in mitralne zaklopke, obstruktivni hipertrofi~ni kardiomiopatiji, hiperkaliemiji, dedni netoleranco za fruktozo, ishemi~ni kardiopatiji ali Odmerjanje in Naèin in režim izdaje: H. vodo za injekcije, tako da je konèna koncentracija pripravka 1 mg/ml Naèin in režim izdaje: H. Imetnik privede do resne krvavitve v prebavilih) in prikrita International GmbH, ki lahko dovoljenjadovoljenja za promet: Boehringer Ingelheim International GmbH, Imetnik za promet: Boehringer Ingelheim krvavitev v prebavilih, ishemi~ni sr~nožilni bolezni. Interakcije: litij, zdravila, ki lahko pove~ajo raven kalija ali povzro~ijo hiperkaliemijo, druga zdravila, ki zmanj{ajo delovanje renin- raztopimo z Imetnik dovoljenjadovoljenja za promet: Boehringer International GmbH, Imetnik mg/ml. Odmerjanje poteka Ingelheim Ingelheim glede na indikacijo in stanje ali 2 za promet: Boehringer po ustreznih shemah International GmbH, Ingelheim am Rhein, am Rhein, Nemèija železa. Ingelheim Nemèija vodi do anemije zaradi pomanjkanja angiotenzin-aldosteronskega sistema, digoksin, drugi antihipertenzivi, baklofen, amifostin, alkohol, barbiturati, narkotiki, antidepresivi in simvastatin. Nose~nost Ingelheim am Rhein, am Rhein, Nemèija. Ingelheim Nemèija. Datum zadnjein režim izdaje: Rp. 05.03.2004. Naèin revizije besedila: besedila: 05.03.2004. Datum zadnje revizije in dojenje: telmisartana ne dajemo v prvem trimese~ju nose~nosti, v drugem in tretjem trimese~ju nose~nosti in med dojenjem pa je kontraindiciran. ~e bolnica zanosi, je treba z zdravljenjem ~imprej prekiniti. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji: v~asih lahko povzro~i omotico ali dremavost. Neželeni bolnika. Podrobnejše informacije soizdaje: H.v Povzetekvtemeljnih znaèilnosti znaèilnosti zdravila, Naèin in režim na voljo Podrobnejše informacije so na voljo Povzetek temeljnih zdravila, 1. ESPS 2 Study Group. J Neurol Sci 1996; 143 (1-2):1-13. Podrobnejše informacije so na voljo: Ingelheim Ingelheim Podrobnejše informacije so na voljo: BoehringerBoehringer Pharma, GmbH, Imetnik dovoljenja za promet: Boehringer Ingelheim International Pharma, u~inki: Pogosti neželeni u~inki so simptomi okužbe (npr. okužba se~il, tudi cistitis), okužbe zgornjih dihalnih poti (tudi faringitis in sinuzitis), trebu{na bole~ina, odobrenim odobrenim dne 22.06.2006. dne 22.06.2006. Imetnik dovoljenja za promet: Boehringer Ingelheim International GmbH, Podružnica Ljubljana,Rhein, Delèeva 1, Delèeva 1, 1000 Ljubljana Ingelheim am Goce Nemèija Podružnica Ljubljana, Goce 1000 Ljubljana driska, dispepsija, prebavne motnje, ekcemu podobne kožne motnje, artralgija, bole~ina v hrbtu (npr. i{ias), kr~i ali bole~ine v nogah, mialgija, bole~ina v Ingelheim am Rhein, Nemèija. Datum zadnje revizije besedila: 05.03.2004. prsih in gripi podobni simptomi. Ob~asni neželeni u~inki so anksioznost, motnje vida, vrtoglavica, suha usta, napenjanje, pove~ano znojenje in tendinitisu Podrobnejše informacije so na voljo v Povzetek temeljnih znaèilnosti zdravila, 1. ESPS 21. ESPS 2informacije so SciNeurolBoehringer Ingelheim Pharma, Podrobnejše StudyNeurol na voljo: Sci 1996; 143 (1-2):1-13. Study Group. J Group. J 1996; 143 (1-2):1-13. podobni simptomi. Poro~ali so o redkih primerih eritema, pruritusa, omedlevice, nespe~nosti, depresije, želod~nih težav, bruhanja, hipotenzije, bradik- odobrenim dne 22.06.2006. Podružnica Ljubljana, Goce Delèeva 1, 1000 Ljubljana ardije, tahikardije, dispneje, eozinofilije, trombocitopenije, slabotnosti in slab{e u~inkovitosti ter posameznih primerih angioedema, urtikarije in drugih podobnih dogodkov. Imetnik dovoljenja za promet: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Nem~ija. Na~in in režim izdaje: 1. ESPS 2 Study Group. J Neurol Sci 1996; 143 (1-2):1-13. Rp. Datum zadnje revizije besedila: 07.12.2004.
  • 3. «Možganska kap je katastrofa! Še večja katastrofa pa je vedenje, da jo lahko preprečimo, pa je ne preprečujemo dovolj energično.« A. Zanchetti
  • 4. Viktor Švigelj Bojana Žvan Akutna možganska kap II Učbenik za zdravnike in zdravstvene delavce Urednika: Viktor Švigelj Bojana Žvan Izdal in založil: Boehringer Ingelheim Pharma, Podružnica Ljubljana, Viktor Švigelj Goce Dolčeva 1, 1000 Ljubljana, Slovenija Bojana Žvan Recenzenta: Tomaž Pogačnik Miran F. Kenda Lektorica: Lidija Kuhar Prelom in tisk: Tiskarna OMAN Naklada: 500 izvodov AKUTNA MOŽGANSKA KAP II Učbenik za zdravnike in zdravstvene delavce CIP - Kataložni zapis o publikaciji Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana 616.831-005.1(075) AKUTNA možganska kap II : učbenik za zdravnike in zdravstvene delavce / [urednika] Viktor Švigelj, Bojana Žvan. - Ljubljana : Boehringer Ingelheim Pharma, Podružnica, 2007 ISBN 978-961-238-886-7 1. Švigelj, Viktor 234138112 Ljubljana, februar 2007
  • 5. UVODNE MISLI Kako enostavno se je gibati? Kako enostavno je govoriti? V vsakdanjem življenju bomo preprosto prišli do cilja, če bomo imeli začrtano pot. Vendar samo do tedaj, ko imamo zdrave možgane ... Vse do nekega dne, ko … V možganih se porajajo vse misli in čustva, ohranja spomin, zbirajo podatki o dogajanjih v telesu in okolju, iz njih prihajajo vsa povelja, po katerih se ravnata naš razum in naše telo. Vemo, da imamo povišan krvni tlak, pa nikakor ne najdemo časa, da bi obiskali zdravnika. Vemo, da smo preobilni in da se prepogosto tolažimo s hrano, da se premalo gibljemo in da si vse pogosteje prižgemo cigareto. Nekega jutra se nam lahko zgodi, da se ne bomo mogli dvigniti s postelje in ne bomo mogli spregovoriti. Nekega jutra se nam lahko zgodi, da ne bomo mogli vprašati domačih, ali so dobro spali … Možganska kap je urgentno stanje, ki se zgodi nenadoma. Za uspešno zdravljenje je izjemno pomembno pravočasno prepoznati simptome in znake možganske kapi ter pravočasno prispeti v najbližjo bolnišnico. Preseneča dejstvo, da možganska kap ne prizanese niti otrokom in mladostnikom niti osebam v srednjem življenjskem obdobju ali starostnikom. Možganska kap se razlikuje pri ženskah in moških. Zanimivo je dejstvo, da enako protiagregacijsko zdravilo pri nekaterih bolnikih učinkuje, medtem ko pri drugih ne. Dobra novica je, da lahko pomembno zmanjšamo tveganje za možgansko kap, če preprosto spremenimo življenjske navade, kot so prenehanje kajenja, telesna dejavnost in zdrava prehrana, in če upoštevamo načela primarne in sekundarne preventive za srčno- in možganskožilne bolezni. Nov način zdravljenja možganskih anevrizem nas navdaja z optimizmom ter hkrati opozarja, da ostaja tradicionalno nevrokirurško zdravljenje komplementarno in nezamenljivo. Možganska kap je bolezen, za katero je značilna paleta najrazličnejših bolezenskih stanj, katerih obravnava potrebujejo znanje najrazličnejših strokovnjakov, kot so zdravniki različnih specialnosti, medicinske sestre, klinični psihologi, fizioterapevti, delovni terapevti, logopedi, socialni delavci in ne nazadnje svojci pa tudi širša družba. Vprašanj, ki jih povzroči nenaden dogodek s tako hudimi in dolgotrajnimi posledicami, kot je možganska kap, je mnogo. Na nekatere smo odgovorili avtorji lanskega učbenika Akutna možganska kap I, na nekaj novih bomo našli odgovore v pričujočem učbeniku. Vse kaže, da ostaja še veliko nerešenih vprašanj, zato postaja Simpozij o akutni možganski kapi tradicionalen. Vloga vseh nas v verigi preprečevanja možganske kapi oziroma pri zmanjševanju umrljivosti in njenih posledic je velika. Kajti, če bi vsak zdravnik ali zdravstveni delavec preprečil samo eno možgansko kap, bi prispeval k pomembnemu zmanjšanju umrljivosti in invalidnosti zaradi nje. (B. Žvan , V. Švigelj) 5
  • 6. RECENZIJA UČBENIKA RECENZIJA UČBENIKA AKUTNA AKUTNA MOŽGANSKA KAP II MOŽGANSKA KAP II (Urednika: V. Švigelj, B. Žvan) N amen knjige Akutna možganska kap - 2 je logično nadaljevanje lanskega učbenika istih urednikov. Tokrat sta poudarjeni vsebini: preprečevanje in pravočasno prepoznavanje simptomov in znakov možganske kapi ter nujnost ter v bolnišnicah in v enotah intenzivne medicine nas opozarja na pomembnost pravočasnega prepoznavanja takšnega stanja, ustreznega zdravljenja krvavitve, preprečevanje ponovnega razpoka anevrizme in ishemije možganov, ki nastane zaradi vazospazma možganskih žil ter drugih zapletov, ki lahko spremljajo to stanje. takojšnega ukrepanja pri bolnikih s svežo možgansko kapjo, da bi bili invalidnost in Poznavanje teh dogajanj vsekakor pripomore k boljšemu izidu tega katastrofalnega umrljivost zaradi nje pomembno zmanjšani. pojava. K boljši prognozi bolezni vsekakor pripomore tudi ustrezna zdravstvena nega Tako ni slučajno, da je v uvodnem delu učbenika prispevek o dejavnikih tveganja za bolnika s subarahnoidno krvavitvijo. Endovaskularno zdravljenje možganskih anevrizem nastanek možganske kapi, saj je poznavanje in upoštevanje ukrepov proti njim še kako je nov način zdravljenja, ki nas navdaja z optimizmom, hkrati pa opozarja, da ostaja pomembno, tako v primarni kot v sekundarni preventivi. Znano je, da lahko pomembno tradicionalno nevrokirurško zdravljenje komplementarno in nezamenljivo. zmanjšamo tveganje za možgansko kap, če preprosto spremenimo življenjske navade in opustimo razvade. Pomembna so sporočila zdravnikom in zdravstvenemu osebju v zaključnih prispevkih Dejstvo, da možganska kap ne prizanese niti otrokom in mladostnikom, niti osebam učbenika, ki poudarjajo pravilno prehrano bolnika z možgansko kapjo, opozarjajo na v srednjem življenjskem obdobju, preseneča, zato sta dobrodošla prispevka o njej pri možne zaplete pri njihovem hranjenju in o pojavu ter zdravljenju centralne nevropatske otrocih in mladih, ki nas sistematično seznanjata z dejavniki tveganja za nastanek, bolečine, ki se razvije pri nekaterih bolnikih po možganski kapi. Izčrpno sta prikazani klinično sliko, možnostmi diagnostike in z zdravljenjem. specifična zdravstvena nega bolnika z akutno možgansko kapjo in pomembnost Zanimiv je podatek, da se možganska kap razlikuje tudi med spoloma, tako po njihove zgodnje rehabilitacije, ki je prvi pogoj za uspešno nadaljevalno okrevanje. prevalenci kot dejavnikih tveganja. Dobrodošel je algoritem obravnave bolnika z lakunarnim možganskim infarktom, Pred nami je torej druga knjižica o akutni možganski kapi, ki je učbenik za zdravnike in katerega uporaba pri kliničnem delu vsekakor pripomore k uspešnejšemu zdravljenju. vse zdravstvene delavce, ki sodelujejo v celoviti obravnavi bolnikov z možganskožilnimi V klinični praksi je nadvse pomembno prepoznavanje redkih vzrokov možganske kapi. boleznimi. Katera so ta stanja in kakšni so načini njihovega prepoznavanja, nas izčrpno, tudi s kliničnimi primeri, seznani prispevek, namenjen prav redkejšim oblikam možganske Na …. straneh je dovolj povedanega, kaj bi morali vsi vedeti, in ne samo prizadeti z kapi. možgansko kapjo ali z njim živeči. Podrobneje je obravnavan problem odprtega ovalnega okna, ki je najpogostnejši Učbenik je vsebinsko zelo primeren, saj je napisan v slogu, ki je razumljiv vsem, ki se s možni vzrok paradoksnega kardioembolizma pri t. i. kriptogeni ishemični možganski tem problemom ukvarjamo. Z vidika aktualnosti in pomembnosti tovrstne problematike kapi. Perkutano zapiranje odprtih ovalnih oken in defektov v pretinu predvorov srca je ter osveščenosti prebivalstva o akutni možganski kapi je učbenik Akutna možganska kap prikazano v posebnem prispevku. Zaenkrat še ni dovolj velikih raziskav, ki bi primerjale – 2 izredno dobrodošla dopolnitev prvega dela. učinkovitost protitrombocitne zaščite in perkutanega zapiranja odprtega ovalnega okna v preprečevanju ponovne možganske kapi. Metodo od leta 2002 uspešno in vse Stara Baška, otok Krk, 20. junij 2007 pogosteje uporabljamo tudi pri nas. Že prva knjiga je prikazala novosti s področja dogajanja na ravni celic in organa ter kompleksnost in možnost prekinitve procesa, ki nastane pri možganski kapi. Druga pa Prof. dr. Tomaž Pogac nik, dr. med., svetnik ˇ nas seznanja z novimi pogledi na patofiziologijo ateroskleroze, s hipotezama o aktivni vlogi lipidov in vnetja pri nastanku ateroskleroze. Nova spoznanja imajo in bodo še igrala bistveno vlogo pri akutnem in kroničnem oviranju vnetja v žilni steni in tako v zdravljenju in preprečevanju akutnih zapletov ateroskleroze, kot sta srčni infarkt in možganska kap. Zanimivo je dejstvo, da enako protiagregacijsko sredstvo pri nekaterih bolnikih učinkuje, medtem ko pri drugih ne. Učbenik opozorja tudi na možnost preobčutljivosti za protiagregacijska zdravila ter na neželene učinke Aspirina in nesteroidnih protivnetnih antirevmatikov, ki jih zdravniki zelo pogosto predpisujemo, bolniki pa jih lahko dobijo v lekarni tudi brez recepta. Protiagregacijsko zdravljenje ishemičnega možganskožilnega dogodka je izredno pomembno v sekundarni preventivi ponovnega ishemičnega dogodka. Zato je bila izdelava smernic za takšno zdravljenje izrednega pomena, prispevek o njih v tej knjigi pa nadvse koristen. Prispevek o obravnavi bolnika s subarahnoidno krvavitvijo, ukrepanju na terenu 6 7
  • 7. RECENZIJA UČBENIKA AKUTNA MOŽGANSKA KAP II Bojana Žvan in Viktor Švigelj B olezni srca in žilja, kamor spada tudi možganska kap, so še vedno glavni vzrok zbolevanja in umiranja srednje in starejše generacije pri nas in v svetu. V zadnjih desetih letih smo v Sloveniji na tem področju dosegli veliko izboljšanje. Umrljivost se je s 46 % zmanjšala na 36 %, kar je primerljivo z razvitimi državami v Evropi. Velika zasluga za to gre celostno zastavljenemu preventivnemu programu in posodobljenemu interventnemu zdravljenju akutnega srčnega infarkta v Sloveniji. Zaželeno bi bilo, da bi vsaj podobne rezultate dosegali tudi na področju akutne možganske kapi. Prav zaradi teh ciljev so strokovni sestanki, kot je bil že drugi po vrsti o akutni možganski kapi, več kot dobrodošli. Učbenik objavlja vrsto pomembnih referatov s tega sestanka, ki z večjo širino in obogateni s širšim srčnožilnim pogledom prikazujejo akutno možgansko kap in njene posledice. S stališča kardiologa kot tudi nevrologa, usmerjenega v to področje, je obravnava možganskožilnih bolezni in zapletov nadvse pomembna. Veliko srčnožilnih bolezni, ne da bi ob tem omenjali še intervencijske in kardiokirurške posege, zapletejo prav akutni možganskožilni dogodki, ki zmanjšujejo uspešnost zdravljenja ali posega. Ta prepletenost je vseskozi upoštevana v učbeniku, kar je pohvalno. Knjiga je v primerjavi z lanskim prvim delom dopolnjena in obsega ob epidemiologiji, etiologiji, patogenezi, kliniki, diagnostiki in sodobnem zdravljenju tudi nego, rehabilitacijo in preventivo možganske kapi. Pri sodobnem zdravljenju mislimo predvsem na kardiološke in možganskožilne posege, ki verjetno nakazujejo možno prihodnost zdravljenja akutne možganske kapi. Na drugi strani pa uspešna zdravila, ki zavirajo napredovanje ateroskleroze ter antitrombotična in antiagregacijska zdravila, dokaj uspešno preprečujejo nadaljnji potek aterotromboze dopolnjujejo interventne posege. Dodana so poglavja, kot sta možganska kap pri otrocih in mladih ter možganska kap pri ženskah, kar daje učbeniku ustrezno širino in ga približa širšemu krogu zdravnikov in bolnikov. Pritegnitev avtorjev iz drugih področij medicine, kot so alergologija, prehranska medicina in zdravljenje bolečine, zaokrožajo celovitost učbenika. Obljubi avtorjev, udeležencev lanskega simpozija o možganski kapi, da bo le-ta postal tradicionalen in da bodo učbenik posodabljali, sta izpolnjeni. Pomembna sta poenotenje doktrine o primarni in sekundarni preventivi v skladu s slovenskimi smernicami Združenja kardiologov Slovenije in njihovo udejanjanje v slovenskem prostoru tudi na področju možganske kapi. Knjiga je primerno branje oziroma učbenik za študente medicine, specializante in druge zdravnike ter zdravstvene delavce, ki si želijo poglobiti ali seznaniti z novostmi na tem področju. Sam sem knjigo prebral z zanimanjem. Rad bi pohvaliti oba avtorja urednika in vse druge sodelavce, ki so pripravili simpozij in izdali zbornik. V Ljubljani, junija 2007 prof. dr. Miran F. Kenda, dr. med., višji svetnik predsednik Združenja kardiologov Slovenije 8 9
  • 8. KAZALO Dejavniki tveganja za možgansko kap (Erih Tetičkovič) 13 Možganska kap pri otrocih (Zvonka Rener Primec, Neža Župančič) 23 Možganska kap pri mladih (Marija Menih) 35 Možganska kap pri ženskah (Marjan Zaletel, Bojana Žvan) 43 Lakunarni možganski infarkti (Janja Pretnar Oblak) 55 Diagnostika bolnikov z redkejšimi oblikami možganske kapi (Mojca Kambič Budkovič) 63 Možganska kap in odprto ovalno okno (Marjan Zaletel) 91 Perkutano zapiranje odprtega ovalnega okna (Blaž Kosmač, Pavel Berden, Mirta Koželj, Samo Vesel, Uroš Mazić, Tomaž Podnar) 101 Novi pogledi na patofiziologijo ateroskleroze (Mišo Šabovič) 111 Neodzivnost na protiagregacijska zdravila (Rok Perme, Aleš Blinc) 119 Alergija na protiagregacijska zdravila (Mitja Košnik) 131 Protiagregacijska zdravila in zaviralci protonske črpalke - slovenska priporočila (Matjaž Koželj) 135 Smernice za protiagregacijsko zdravljenje ishemičnega možganskožilnega dogodka (Bojana Žvan) 141 Obravnava bolnika s subarahnoidno krvavitvijo (Viktor Švigelj) 149 Priporočila za endovaskularno/kirurško zdravljenje možganskih anevrizem (Bojana Žvan) 177 Kirurško zdravljenje možganskih anevrizem (Borut Prestor) 187 Endovaskularno zdravljenje možganskih anevrizem (Zoran Miloševič) 197 Prehrana bolnika z akutno možgansko kapjo (Simona Šteblaj) 207 Zaplet s hranjenjem pri bolniku z možgansko kapjo (Alenka Zupan) 217 Nega bolnika z akutno možgansko kapjo (Helena Tušar, Maja Smrekar Medvešček) 225 Bolečina pri možganski kapi (Gorazd Požlep) 239 Rehabilitacija bolnika z akutno možgansko kapjo (Lidija Plaskan) 245 Avtorji 251 11
  • 9. DEJAVNIKI TVEGANJA ZA MOŽGANSKO KAP Erih Tetičkovič 1 Splošna bolnišnica Maribor, Oddelek za nevrološke bolezni, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor Uvod Č lovek današnjega časa je vse bolj izpostavljen vplivu različnih dejavnikov tveganja za možgansko kap kot dokončno obliko možganskožilnih bolezni (MŽB). Bistvo preprečevanja možganske kapi je dobro poznavanje njenih dejavnikov tveganja, njihovo izločanje iz vsakdanjega življenja pa tudi ustrezno zdravljenje določenih bolezni, ki že same pomenijo takšne ogrožajoče dejavnike. Ogroženost za razvoj možganske kapi - cerebrovaskularnega insulta (ICV) se povečuje s številom dejavnikov tveganja, ki lahko vplivajo tudi drug na drugega, pri čemer se vloga posameznega dejavnika lahko spreminja, velikokrat tudi okrepi. Kljub vsem naporom na področju primarne in sekundarne preventive možganske kapi, kamor spada tudi ozaveščanje o pomenu dejavnikov tveganja zanjo, ta bolezen še vedno ostaja v svetu in pri nas velik ne samo medicinski, marveč tudi socialnoekonomski problem. Aktualni statistični podatki razkrivajo, da je cerebrovaskularni insult tretji najpogostnejši vzrok smrti in najpomembnejši za invalidnost pri odraslih v svetu (1, 2, 3, 4). Invalidnost je dokaj pogosta tudi eno leto po preboleli prvi možganski kapi in znaša 20 do 30 % (5). In kakšno stanje je pri nas? Po podatkih Inštituta za varovanje zdravja RS smo v letu 1997 imeli 4318 bolnikov z možgansko kapjo, leta 2001 pa že 4716 (6). Zanimiv je podatek, da gre za porast predvsem ishemične oblike možganske kapi, ki se vse pogosteje pojavlja pri ženskah. Včasih smo uporabljali klasifikacijo, ki je delila dejavnike tveganja v 3 skupine, in sicer na: naravne dejavnike tveganja, bolezni kot ogrožajoče dejavnike in slabe razvade kot dejavnike tveganja (7). Danes pa največ uporabljamo klasifikacijo, ki jo je podal Goldstein s sodelavci z Ameriške akademije za nevrologijo (8). Pregled dejavnikov tveganja za možgansko kap Ameriška raziskovalna skupina (8) deli dejavnike tveganja v 2 skupini: 1. ogrožajoči dejavniki, na katere ni moč vplivati; 2. dobro dokumentirani ogrožajoči dejavniki, na katere je mogoče vplivati. 13
  • 10. DEJAVNIKI TVEGANJA ZA MOŽGANSKO KAP DEJAVNIKI TVEGANJA ZA MOŽGANSKO KAP 1. Dejavniki tveganja, na katere ni mogoče vplivati 2. Dejavniki tveganja, na katere je mogoče vplivati Starost Arterijska hipertenzija Včasih je veljalo, da je starost najpomembnejši dejavnik tveganja za možganskožilne Arerijska hipertenzija je zagotovo vodilni dejavnik tveganja za razvoj tako ishemične bolezni. Danes vemo, da se tveganje za možgansko kap po 55. letu starosti podvoji za kot hemoragične oblike možganske kapi (18). Kolikor višji je krvni tlak, toliko večje vsako naslednje desetletje (9). je tveganje za možgansko kap (19). Framinghamska študija je pokazala, da ljudi, ki so že dopolnili 55 let, v nadaljnjem življenju spremlja 90 % možnosti za razvoj arterijske hipertenzije (20). Podatki o pojavnosti hipertenzije se v svetu dokaj razlikujejo. Tako v Spol Evropi pri vrednosti krvnega tlaka > 140/90 mm Hg ima arterijsko hipertenzijo 44 % Možganska kap se pogosteje pojavlja pri moških kot pri ženskah (9), vendar je njena prebivalcev, v Severni Ameriki pa le 28 %. V Sloveniji smo v raziskavi CINDI leta 2000 smrtnost v nekaterih razvitih deželah večja pri ženskah. Tako je zaradi nje v ZDA leta 2002 ugotovili pojavnost arterijske hipertenzije pri skoraj 50 % populacije (21). Več raziskav umrlo 61,5 % žensk (10). Pri nas v zadnjih letih po podatkih Inštituta za varovanje zdravja je ugotovilo, da znižanje sistoličnega krvnega tlaka močno prispeva k zmanjševanju RS zboleva vse več žensk za možganskim infarktom, pri moških pa je vse pogostnejša možganskožilnih bolezni. Med njimi je tudi s placebom nadzorovana raziskava Systolic možganska krvavitev (6). Hypertension in Europe (Syst-Eur), ki je v skupini zdravljene hipertenzije z blokatorji kalcijevih kanalčkov ugotovila zmanjšanje tveganja za možgansko kap pri 42 % bolnikov (22). Zvišanja krvnega tlaka ne smemo obravnavati ločeno, marveč je vedno Majhna porodna teža treba upoštevati tudi druge dejavnike tveganja, ki prispevajo k razvoju možganske Stopnja smrtnosti zaradi možganske kapi je pri odraslih v Angliji in Walsu višja pri ljudeh, kapi. Seštevanje dejavnikov tveganja je zlasti pomembno pri osebah z blago zvišanim ki so se rodili z manjšo porodno težo (11). Študija v Južni Karolini je pokazala, da je bila krvnim tlakom, pri katerih sicer povprečno tveganje ni veliko (21). V primarni preventivi smrtnost zaradi kapi več kot 2-krat večja pri ljudeh, ki so imeli porodno težo manjšo od možganske kapi veljata vrednosti ciljnega tlaka, ki sta zapisani v mednarodnih in 2500 g v primerjavi s tistimi z večjo od 4000 g (8). nacionalnih smernicah: < 130/85 mm Hg za bolnike z arterijsko hipertenzijo do 65 let starosti ter za vse, ki imajo sladkorno bolezen, in < 140/90 mm Hg za starejše bolnike z arterijsko hipertenzijo brez sladkorne bolezni. Rasna pripadnost V raziskavi ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities) je bila med črnci 38 % večja Sladkorna bolezen incidenca možganske kapi kot pri belcih (12). Možen vzrok za večjo pogostnost in tudi smrtnost zaradi možganske kapi je pri črncih treba verjetno iskati v večji prevalenci Že dolgo je poznano, da je sladkorna bolezen tipa 2, ki jo ima 90 % vseh sladkornih hipertonije, debelosti in sladkorne bolezni (13). bolnikov, povezana s povečano pojavnostjo možganskožilne bolezni pa tudi z upadom kognitivnih funkcij oz. demenco. Žal neredko ob odkritju sladkorne bolezni ugotavljamo že močno napredovale aterosklerotične spremembe na ožilju. Tudi pri moteni toleranci Genski dejavniki za glukozo lahko ateroskleroza dokaj hitro napreduje. Bolniki sladkorno boleznijo Anamneza o očetovi in materini preboleli kapi povečuje tveganje za možgansko kap tipa 2 kažejo večjo nagnjenost za razvoj ateroskleroze in imajo tudi večjo prevalenco (14). Mnoge raziskave poročajo o različnih genskih mutacijah. V nekaterih primerih aterogenih dejavnikov tveganja, zlasti hipertonije, debelosti in zvišanih ravni serumskih povezujejo povečanje vrednosti homocisteina v krvi z eno ali več mutacijami gena lipidov (23). Prospektivne epidemiološke raziskave so potrdile povečan vpliv sladkorne za metilentetrahidrofolat-reduktazo (15). Skupina genetikov De Code z Inslandije je bolezni in sočasne arterijske hipertenzije na razvoj ishemične možganske kapi, med poročala o genski spremembi fosfodiesteraze 4D (kromosom 5q12) in 5-lipoksigenazo njimi tudi framinghamska (Framingham Heart Study), ki je pokazala, da je tovrstni aktivirajočega proteina (kromosom 13q12-13) pri ishemični obliki možganske kapi vpliv zlasti pomemben pri starejših ženskah (24). V raziskavi HOPE (The Heart Outcomes (16). Cerebralna avtosomno dominantna arteriopatija s subkortikalnimi infarkti in Prevention Evaluation) so pri 3577 sladkornih bolnikih, zdravljenih z zaviralci ACE, levkoencefalopatijo (CADASIL), za katero so značilni subkortikalni infarkti, demenca in ugotovili zmanjšanje pogostnosti miokardnega infarkta, možganske kapi in srčnožilne migrenski glavoboli, bi lahko nastala zaradi ene od serij mutacij Notch 3 gena (17). smrtnosti za 25 % (25). Dislipidemija Motnja v presnovi serumskih lipidov in lipoproteinov (celokupnega holesterola, trigliceridov, holesterola LDL in HDL ter lipoproteina) je pomemben dejavnik tveganja za razvoj možganske kapi. Študija The Europroject je pokazala, da se tveganje za ishemično možgansko kap poveča 6 % za vsak mmol/l celokupnega holesterola (26). Ugotovila je tudi manj ishemičnih kapi pri moških z majhnimi vrednostmi HDL, vendar več pri 14 15
  • 11. DEJAVNIKI TVEGANJA ZA MOŽGANSKO KAP DEJAVNIKI TVEGANJA ZA MOŽGANSKO KAP ženskah z majhnimi vrednostmi HDL (mejna signifikantnost) (27). Debelina intime medije skupne karotidne arterije je pomemben kazalec aterosklerotičnega procesa. Vrednosti lipoproteinov korelirajo s karotidno debelino intime medije (28). Raziskave so sicer pokazale, da je debelina intime medije najzgodnejša merljiva morfološka sprememba arterijske stene v aterogenezi in nanjo poleg dislipidemije vplivajo tudi drugi ogrožajoči dejavniki (29) (slika 1). Veliko raziskav po svetu poroča o uspešnosti zdravljenja hiperlipidemij s statini. Tako raziskava CARE ugotavlja, da zdravljenje s pravastatinom zmanjšuje tveganje možganske kapi za 32 % (6). Po podatkih raziskave HPS (Heart Protection Study) zdravljenje s statini zmanjšuje tveganje možganske kapi za 29 % (30). Raziskava Coronary Drug Project govori o 24-% zmanjšanju pojavljanja cerebrovaskularnih dogodkov ob zdravljenju z niacinom (31). Hiperlipidemija je še zlasti ogrožujoč dejavnik za možganskožilne bolezni ob sočasni aterijski hipertenziji in sladkorni bolezni. Zaradi pravočasne preventive bi morali določati raven serumskih lipidov vsakemu človeku po 20. letu starosti. Če so vrednosti normalne, preiskavo ponovimo vsakih 5 let, sicer je treba takoj uvesti ustrezno zdravljenje (6). Slika 2. Trodimenzionalna ultrazvočna preiskava kaže aterosklerotično oblogo, ki povzroča hemodinamično pomembno zožitev leve notranje karotidne arterije. Atrijska fibrilacija Med srčnimi boleznimi je atrijska fibrilacija najpogostnejši dejavnik tveganja za možgansko kap trombemboličnega nastanka. Bolniki s paroksizmalno ali perzistentno atrijsko fibrilacijo in z boleznimi zaklopk, na primer z mitralno stenozo, pomenijo največje tveganje za možgansko trombembolijo, zato potrebujejo anktikoagulantno zdravljenje (33). Žal veliko raziskav ugotavlja, da le približno polovica bolnikov z atrijsko fibrilacijo tudi prejme potrebno antikoagulantno zdravljenje (34). Drugi srčni vzroki Dejavnik tveganja za trombembolično možgansko kap so lahko tudi druge srčne bolezni, na primer dilatativna miokardiopatija, bolezni zaklopk (prolaps mitralne zaklopke, endokarditis, umetne zaklopke) in intrakardialne kongenitalne okvare (foramen ovale Slika 1. Mehka obloga skupne in notranje karotidne arterije pri bolniku z nezdravljeno dislipidemijo in apertum, okvara atrijskega septuma, anevrizma atrijskega septuma). Predvsem bolezni arterijsko hipertenzijo zaklopk in kongenitalne okvare so lahko vzrok za embolično možgansko kap pri 40 % mlade populacije (35). Tudi zmanjšanje ejekcijske frakcije pri miokardnem infarktu je ogrožajoč dejavnik. Pri bolnikih z njeno manjšo vrednostjo od 29 % obstaja v primerjavi Asimptomatična karotidna zožitev z onimi z večjo od 35 % dokazan 18-% porast tveganja za kap na vsakih 5 % zmanjšanja Velika študija ACST (Asymptomatic Carotid Surgery Trial) je potrdila tudi pomen sicer ejekcijske frakcije (36). Perioperativno se pri kardiokirurških posegih, zlasti pri koronarnih asimptomatične, vendar hemodinamično pomembne zožitve notranje karotidne obvodih na odprtem srcu, pojavlja možganska kap pri 1 do 7 % bolnikov (37). arterije (ACI) kot dejavnika tveganja za možgansko kap. Tako pri bolnikih z odloženo karotidno trombenarterektomijo (TEA) znaša petletno tveganje za možgansko kap ali celo posledično smrt 11,5 %, pri tistih s tem opravljenim posegom pa le 6 % (32) (slika 2). 16 17
  • 12. DEJAVNIKI TVEGANJA ZA MOŽGANSKO KAP DEJAVNIKI TVEGANJA ZA MOŽGANSKO KAP Redkejši dejavniki tveganja Okužba in vnetje Čeprav se ne pojavljajo tako pogosto kot doslej navedeni dejavniki, so kljub temu Študije so pokazale, da so lahko sveže okužbe povezane z akutnim cerebrovaskularnim pomembni v razvoju možganske kapi. Njihovo število se povečuje iz leta v leto. insultom, do česar naj bi prišlo deloma tudi zaradi krožečih levkocitov, ki kažejo nagnjenost k trombozi na površini aterosklerotične obloge (44). Chlamydia pneumoniae je bila identificirana v aterosklerotičnih oblogah (45). Tudi Helicobacter pylori je bil ugotovljen Bolezen srpastih celic v aterosklerotični oblogi (46). Vnetne celice v sami oblogi sproščajo metalproteinaze, kot Gre za dedno avtosomno dominantno motnjo, ki se pojavlja navadno v ranem so gelentaza - B (M MP-9), stromelizin (MMP-3) in gelatenaza - A (MMP-2), ki povzročajo življenjskem obdobju, najpogosteje kot hemolitična anemija z epizodami bolečin nestabilnost fibrozne kape same obloge, zato pride do predrtja obloge, v kateri lahko predvsem v udih in kosteh. Nevarnost za razvoj možganske kapi je največja v otroštvu. nastane tromb (47). Tveganje pri bolnikih, pri katerih transkranialna dopplerska preiskava (TCD) kaže povečane hitrosti pretoka (v srednji možganski arteriji > 200 cm/sek), poraste celo na Slabe razvade 10 % letno (38). To so dejavniki tveganja, ki jih je mogoče v celoti odpraviti z ustrezno spremembo življenjskega sloga. Hiperhomocisteinemija Homocistein je aminokislina, ki vsebuje sulfhidril in nastane iz metionina. Veliko študij Čezmerna telesna teža – debelost potrjuje povezavo med povečanimi vrednostmi homocisteina in aterosklerotičnimi spremembami oz možgansko kapjo (39). Folna kislina, vitamina B6 in B12 znižujejo Stanje prehranjenosti ocenjujemo najpogosteje z indeksom telesne mase (ITM), ki serumsko raven homocisteina, kar zmanjšuje tveganje za prvo možgansko kap (40). pomeni razmerje med telesno težo (v kilogramih) in kvadratom telesne višine (v metrih). Poleg homocisteina spadajo med redkejše dejavnike tveganja tudi protein S, protein C Vrednost ITM (v kg/m2) od 18,5 do 24,9 pomeni normalno prehranjenost, 25,0 do 29,9 in antitrombin III. debelost I. stopnje, 30 do 39,9 debelost II. stopnje in 40 ali več izredno veliko debelost III. stopnje (6). Poleg stopnje debelosti je pomembna tudi porazdelitev maščevja - nevarnejše je kopičenje maščevja v predelu trebuha kot v predelu bokov. O abdominalni Migrena debelosti govorimo, če je obseg pasu večji od 102 cm pri moških ter 88 cm pri ženskah Migrenski napad glavobola, zlasti dolgotrajnejši (do 72 ur), je lahko vzrok za ishemično (48). možgansko kap predvsem pri mladih ženskah (41). Telesna nedejavnost Motnje dihanja med spanjem Življenje sodobnega človeka je žal povezano s telesno nedejavnostjo. Njena zaščitna Tudi smrčanje med spanjem v smislu nočne apneje ali hipopneje (»sleep apnea vloga se kaže pri znižanju krvnega tlaka in uravnavi drugih dejavnikov tveganja za – hypopnea«) je lahko ogrožajoči dejavnik za ishemični cerebrovaskularni insult srčnožilne in možganskožilne bolezni (49). neodvisno od drugih prisotnih dejavnikov, kot so hipertonija, ishemična bolezen srca, debelost in starost (42). Kajenje Raziskava ARIC dokazuje, da je kajenje - tako aktivno kot pasivno - pomemben dejavnik Oralni kontraceptivi tveganja za razvoj ateroskleroze. Tveganje za možganskožilne bolezni je pri kadilcih Včasih so oralni kontraceptivi spadali med dejavnike tveganja za možgansko kap, šestkrat večje kot pri nekadilcih, opustitev kajenja pa ga zmanjša za 50 % (6). Povsem predvsem prva generacija z vsebnostjo > 50 µg estradiola. Toda večina raziskav o jasna je povezava med kajenjem in obema oblikama možganske kapi - ishemično in poznejših generacijah oralnih kontraceptivov, ki vsebujejo manjše odmerke estrogenov, hemoragično, delno tudi pri mlajših bolnikih (51). Kajenje lahko okrepi tudi učinke ni našla povečanega tveganja za možgansko kap (43). drugih dejavnikov tveganja, znan je sinergistični učinek med kajenjem in jemanjem oralnih kontraceptivov (52). 18 19
  • 13. DEJAVNIKI TVEGANJA ZA MOŽGANSKO KAP DEJAVNIKI TVEGANJA ZA MOŽGANSKO KAP Kronični alkoholizem in zloraba drog 8. The American heart assocciation / American stroke association stroke council: cosponsored by the atherosclerotic peripheral vascular disease interdisciplinary working group; Cardiovascular nursing council; Clinical cardiology council; Nutrition, physical activity, research interdiscipilnary working group. Zloraba alkohola lahko vodi v različne zdravstvene težave, vključno z možgansko kapjo. Primary prevention of ischemic stroke. Stroke, 2006; 37: 1583-633. Lažje do zmerno pitje alkohola lahko poveča vrednost holesterola HDL in zmanjša 9. Brown RD, Whisnant JP, Sicks JD, O`Fallon WM, Wieber DO. Stroke incidence, prevalence, and survivall: secular trends in Rochester, Minnesota, trough 1989. Stroke, 1996; 27: 373-80. plazemsko koncentracijo fibrinogena. Hujša oblika pitja alkohola lahko privede do 10. American heart association. Heart disease and stroke statistics - 2004 update. Dallas, Tex: American Heart hipertenzije, hiperkoagulabilnosti, zmanjšanja cerebralne perfuzije in tudi do atrijske Association; 2003. fibrilacije (53). Seveda imata količina in vrsta popitega alkohola važno vlogo pri tveganju 11. Barker DJ, Lackland DT. Prenatal influences on stroke mortality in England and Wales. Stroke, 2003; 34: za kap. Tako je raziskava Copenhagen City Heart Study pokazala, da lahko dnevni 1598-602. 12. Whisnant JP. Modeling of risk factors for ischemic stroke. The Willis lecture. Stroke, 1997; 28: 1840-4. vnos 3 do 5 kozarčkov vina, vendar ne piva ali žganih pijač, zmanjša tveganje za smrt 13. Gillun RF. Risk factors for stroke in blacks: a critical review. Am J Epidemiol, 1999; 150: 1266-74. zaradi možganske kapi (54). Tudi zloraba drog, vključno s kokainom, amfetaminom in 14. Kiely DK, Wolf PA, Cupples LA, Beiser AS, Myers RH. Familial aggregation of stroke: the Framingham study. heroinom, je povezana z večjim tveganjem za možgansko kap (55). Stroke, 1993; 24: 1366-71. 15. Ortel TL. Genetics of coagulation disorders. V: Alberts MJ ed. Genetisc of cerebrovascular disease. Armonk, NY: Futura Publishing; 1999: 129-56. Stres 16. Helgadottir A, Manolescu A, Thorleifsson G, Sveinbjornidottir S, Valdimarsson EM, Mathiasson SE, Johansson H, Gudmondsdottir O et al. The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke. Nat Genet, 2004; 36: 233-9. Je dejavnik tveganja, ki mu sodobni človek praktično ne more uiti. Poleg tega, da vpliva 17. Tournier-Lasserve E, Joutel A, Chabriat H. Clinical phenotypes and genetic data in 15 unrelated families. na raven serumskih maščob, privede do aktiviranja angiotenzinskega sistema, kar pa Neurology, 1995; 45 (suppl 4): A 273. zviša krvni tlak. 18. Fields LE, Brut VL, Cuttler JA, Hughes J, Roccella EJ, Sorlie P. The burden of adult hypertension in the United States 1999 to 2000: a rising tide. Hypertension, 2004; 44: 398-404. 19. Lewington S, Clarke R, Quizilbash N. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one milion adults in 61 prospective studies. Lancet, 2002; 360: 1903- 13. Sklep 20. Vasan RS, Beiser A, Seshadri S, Larson MG, Kannel WB, D`Agostino RB, Levy D. Residual lifetime risk for developing hypertension in middle-aged women and men: the Framingham Heart Study: JAMA, 2002; 287: 1003-10. Poznavanje in upoštevanje dejavnikov tveganja za možgansko kap sta 21. Žvan B. Zvišan krvni tlak kot najpomembnejši dejavnik tveganja za možgansko-žilne bolezni. V: Žvan B, zelo pomembna tako v primarni kot sekundarni preventivi. Dosledno Bobnar Nejžer E eds. Spoznajmo in preprečimo možgansko kap. Ljubljana: Društvo za zdravje srca in ožilja Slovenije, 2006: 52-6. zdravljenje bolezni, ki so dejavnik tveganja, in predvsem sprememba 22. Staessen JA, Fagard R, Thijs L in sod. Randomised double-blind comparison of placebo and active življenjskega sloga z izločanjem ogrožajočih slabih razvad, lahko bistveno treatment for elder patients with isolated systolic hypertension: the Systolic Hypertension in Europe (Syst- vplivata na pojavnost in posledice možganske kapi. Žal poročila kažejo, da Eur) Trial Investigators. Lancet, 1997; 350: 757-64. še vedno veliko ljudi ne upošteva priporočil o zdravem načinu življenja. 23. American Heart Association. Heart disease and stroke statistics - 2004 update. Dallas, Tex: American Heart Association; 2003. Najmanj uspešna je zahteva po prenehanju kajenja, telesni dejavnosti 24. Kannel WB, McGree DL. Diabetes and cardiovasculars disease: the Framingham Study. JAMA, 1979; 241: in normalizaciji telesne teže. Veliko uspešneje je zdraviti hipertenzijo in 2035-8. sladkorno bolezen. 25. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of te HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Quisque fortunae suae faber (vsak je svoje sreče kovač) pravi star latinski Lancet, 2000; 355: 253-9. pregovor, ki bi ga veljalo upoštevati, zlasti pri dejavnikih tveganja za 26. Horenstein RB, Smith DE, Mosca L. Cholesterol predicts stroke mortality in the Women`s Pooling Project. možgansko kap. Stroke, 2002; 33: 1865-8. 27. Bots ML, Elwood PC, Nikitin Y in sod. Total and HDL cholesterol and risk of stroke. EUROSTROKE: a collaborative study among research centres in Europe. J Epidemiol Community Health, 2002; (suppl 1): 119-24. Literatura 28. Heiss G, Sharrett AR, Barners R, Chambless LE, Szklo M, Alzole C. Carotid atherosclerosis measured by B-mode ultrasound in populations: associations with cardiovascular risk factors in the ARIC study. Am J 1. Lopez Ad, Murray CC. The global burden of disease, 1990-2020. Nat Med, 1998; 4: 1241-3. Epidemiol, 1991; 134: 250-6. 2. Murray CJL, Lopez AD. The global burden of disease: a comprehensive assessment of mortality and 29. Poredoš P. Predklinične aterosklerotične spremembe na karotidnih arterijah - pokazovalec kartiovaskularne disability from diseases, injuries and risk factors in 1990 and projected to 2020. Boston: Harvard University ogroženosti. V: Tetičkovič E, Žvan B, ur. Sodobni pogledi na možganskožilne bolezni. Maribor: Obzorja, Press, 1996. 2003: 79-82. 3. Murray CJL, Lopez AD. Mortality by cause for eight regions of the world: global burden of disease study. 30. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleight P, Peto R; Heart Protection Study Collaborative group. Effects of Lancet, 1997; 349: 1269-76. cholesterol - lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with 4. Warlow C, Sudlow C, Dennis M, Wardlow J, Sandercock P. Stroke. Lancet, 2003; 362: 1211-24. cerebrovascular disease or other high - risk conditions. Lancet, 2004; 363: 757-67. 5. Hakey GJ. Preventable stroke and stroke prevention. J Throm Haem, 2005; 3: 1638-45. 31. Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA, 1975; 231: 360-81. 6. Tetičkovič E, Magdič J. Dejavniki tveganja za možganskožilne bolezni. V: Žvan B, Bobnar Najžer E, ur. 32. Halliday A, Mansfield A, Marro J for Asymptomatic Carotid Surgery Trial (ACST) Collaborative Group. Spoznajmo in preprečimo možgansko kap. Ljubljana: Društvo za zdravje srca in ožilja Slovenije, 2006: 44 Prevention of disabling and fatal strokes by successful carotid endarterectomy in patients without recent -51. neurological symptoms: randomised controlled trial. Lancet, 2004; 363: 1491-502. 7. Tetičkovič E. Dejavniki tveganja za razvoj možganske kapi. V: Tetičkovič E, ur. Obvarujmo se možganske 33. Bonow RO, Corabello V, deLeon AC Jr for ACC/AHA guidelines for the manegement of patients with kapi. Maribor: Založba Obzorja, 1993: 45-52. valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines / Committee on Management of Petients with Valvular Heart Disease). J Am Coll Cardiol, 1998; 32: 1486-588. 20 21
  • 14. 2 DEJAVNIKI TVEGANJA ZA MOŽGANSKO KAP 34. Hart RG. Warfarin in atrial fibrillation: underused in the elderly, often inappropriately used in the yong. MOŽGANSKA KAP PRI OTROCIH Heart, 1999; 82: 539-40. 35. Di Pasquole G, Urbinati S, Pinelli G. Cardiac investigation in patients with cerebrovascular disease. patophysiology, diagnosis, and manegement. Malden; Mass: Beackwell Science; 1998. Zvonka Rener Primec, Neža Župančič 36. Loh E, Sutton MS, Wun CC, Rouleau JL, Flaker GC, Gottlieb SS, Lumes GA, Moye LA, Goldheber SZ, Pfeffer MA. Klinični center Ljubljana, Strokovno poslovna skupnost Ventricular dysfunction ant the risk of stroke after myocardial infarction. N Engl J Med, 1997; 336: 251-7. pediatrična klinika, Klinični oddelek za otroško, mladostniško in 37. Gardner TJ, Horneffer PJ, Manolio TA in sod. Stroke folowing coronary artery bypass grafting: a ten-year study. Ann Thorac Surg, 1985; 40: 574-81. razvojno nevrologijo, Vrazov trg 1, 1525 Ljubljana 38. Adams RJ, McKie VC, Calr EM in sod. Long-term stroke risk in children with sickle cell disease screened with transcranial Doppler. Ann Neurol, 1997; 42: 699-704. 39. Giles WH, Croft JB, Greenlund KJ; Ford ES, KIttner SJ. Total homocysteine concentration and the likelihood of nonfatal stroke: results from Third National Health and Nutrition Examination Survey 1998-1994. Stroke, 1998; 29: 2473-7. Uvod 40. Malinow MR. Homocyst(e)ine, vitamins and genetics interactions in vascular disease. Can J Cardiol, 1999; M 15 (sympl B): 31B-4. 41. Merikangas KR, Fenton BT, Cheng CH. Association between migraine and stroke in a large - scale ožganska kap pri otrocih je redka. Pri kar dveh tretjinah primerov se ishemična epidemiological study of the United States. Arch Neurol, 1997; 54: 362-8. možganska kap (IMK) pojavi iznenada pri predhodno navidezno zdravem 42. Palomaki H, Partinen M, Erkinjuntti T, Kaste M. Snoring; sleep apnea syndrome, and stroke. Neurology, 1992; 42 (supl 6): 75-81. otroku, le 25 % teh otrok ima obolenje, ki predstavlja večje tveganje - npr. prirojene 43. Chan WS, Ray J, Wai EK, Ginsburg S, Hannal ME, Corey MP, Ginsberg JS. Risk of stroke in women exposed to srčne hibe. Vzroki ishemične možganske kapi pri otrocih so praviloma drugačni kot pri low-dose oral contraceptives: a critical evaluation of the evidence. Arch Intern Med, 2004; 164: 741-7. odraslih: med najpogostnejšimi so akutne vaskulopatije (angiopatije po variceli, sindrom 44. Bova IY, Bornstein NM, Korezyu AD. Acute infection as a risk factor for ishemic stroke. Stroke, 1996; 27: Moya-Moya, vaskulitisi), embolije pri prirojenih srčnih hibah, protrombotična stanja, 2204-6. 45. La Biche R, Koziol D, Quinn TC in sod. Presence of Chlamydia pneumoniae in human symptomatic and sistemske bolezni, okužbe. Pogosto je vpletenih več dejavnikov hkrati. Simptomi in asymptomatic carotid atherosclerotic plaque. Stroke, 2001; 32: 855-60. znaki možganskožilnih bolezni so pri večjem otroku enaki kot pri odraslih, pri majhnem 46. Ameriso SF, Fridman EA, Leiguarda RC, Seviever GE. Detection of Helicobacter pylori in human carotid otroku in novorojenčku pa so prvi znaki lahko prikriti (1). atherosclerotic plaques. Stroke, 2001; 32: 385-91. 47. De Graba TJ. Immunogenetic susceptibility of atherosclerotic stroke: implications on current and future Narava patofiziološkega dogajanja in pridružena bolezenska stanja igrajo pomembno treatment of vascular inflamation. Stroke, 2004; 35 (supp 1): 2712-9. vlogo pri vodilnih kliničnih znakih in usmerjajo diagnostični postopek. Dostopnost 48. Novak K. NIH increase efforts to tackle obesity. Nat Med, 1998; 4: 752-3. urgentne računalniške tomografske (CT) preiskave, zlasti pa magnetnoresonančna 49. Kokkinos PF, Holland JC, Pittare AE, Narayan P, Dotson CO, Papademetriou V. Cardiorespiratory fitness and coronary heart disease risk factor asscociation in women. J Am Coll Cardiol, 1995; 26: 358-64. tomografija (MRT) in angiografija (MRA) možganskega ožilja omogočajo zgodnejšo 50. Howard G, Wagenknecht LE, Burke GL in sod. Cigarette smoking and progression of atherosclerosis: the postavitev diagnoze in možnost ustreznejšega zdravljenja (2, 3). Izid je odvisen od Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. JAMA, 1998; 279: 119-24. narave obolenja: smrtnost je okoli 6 %, dvem tretjinam otrokom po ishemični možganski 51. The Centres for Disease Control. The Surgeon General`s 1989 Report on reducing the health consequencens of smoking: 25 years of progress. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 1989; 38 (suppl 2): 1-32. kapi ostane trajna nevrološka okvara (4-7). 52. World Health Organization. Haemorrhagic stroke, overal stroke risk, and combined oral contraceptives: results of an international multicentre, case-contrlol study: WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet, 1996; 348: 505-10. Epidemiologija 53. Hillboom M, Numminen H, Juvela S. Recent heavy drinking of alcohol and embolic stroke. Stroke, 1999; 30: 2307-12. Incidenca ishemične možganske kapi za celotno otroško populacijo se giblje med 2 in 8 54. Gronback M, Deis A, Sorensen TI, Becker U, Schnohr P, Jensen G. Mortality associatde with moderate intakes of wine, beer, or spirits. BMJ, 1995; 310: 1165-9. zbolelih na 100.000 otrok, kar je približno enako pogosto kot možganski tumorji (6, 7, 8). 55. Brust JCM. Neurological apects of Substance Abuse: 2nd ed. Philadelphia, Pa: Butterworth - Heinemann; Različna je po starostnih obdobjih: največja je v neonatalni dobi 28/100.000 živorojenih 2004. oz. 1/4000 rojstev (9, 10). Perinatalna možganska kap je opredeljena kot možganskožilni dogodek v času med 28. tednom gestacije in 28. dnevom po rojstvu, njen delež je kar 25 % primerov ishemične arterijske možganske kapi v pediatrični populaciji (6, 9, 11,12. Tromboza venskih sinusov se v 43 % pojavlja pri novorojenčkih. Dejavniki tveganja v neonatalni dobi Dejavniki tveganja možganske kapi pri novorojenčkih se razlikujejo od dejavnikov, ki nastopajo pozneje. Ugotavljamo predvsem zaplete v pre-, peri- in zgodnjem postpartalnem obdobju, kot so: asfiksija, bakterijske okužbe – meningitis ali horioamnionitis, metabolni vzroki pri materi ali otroku, prirojeni ali pridobljeni protrombotični dejavniki in znotraj žilni katetri ter embolizmi prek odprtega ovalnega okna ali drugih desno-levih prelivih pri otrocih s prirojeno srčno hibo (6, 11,12). Velikokrat ostane vzrok tudi nepojasnjen. 22 23
  • 15. MOŽGANSKA KAP PRI OTROCIH MOŽGANSKA KAP PRI OTROCIH Dejavniki tveganja in vzroki ishemične možganske Tabela 1. Najpogostnejši dejavniki tveganja za kapi v otroštvu in šolskem obdobju ishemično možgansko kap v otroštvu Dejavnike tveganja za možgansko kap po neonatalnem obdobju predstavljajo številna Intravaskularne bolezenska stanja, med katerimi so najpogostejše vaskulopatije, prirojene srčne hibe, Žilne bolezni Embolične bolezni hematološke bolezni prirojeni ali pridobljeni protrombotični dejavniki, bolezni žilne stene, hude okužbe ter sistemske bolezni veziva in poškodba glave ali vratu. Dejavnike tveganja podrobneje Arteriopatije Prirojene srčne hibe našteva tabela 1. Pri posameznem bolniku jih je praviloma prisotnih več hkrati (1, 3, 6). prehodna cerebralna • hemoglobinpatija (bolezen (desno-levi spoji, koarktacija arteriopatija srpastih celic) aorte) Med najpogostnejše vzroke možganske kapi pri otroku (po neonatalni dobi) sodijo angiopatija po varicelli • trombocitoze primarne možganskožilne bolezni – arteriopatije, bolezni srca – prirojene z desno-levim fibromuskularna displazija • policitemije levkemija spojem, cianotične hibe s hiperviskoznostjo ter endokarditis in kardiomiopatije (13, 14, sindrom Moya-Moya in druge hematološke 15). vaskulopatija po obsevanju neoplazme Med razmeroma redke vzroke uvrščamo metabolne bolezni, kot so mitohondrijska Pridobljena Pridobljene srčne Vaskulitisi encefalopatija z laktično acidozo (MELAS), pomanjkanje encima ornitin-transkarbamilaze protrombotična stanja bolezni (OTC) in homocisteinemijo. primarni meningitis • antifosfolipidni sindrom • bakterijski endokarditis Dejavnike tveganja po natančni razširjeni diagnostični obravnavi ugotovimo pri okoli sekundarni meningitis • hiperhomocisteinemija • kardiomiopatija 70 % bolnikov. sistemski eritematozni lupus • nosečnost in porod • miokarditis nodozni poliartritis • nenormalnosti lipoproteina • atrijski miksom Otroci s kroničnimi obolenji (kot dejavniki tveganja za možgansko kap) so ogroženi granulomatozni angiitis • rabdomiom na srcu zlasti v času dodatnih bolezenskih stanj, kot so akutne interkurentne okužbe – sepsa, Takayasujev arteriitis • srčne aritmije akutna dehidracija, poškodba, imobilizacija, intravaskularna diagnostika ali terapija (npr. revmatoidni artritis znotrajžilni katetri itd. (tabela1) (5). vnetna bolezen črevesja Pri tretjini otrok z možgansko kapjo po neonatalnem obdobju ostane vzrok neznan. zloraba drog (kokaina, amfetaminov) Prirojena protrombotična Sistemske žilne bolezni stanja zgodnja ateroskleroza • pomanjkanje proteina C sladkorna bolezen • pomanjkanje proteina S Ehlers-Danlosov sindrom • pomanjkanje antitrombina homocisteinurija • pomanjkanje plazminogena Fabrijeva bolezen F V Leiden, mutacija gena za protrombin in MTHFR Vazospastične motnje Metabolne bolezni Poškodbe migrena • hiperhomocisteinemija • topa poškodba zadnje zastrupitev z ergotamini • hiperlipidemija stene žrela sistemsko arterijsko • MELAS • poškodbe vratne hrbtenice hipertenzijo • CDG • disekcija • kateterizacija srca • herniacija možganov s kompresijo arterij • postravmatska disekcija • podveza karotid (npr. pri ekstrakorporealni oksigenaciji) • arteriografija MTHFR – metiltetrahidrofolat-reduktaza; MELAS – mitohondrijska encefalopatija z laktično acidozo CDG – kongenitalna motnja glikozilacije 24 25
  • 16. MOŽGANSKA KAP PRI OTROCIH MOŽGANSKA KAP PRI OTROCIH Klinična slika Preiskave V neonatalni dobi je najdostopnejša ultrazvočna preiskava možganov, ki pa ni dovolj Neonatalno obdobje občutljiva za prepoznavo ishemične možganske kapi, diagnostična metoda izbire je MRT in magnetnoresonančna venografija (MRV) (9, 10). Znaki možganske kapi pri novorojenčku so drugačni kot pri starejših otrocih. Klinična slika perinatalne ishemične možganske kapi je sprva lahko prikrita, nespecifična, v V urgentni obravnavi otroka z možgansko kapjo je na prvem mestu izključitev ospredju so bodisi znaki morebitne pridružene sistemske okužbe (sepse), letargija, krči v znotrajlobanjske krvavitve, ki bi zahtevala nevrokirurško oskrbo, zato je prvih dneh po rojstvu, apneja in generalizirana hipotonija; žariščni nevrološki znaki pa se računalniškotomografska preiskava glave na prvem mestu (slika 1). Sledita ji MRT (slika izrazijo pri manj kot četrtini bolnikov (6, 12). 2) in MRA (slika 3), ki bodisi izključita ali potrdita ishemično možgansko kap, prikažeta obolenje žilja ali žilne stene, MRV prikaže trombozo venskih sinusov. Če se ishemična možganska kap zgodi že pred rojstvom, se nevrološki znaki lahko izrazijo pozneje, med razvojem in pridobivanjem gibalnih spretnosti. Tako prepoznamo Elektroencefalografija (EEG), izvedena v akutni fazi, lahko pokaže epileptično aktivnost, asimetrijo gibov šele v drugi polovici prvega leta otrokovega življenja in diagnozo ki nakazuje možnost postiktične hemipareze, vendar je znano, da krči lahko spremljajo prenatalne ishemične možganske kapi (kongenitalne hemipareze) postavimo tudi akutno možgansko kap. Tudi razlikovanje med migrensko etiologijo (hemiplegično retrogradno. Največkrat ugotovimo zgodnjo dominantnost ene roke (v 5. do 6. mesecu migreno) s prikazom unilateralne počasne aktivnosti v EEG ne prispeva k razlikovanju starosti) in znake kongenitalne hemipareze, ko začne otrok kobacati ali ko shodi. med zgodnjim infarktom in migreno brez magnetnoresonančne preiskave (MRI). Zaradi pomanjkanja prospektivnih kliničnih raziskav na področju možganske kapi pri Magnetnoresonančna angiografija je v veliko pomoč tudi pri prepoznavanju novorojenčkih zaenkrat nimamo smernic o preventivnem zdravljenju. Tveganje za ekstrakranialnih arterijskih obolenj, zato je dobrodošlo opraviti MRT vratu in MRA ponovitev je majhno, le 3,3 % otrok je utrpelo drug trombembolični dogodek v 12 cervikalnih arterij. Če etiologija ishemične možganske kapi ni pojasnjena, je digitalna mesecih po prvem (16). subtrakcijska angiografija (DSA) vsekakor izbirna preiskava za iskanje arterijske patologije, Vedno je priporočljiva, kadar MRA prikaže normalno stanje ali če domnevamo, da gre za Klinična slika v otroštvu bolezen arterij srednjega oz. manjšega premera, in ko ta preiskava disekcije ne izključi zanesljivo (18). Dodatne diagnostične podatke lahko pridobimo tudi z novejšimi Po definiciji je ishemična možganska kap žariščni nevrološki izpad, ki traja več kot 24 ur, magnetnoresonančnimi tehnikami (2, 3, 10, 15). kjer ni drugih vzrokov, razen prizadetosti ožilja. Pri otrocih večkrat srečamo prehodne nevrološke izpade, lahko tudi povsem kratkotrajne (nekaj minut do ene ure), ki se Vzporedno z nevroradiološko obravnavo iščemo pri bolniku tudi vzroke, ki so privedli pojavijo 24 do 48 ur pred akutno hemiparezo (6). Simptomi in znaki možganske kapi do ishemične možganske kapi: ugotavljamo morebitna protrombotična stanja, okužbe, pri mlajših, predšolskih otrocih (starih 2 do 5 let) so lahko glavobol, krči, zmedenost ali vnetne parametre in druge pridružene dejavnike tveganja za njeno ponovitev. Preverimo nemir, katerim sledijo žariščni nevrološki izpadi, najpogosteje akutna hemipareza. Pri presejalne teste za ugotavljanje hemostaze: določamo koncentracijo proteina C in S ter starejših otrocih je praviloma prvi klinični znak akutna hemipareza (51 %), afazija (17 %), odpornost proti aktiviranemu proteinu C (APC-R), koncentracijo antitrombina III in krči (48 %) in redkeje motnja zavesti; kadar je prizadeta zadajšnja možganska arterija, plazminogena, faktor XI in VIII. Iščemo prisotnost mutacij v genu za faktor V (t. i. faktor imajo motnje vida ali druge senzorične izpade (1, 6). Pogosto je v anamnezi glavobol V Leyden) in genu za protrombin. Prisotnost antifosfolipidnih protiteles so opisali pri in podatek o nedavni okužbi, prebolelih noricah ali blagi poškodbi glave ali vratu (5, 8, četrtini bolnikov z ishemično možgansko kapjo, zato določamo lupusne antikoagulante 13–15, 17). in antikardiolipinska protitelesa. Zavedati se moramo, da so koncentracije beljakovin v akutni fazi lahko povečane, zato Pri metabolnih vzrokih je lahko vodilni klinični znak za ishemično možgansko kap jih ponovno preverimo po 2 do 3 mesecih. motnja zavesti, kot so somnolenca, stupor, letargija ter pridruženi krči in bruhanje. Nevroradiološka diagnostika pri teh bolnikih pokaže infarkte v območjih, ki ne ustrezajo Povečana koncentracija lipoproteina (a) je dejavnik tveganja za ponovno značilnim žilnim povirjem (5, 6). ishemično možgansko kap, prav tako prisotnost mutacij v genu za encim MTHFR (metiltetrahidrofolat-reduktaza) s posledično hiperhomocisteinemijo, ki kvari funkcijo endotelne celice. Potrebna je tudi mikrobiološka analiza krvi za opredelitev morebitne nedavne virusne okužbe, predvsem z virusom noric (19). 26 27
  • 17. MOŽGANSKA KAP PRI OTROCIH MOŽGANSKA KAP PRI OTROCIH Slika 1. Računalniška tomografska slika možganov pri 6 letnem dečku z akutno parezo desne zgornje Slika 3. Magnetnoresonančna preiskava (pri drugem bolniku) prikaže kratko obročasto zožitev na okončine pokaže manjše hipodenzno področje in blag edem levo v področju bazalnih jeder (7 deblu srednje možganske arterije, pred razcepiščem (v anamnezi je deklica prebolela norice ur po nastanku simptomov). en mesec pred znaki ishemične možganske kapi). Slika 2. Magentnoresonančna tomografska preiskava možganov pri istem dečku tri dni kasneje pokaže področje ishemičnega infarkta v bazalnih jedrih in interni kapsuli, topografsko značilno za prehodno angiopatijo po noricah. 28 29
  • 18. MOŽGANSKA KAP PRI OTROCIH MOŽGANSKA KAP PRI OTROCIH Klinična radiološka diagnostika žilne patologije Otroci z infarktom arterijskega povirja potrebujejo natančno žilno diagnostiko z MRA. Njen cilj je predvsem razlikovanje med primarno vaskulopatijo in embolizmi iz zunajmožganskih območij, npr. pri neonatusu iz placente, medtem ko so pri večjih otrocih embolizmi najpogosteje v sklopu prirojene srčne hibe (1, 2, 6). Magnetnoresonančna angiografija dobro prikaže stenoze ali okluzije večjih cerebralnih arterij, redkeje pa prizadetost manjših arterij v smislu vaskulitisa, ki ga praviloma natančno diagnosticiramo z digitalno subtrakcijsko angiografijo (18). Glede na dinamiko stenoz večjih žil lahko vaskulopatije ločimo v tri podenote: prehodne (reverzibilne), stabilne in progresivne arteriopatije; slednje so prognostično pomembne zaradi nevarnosti ponovitve kapi. Da bi pri posameznem bolniku lahko postavili natančno diagnozo, je potrebno v določenih primerih nevroradiološko preiskavo ponoviti: MR-angiografijo čez 3 do 6 ali 12 mesecev po možganski kapi (2, 3, 15). Koristno je spremljanje dinamike pretoka krvi z ultrazvočno (dopplersko) preiskavo. Najpogostnejši žilni vzroki za ishemično kap pri otroku Slika 4. Digitalna subtrakcijska angiografija pokaže segmentno zožitev na proksimalnem delu sred- Patofiziološko razdelimo vaskulopatije na štiri pomembne skupine (20). nje možganske arterije, takoj za razcepiščem; značilno za prehodno arteriopatijo po noricah. 1. Arterijska disekcija v območju zunajmožganskih karotidnih arterij ali vertebral- nih arterij ostane pogosto nediagnosticirana, čeprav naj bi bila vzrok za ishemično 3. Fibromuskularne displazije so segmentne, neateromatozne in nevnetne an- možgansko kap pri eni petini bolnikov. Praviloma najdemo v anamnezi poškodbo vratu, giopatije neznane etiologije, ki prizadenejo srednje in male arterije osrednjega živčevja. ki je lahko minimalna, sledi ji bolečina v vratu in nato simptomi in znaki cerebralne Diagnoza je angiografska. Najpogostnejše so multifokalne kratke stenoze, ki jim sledi ishemije (21). dilatacija žilne stene, kar povzroča značilen vzorec (25, 26). 2. Tranzitorna (prehodna) cerebralna (možganska) arteriopatija (TCA) ali 4. Sindrom Moya-Moya je pogost na Japonskem, v preostalih delih sveta pa je vzrok arteriopatija po noricah je značilna monofazna bolezen z zožitvami srednje možganske do 20 % arterijskih možganskih infarktov (8, 27). Zaradi postopnega zoževanja distal- arterije in ishemično možgansko kapjo, ki se pojavi nekaj tednov oz.mesecev (do enega nega dela arterije karotis ali arterij v Vilisijevem obroču se postopoma razvijejo številne leta) po prebolelih noricah. Šest do 12 mesecev po akutni fazi naj bi se stanje spontano kolaterale, ki jih angiogram prikaže kot značilen izvid oblačka. Sindrom Moya-Moya je le izboljšalo; kontrolna MRA pokaže njihovo zmanjšanje ali izginotje, nikakor pa ne napre- ena od progresivnih oblik stenoz, z znano genetsko mutacijo na dveh genskih lokusih. dovanja. Eden prvih opisov prehodne možganske arteriopatije je znan iz leta 1982 (22). Nastane lahko v sklopu številnih bolezenskih stanj, npr. pri bolezni srpastih celic, nevrofi- Praviloma gre za predhodno povsem zdrave otroke, ki zbolijo za akutno hemiplegijo, CT bromatozi tipa 1, po obsevanju itd. Značilnost sindroma Moya-Moya so ponavljajoče se pa pokaže manjše infarkte, ki se lahko pojavijo v območju bazalnih ganglijev in interne ishemične kapi, ki pri bolniku privedejo do hudih nevroloških izpadov, predvsem kogni- kapsule. Arteriografija (slika 4) pokaže multifokalne okvare arterijske stene s stenozami tivnih motenj, zlasti če bolezen nastopi pred 5. letom starosti. Zdravljenje napredujoče in segmentnimi zožitvami v območju distalne interne karotide in proksimalnega dela oblike je kirurško (28, 29). srednje (najpogosteje), pa tudi sprednje in posteriorne možganske arterije. Če te bolnike spremljamo arteriografsko, najprej zasledimo možno poslabšanje v obdobju Različne oblike vaskulopatij se lahko pri določenem bolniku pojavijo hkrati, tako je lahko do 7 mesecev, ki mu sledi popolna stabilizacija in regresija sprememb žilne stene (5). npr. fibromuskularna displazija podlaga za disekcijo. Nekateri bolniki imajo tudi dodatne Vzrok za opisane spremembe v žilni steni je vnetni proces, ki sledi predhodnim virusnim dejavnike tveganja, ki nastopajo skupaj, na primer bolezen ožilja in protrombotična okužbam, zlasti okužbi z virusom noric (3, 15, 23–24). stanja. Primarni vaskulitis osrednjega živčevja je zelo redko obolenje. Diagnostično je pomembna angiografija (DSA), ki pokaže stenoze vej srednje možganske arterije in značilen počasen arterijsko-venski prehod, česar z MRA ni mogoče prikazati. Biopsija možganov in leptomening ostaja diagnostični standard, priporočljivo je imunosupre- sivno zdravljenje s steroidi in ciklofosfamidom (30). 30 31
  • 19. MOŽGANSKA KAP PRI OTROCIH MOŽGANSKA KAP PRI OTROCIH Kardiološke bolezni kot vzrok za možgansko kap ishemično možgansko kapjo svetujejo antikoagulantno zdravljenje z nizkomolekularnim heparinom ali varfarinom 3 do 6 mesecev (34). Srčne bolezni so najpogostnejše kronično bolezensko stanje, ki je povezano z ishemično možgansko kapjo v otroštvu, saj so v 25 % njen vzrok. Med otroci s prirojenimi srčnimi Nekateri svetujejo Aspirin za vse bolnike po ishemični možganski kapi z vaskulopatijo, napaki je največ ishemičnih možganskih kapi zaradi kongenitalnih cianotičnih praviloma pa ob antifosfolipidnem sindromu in po zapiranju ovalnega okenca s kompleksnih srčnih napak, pri tistih s pridobljenimi pa prevladujeta endokarditis ali teflonskim zapiralom v odmerku 3-5 mg/kg TT dnevno (33, 34, 35). kardiomiopatija. Skoraj polovica teh bolnikov utrpi ishemično možgansko kap zaradi trombembolizmov v povezavi z dodatnimi dejavniki tveganja, kot so katetrizacije Priporočila za začetno zdravljenje akutne ishemične možganske kapi pri otroku se ali srčna kirurgija ali pa stanja nekardiološke narave (kot so sočasna okužba, sepsa, razlikujejo: eni svetujejo Aspirin, drugi 5- do7-dnevno antikoagulantno zdravljenje (34, imobilizacija) (4, 6). 35). Zdravljenje s fibrinolizo z zdravilom alteplaza zaenkrat poteka le v nekaterih centrih, kjer je možna izvedba hitre diagnostike (MRA, dMRT, DSA). Pomembno je podporno V diagnostični obravnavi teh bolnikov je na prvem mestu ehokardiografija, sledijo zdravljenje z vzdrževanjem normotenzije, hidracije in normoglikemije ter preprečevanje transtorakalna, transezofagealna ter transkranialna dopplerska preiskava za iskanje krčev. mikroembolusov, v posameznih primerih pa dodatne radiografske metode, kot so CT, MRT (5, 14,16). Uporaba nevroprotektivnih strategij v zgodnji akutni fazi možganske kapi nakazuje možnost zmanjšanja rezidualnih nevroloških okvar, ki sicer spremljajo bolnika vse življenje, vendar o njej še ni sprejetih smernic oz. priporočil za klinično rabo (37). Protrombotični dejavniki Prirojena in pridobljena protrombotična stanja pogosto ostanejo neprepoznana do prve Sklep simptomatike bodisi venskih tromboz bodisi prehodne ali akutne nevrološke bolezni. Med prirojenimi protrombotičnimi stanji so najpogostejša pomanjkanje naravnih Možganska kap pri otroku še vedno ostaja izziv za današnjo medicino, antikoagulantov proteina C, proteina S, antitrombina III; odpornost proti aktiviranemu čeprav poznamo številne vzroke, dejavnike tveganja in mehanizme proteinu C pa je večinoma povezana z mutacijo gena za faktor V Leyden. nastanka ishemične možganske kapi. Sodobna diagnostika omogoča Redkejša so protrombotična stanja, kot so disfibrinogenemija, hipo- ali razumevanje patofizioloških mehanizmov, cilj prospektivnih raziskav pa je displazminogenemija, pomanjkanje heparinovega kofaktorja II, F XII in še nekaterih pridobiti smernice za uspešno zdravljenje in rehabilitacijo. redkejših. Iskati je treba tudi prisotnost antikardiolipinskih protiteles (ACL), IgM in IgG ter anti-beta2 glikoproteina ter lupusnih antikoagulantov (32, 33). Pogosto so motnje hemostaze pridobljene, zato je treba hemostazne teste ponoviti 3 do 6 mesecev po akutni možganski kapi. Literatura 1. deVeber G. Stroke and the child’s brain: an overview of epidemiology, syndromes and risk factors. Zdravljenje 2. Curr Opin Neurol, 2002; 15(2): 133-8. Wraige E, Pohl KR, Ganesan V. A proposed classification for subtypes of arterial ischaemic stroke in children. Dev Med Child Neurol, 2005; 47(4): 252-6. Zaradi pomanjkanja randominiziranih kontrolnih kliničnih raziskav v pediatrični populaciji 3. Braun KP, Kapelle LJ, Kirkham FJ, Deveber G. Diagnostic pitfalls in paediatric ischaemic stroke. Dev (z izjemo bolnikov z boleznijo srpastih celic) je zdravljenje ishemične možganske kapi pri Med Child Neurol, 2006; 48(12): 985-90. otrocih omejeno na antiagregacijsko ali antikoagulantno zdravljenje. Izsledkov kliničnih 4. Schoenberg B, Mellinger J, Schoenberg D. Cerebrovascular disease in infants and children: a study of raziskav akutnega zdravljenja kapi pri odraslih (tromboliza) ni mogoče kar prenesti na incidence, clinical features and survival. Neurology, 1978; 28: 763-8. 5. Kirkham F, Sebire G, Steinlin M, Strater R. Arterial ischaemic stroke in children. Review of the literature pediatrično populacijo, predvsem zaradi različne narave mehanizmov in vzrokov za and strategies for future stroke studies. Thromb Haemost, 2004; 92(4): 697-706. njen nastanek. (2, 34). Vendar so številne raziskave v zadnjem desetletju prispevale nova 6. deVeber G. Arterial ischemic strokes in infants and children: an overview of current approaches. spoznanja in izkušnje v obravnavi ishemične možganske kapi pri otrocih ter pripomogle Semin Thromb Hemost, 2003; 29(6): 567-73. 7. Giroud M, Lemesle M, Gouyon JB, Nivelon JL, Milan C, Dumas R. Cerebrovascular disease in children k organizaciji mednarodnih multicentričnih kliničnih raziskav z namenom priprave under 16 years of age in the city of Dijon, France: a study of incidence and clinical features from 1985 diagnostičnih in terapevtskih smernic za pediatrično populacijo. Trombolizo pri otrocih to 1993. J Clin Epidemiol, 1995; 48(11): 1343-8. sedaj uporabljamo rutinsko le pri specifičnih stanjih, kot so zapore znotrajžilnih katetrov, 8. Lynch JK, Hirtz DG, DeVeber G, Nelson KB. Report of the National Institute of Neurological Disorders and Stroke workshop on perinatal and childhood stroke. Pediatrics, 2002; 109(1): 116-23. hemodializni in peritonealni katetri (36). 9. Golomb MR, MacGregor DL, Domi T, Armstrong DC, McCrindle BW, Mayank S, deVeber GA. Presumed pre- or perinatal arterial ischemic stroke: risk factors and outcomes. Ann Neurol, 2001; 50(2): 163-8. Za zdravljenje in preprečevanje ishemične možganske kapi so zaenkrat sprejete samo 10. deVeber G, Andrew M, Adams C, Bjornson B, Booth F, Buckley DJ in sod. Canadian Pediatric Ischemic Stroke Study Group. Cerebral sinovenous thrombosis in children. N Engl J Med, 2001; 345(6): 417- smernice za otroke z boleznijo srpastih celic, ki priporočajo zdravljenje s transfuzujami 23. za ohranitev 30-odstotnega deleža hemoglobina srpastic celic . Otrokom s trombozo 11. Miller SP, Shevell MI, Patenaude Y, O’Gorman AM. Neuromotor spectrum of periventricular venskih sinusov ali disekcijo ali po embolizmih zaradi srčne bolezni in prebolelo leukomalacia in children born at term. Pediatr Neurol, 2000; 23(2): 155-9. 32 33
  • 20. 3 MOŽGANSKA KAP PRI OTROCIH 12. Hunt RW, Inder TE. Perinatal and neonatal ischaemic stroke: a review. Thromb Res, 2006; 118(1): 39- MOŽGANSKA KAP PRI MLADIH 48. 13. Shirane R, Sato S, Yoshimoto T. Angiographic findings of ischemic stroke in children. Childs Nerv Syst, 1992; 8(8): 432-6. Marija Menih 14. Ganesan V, Prengler M, McShane MA, Wade AM, Kirkham FJ. Investigation of risk factors in children Splošna bolnišnica Maribor, Oddelek za nevrološke with arterial ischemic stroke. Ann Neurol, 2003; 53(2): 167-73. bolezni, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor 15. Danchaijvijitr N, Cox TC, Saunders DE, Ganesan V. Evolution of cerebral arteriopathies in childhood arterial ischemic stroke. Ann Neurol, 2006; 59(4): 620-6. 16. Kurnik K, Kosch A, Strater R, Schobess R, Heller C, Nowak-Gottl U; Childhood Stroke Study Group. Recurrent thromboembolism in infants and children suffering from symptomatic neonatal arterial stroke: a prospective follow-up study. Stroke, 2003; 34(12): 2887-92. 17. Kieslich M, Fiedler A, Heller C, Kreuz W, Jacobi G. Minor head injury as cause and co-factor in the aetiology of stroke in childhood: a report of eight cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2002 73(1): Uvod 13-6. 18. Ganesan V, Savvy L, Chong WK, Kirkham FJ. Conventional cerebral angiography in children with 19. ischemic stroke. Pediatr Neurol, 1999; 20(1): 38-42. Takeoka M, Takahashi T. Infectious and inflammatory disorders of the circulatory system and stroke in childhood. Curr Opin Neurol, 2002; 15(2): 159-64. M ožganska kap (MK) pri mladih označuje njeno pojavnost pri mlajših od 45 do 50 let, navadno v obdobju med 15. in 45. letom. Zbolevnost začne namreč strmo naraščati med starejšimi od 45 let zaradi ateroskleroze. Incidenca možganske kapi pri 20. Sebire G, Fullerton H, Riou E, deVeber G. Toward the definition of cerebral arteriopathies of childhood. Curr Opin Pediatr, 2004; 16(6): 617-22. mladih se sicer po posameznih geografskih območjih nekoliko razlikuje, vendar je 21. Chabrier S, Lasjaunias P, Husson B, Landrieu P, Tardieu M. Ischaemic stroke from dissection of the približno 10 % vseh zbolelih mlajših od 55 let (1). Nekatere epidemiološke raziskave craniocervical arteries in childhood: report of 12 patients. Eur J Paediatr Neurol, 2003; 7(1): 39-42. poročajo tudi o višji incidenci, in sicer od 11 do 13,5 % (2, 3, 4). V starostnem obdobju 22. Alpert J, Gerson LP, Hall RJ, Halman GL Jr. Reversible angiography. Stroke, 1982; 13(1): 100-5. 23. Chabrier S, Rodesch G, Lasjaunias P, Tardieu M, Landrieu P, Sebire G. Transient cerebral arteriopathy: a od 15. do 45. leta je zbolevnost po spolu približno enaka, med mlajšimi od 30 let pa disorder recognized by serial angiograms in children with stroke. J Child Neurol, 1998; 13(1): 27-32. pogosteje zbolevajo ženske. Po etiologiji je ateroskleroza najpomembnejši vzrok za 24. Lanthier S, Armstrong D, Domi T, deVeber G. Post-varicella arteriopathy of childhood: natural history možgansko kap pri starejših, medtem ko je pri mlajših manj pogosta. of vascular stenosis. Neurology, 2005; 64(4): 660-3. 25. Shields WD, Ziter FA, Osborn AG, Allen J. Fibromuscular dysplasia as a cause of stroke in infancy and childhood. Pediatrics, 1977; 59(6): 899-901. Ugotovljanje vzroka možganske kapi pri mladem bolniku pomeni pogosto pravi izziv, 26. Diez–Tejedor E, Munoz C, Frank A. Cerebellar infarction in children and young adults related to ker moramo upoštevati široko paleto različnih bolezni. fibromuscular dysplasia and dissection of the vertebral artery. Stroke, 1993; 24(7): 1096. 27. Bonduel M, Hepner M, Sciuccati G, Torres AF, Tenembaum S. Prothrombotic disorders in children with Ishemična možganska kap pri mladih lahko nastane zaradi aterosklerotičnih sprememb moyamoya syndrome. Stroke, 2001; 32(8): 1786-92. na žilah kot tudi neaterosklerotičnih zapletov, kot so srčni embolizmi, hematološke 28. Manceau E, Giroud M, Dumas R. Moyamoya disease in children. A review of the clinical and bolezni, motnje koagulacije, zloraba drog, migrena, kontracepcijske tablete, vnetne radiological features and current treatment. Childs Nerv Syst 1997; 13(11-12): 595-600. 29. Nagata S, Matsushima T, Morioka T, Matsukado K, Mihara F, Sasaki T, Fukui M. Unilaterally symptomatic bolezni in drugo. moyamoya disease in children: long-term follow-up of 20 patients. Neurosurgery, 2006; 59(4): 830- 6;discussion 836-7. Hemoragične možganske kapi nastanejo zaradi žilnih strukturnih nepravilnosti, motenj 30. Benseler S, Schneider R. Central nervous system vasculitis in children. Curr Opin Rheumatol, 2003; 16: v sestavi krvnih žil, visokega arterijskega tlaka ali po poškodbi. Možganske krvavitve so 43-50. 31. Strater R, Vielhaber H, Kassenbohmer R, von Kries R, Gobel U, Nowak-Gottl U. Genetic risk factors of lahko subarahnoidne, intraparenhimske ter intraventrikularne. thrombophilia in ischaemic childhood stroke of cardiac origin. A prospective ESPED survey. Eur J V 30 do 40 % ostane vzrok za možgansko kap pri mladih nepojasnjen oziroma kriptogen Pediatr, 1999; 158 Suppl 3: S122-5. (4, 5, 6). 32. Lynch JK, Han CJ, Nee LE, Nelson KB. Prothrombotic factors in children with stroke or porencephaly. Pediatrics, 2005; 116(2): 447-53. Svoje izkušnje smo strnili v dva primera bolnikov z možgansko kapjo, zdravljenih na naši 33. Barnes C, Deveber G. Prothrombotic abnormalities in childhood ischaemic stroke. Thromb Res, 2006; kliniki. 118(1): 67-74. 34. Deveber G. In pursuit of evidence-based treatments for paediatric stroke: the UK and Chest guidelines. Lancet Neurol, 2005; 4(7): 432-6. 35. Israels SJ, Michelson AD. Antiplatelet therapy in children. Thromb Res, 2006; 118(1): 75-83. Prikaz bolnika 36. Albiseti M. thrombolytic therapy in children. Thrombosis research, 2006;118:95-105. 37. SolarogluI, CahillJ, JadhavV, Zhang J. A novel neuroprotectant granulocyte- colony stimulating Na nevrološkem oddelku smo sprejeli 27-letnega bolnika zaradi vrtoglavice, blagega glavobola, factor. Stroke, 2006; 4: 1123-28. povešenega levega ustnega kota ter blage oslabelosti levih okončin. Povedal je, da je dan pred sprejemom na službenem izletu popil nekaj več alkohola in da se je z glavo udaril v podboj vrat, vendar nima niti buške, zavesti ob tem ni izgubil. Zjutraj se je slabše počutil, bil je omotičen, popoldne pa mu je med fizičnim delom postalo slabo. Takrat so svojci in prijatelji opazili, da se mu je povesil levi ustni kot. Že en dan pred sprejemom ga je bolela glava, vendar je imel blažje, tope čelne glavobole že ves teden, ker je bil nekoliko nahoden. Dotlej je bil v glavnem zdrav, pred dvema letoma so mu na sistematskem pregledu odkrili aritmijo, sicer pa drugih težav s srcem ni navajal. Nobenih zdravil ni redno jemal, alergij ni imel. Občasno je pokadil kakšno cigareto. 34 35
  • 21. MOŽGANSKA KAP PRI MLADIH MOŽGANSKA KAP PRI MLADIH Nevrološki status bolnika ob sprejemu: neprizadet, govorica lahno dizartrična. Levi ustni kot je Diferencialna diagnoza bil nižje položen, pri kazanju zob se sploh ni odmikal. Pri fonaciji je bil levi nebni lok nižje položen, uvula je ob tem blago deviirala v desno. Jezik je pri izplazitvi deviiral v levo. V okončinah je bila Kot možganska kap se lahko kažejo številne bolezni: multipla skleroza, parcialni izražena blaga hemipareza levo. Jasnih senzibilitetnih izpadov ni navajal. epileptični napadi, možganski tumorji, subduralni hematom, poškodba možganov, Krvni tlak: leva roka 120/60 mm Hg, na desni roki nam tlaka ni uspelo izmeriti (kubitalni pulzi klasična ali zapletena migrena, radikulopatija, nevropatija, travma, hipo- in hiperglikemija. so bili tipni). Srčna akcija je bila ritmična, tahikardna, s frekvenco okoli 100 utripov/ minuto. Pomembno je opraviti natančno anamnezo, splošni klinični ter nevrološki pregled, Šumov nad prekordijem ni bilo slišati. Opravili smo laboratorijske preiskave, izvidi so bili v mejah ustrezne laboratorijske in slikovne preiskave. normale, vključno z izvidi koagulacijskih testov. Več preiskav je prikazalo naslednja stanja – rentgenogram prsnih organov: povečano srce ter Raziskava na Švedskem je pokazala naslednje vzroke za možgansko kap pri mladih: srčne nakazan zastoj v pljučni cirkulaciji; elektrokardiogram (EKG): levogram, sinusni ritem, nakazana bolezni 33 %, neaterosklerozna žilna patologija 19 %, aterosklerotični zapleti na žilah 11 %, hipertrofija levega ventrikla; računalniška tomografija (CT) možganov: ishemični infarkt desno hematološke bolezni 5 %, kontracepcijske tablete 7 %, migrena 1 %. V tej raziskavi je bila parietalno v vejah srednje možganske arterije. diagnostična metoda za pregled srca transezofagealni ultrazvok, s katerim so ugotovili višji odstotek srčnih vzrokov (5). Podatki raziskave Baltimore–Washington Cooperative Med bolnišnično obravnavo na nevrološkem oddelku se je bolnik na hodniku pred sobo Young Stroke Study navajajo naslednje vzroke za ishemično možgansko kap pri mladih zgrudil in zaradi nenadnega zastoja dihanja ga je bilo treba oživljati. Opravili smo mu v starostnem obdobju od 15 do 44 let: srčni embolizmi 31 %, hematološke bolezni 20 transezofagealni ultrazvok srca (TEE), ki je pokazal disekcijo ascendentne aorte (tip A), %, neaterosklerotske žilne bolezni 11 %, zloraba drog 9 %, kontracepcijske tablete 5 %, hemodinamično pomembno popuščanje aortne zaklopke ter perikardialni izliv. Bolnika smo migrena 1 %. Približno 1/3 možganskih kapi je bila kriptogenih (7). premestili na kardiokirurgijo, kjer je bil operiran. Med posegom smo ugotovili, da ima predrto disekcijo ascendentne aorte in tudi spremenjeno aortno zaklopko. Po operaciji smo mu uvedli V analizi znotrajmožganskih krvavitev so glede na lokalizacijo pri mladih bolnikih antikoagulantno zdravljenje z Marivarinom. Čez 3 mesece po operaciji je prišel na kontrolo ugotovili lobarne krvavive pri 41,7 %, v bazalnih ganglijih 25,8 %, v možganskem deblu v nevrološko ambulanto. Med pregledom je povedal, da se sicer dobro počuti, a občasno ter malih možganih pri 15,9 %, na drugih mestih pa 16,6 % (8). opaža tresenje leve roke, v kateri zaznava tudi čezmerno občutljivost za temperaturo in dotik. Glavobolov ni navajal niti ni imel težav s spominom, koncentracijo in pozornostjo ali psihičnih Toffola s sodelavci je v raziskavi pri ugotavljanju vzrokov netravmatskih znotrajmožganskih težav v smislu depresivnosti. Nevrološki status je kazal primerno orientiranost, neprizadetost, krvavitev pri mladih navedel naslednje: arteerio-venske malformacije (AVM) je zasledil v primerno pogovorljivost. V območju možganskih živcev ni imel nobenih izpadov, v okončinah 29 %, hipertenzijo v 15 %, anevrizme v 10 %, različna stanja v 22 %, nepojasnjene vzroke smo ugotovili primerno trofiko, prav tako gibljivost, tonus ter mišično moč; preskus na v 24 % (9). Druga raziskava znotrajmožganskih krvavitev je pokazala naslednje vzroke: latentno parezo je bil negativen, plantarni odziv pa v fleksiji. Pri pregledu senzibilitete je navajal žilne malformacije 49 %, hipertenzija 11 %, možganska venska tromboza 5 %, zloraba hiperalgezijo ter hiperestezijo po levi roki. Druga merila nevrološkega statusa so bila primerna. simpatikomimetikov 4 %, toksemija med nosečnostjo 4 %, kriptogeni vzroki 15 % (10). Prikaz bolnice Etiologija Na nevrološki oddelek smo sprejeli 24-letno bolnico zaradi desnostranske hemipareze. Aterosklerozo so ugotavljali kot vzrok za možgansko kap pri mlajših od 50 let v Zjutraj okoli 6.00 ure jo je iz spanja zbudil glavobol, ki je bil intenziven, lociran v sencih 7 do 30 %, in sicer: v starostnem obdobju od 15 do 30 let v 2 %, od 30 do 45 let pa v 30 obojestransko. Podobne glavobole naj bi imela enkrat mesečno. Opazila je, da ji je po do 35 % (2, 3). nastopu glavobola desna stran telesa odrevenela, desni okončini pa postali okorni, vendar naj ne bi izgubila zavesti. Doma je enkrat bruhala. Dnevno je pokadila 1 škatlo cigaret, kontracepcijskih tablet sicer ni jemala, razen v zadnjih 4 dneh, ker si je želela Neaterosklerozne žilne bolezni prestaviti termin menstruacije. Nevrološki status je pokazal, da je bila ob sprejemu Neaterosklerozne žilne bolezni so heterogena skupina, katere delež znaša 30 orientirana, primerno pogovorljiva, imela pa je hemianopsijo desno, hipestezijo in do 50 % vseh vzrokov možganskih kapi pri mladih. Vanjo spadajo bolezni: Takayasijeva hipalgezijo po desni strani obraza. Desni ustni kot je zaostajal pri mimiki, v okončinah je bolezen, fibromuskularna displazija, karotidna in vertebralna disekcija, Moya-moya, hi- bila izražena blaga hemipareza desno, pri pregledu senzibilitete je navajala hipestezijo in percisteinemija, obporodna angiopatija, arteriitisi in drugo. hipalgezijo po hemitipu desno. Hodila je lahko ob opori, hoja je bila širokotirna, paretična z desno nogo. Izvidi opravljenih laboratorijskih preiskav ter koagulacijski testi so bili v Fibromuskularna displazija je najpogostnejša oblika arterijske displazije vertebral- mejah normale. Preiskava možganov z magnetno resonanco (MR) je pokazala ishemično nega in karotidnega ožilja. Pri tej bolezni nastajajo prstanasti segmenti gladkomišičnega možgansko kap okcipitoparietalno levo, izvidi preostalih preiskav (CT, angiografije, TEE, in fibroznega tkiva v ožilju. Možganska kap nastane zaradi disekcije kot tudi zaradi ultrazvočne preiskave karotid) so bili v mejah normale. Po14 dneh od sprejema je imela napredujoče arterijske zapore. še vedno prisotno diskretno hemiparezo desno ter moteno senzibiliteto po hemitipu desno, preostala merila nevrološkega statusa pa so bila primerna. 36 37
  • 22. MOŽGANSKA KAP PRI MLADIH MOŽGANSKA KAP PRI MLADIH Disekcija vratnih arterij je pomemben vzrok za možgansko kap pri mladih (11). povzročajo pomanjkanje proteinov S in C, antitrombina III ter antifosfolipidna pro- Disekcija se lahko pojavi spontano, po blagi ali hujši poškodbi, kiropraktični manipulaciji titelesa (21). vratu, kirurškem posegu ali hiperekstenziji vratne hrbtenice (11, 12). V nekaterih primerih je vzrok za disekcijo tudi vezivnotkivna bolezen (12). Za disekcijo govori nenadno nastali Sekundarno hiperkoagulabilno stanje povzročajo različne bolezni, ki vodijo v glavobol ali bolečina v vratu, z nevrološkimi simptomi in znaki, ki se razvijejo lahko tudi v protrombotično stanje zaradi večplastnih vplivov, kot so: nosečnost, ovarijski hiperstim- naslednjih urah ali celo dneh. Kot zlati standard diagnostike priporočajo angiografijo, pa ulacijski sindrom, malignomi, nefrotični sindrom, levkemija, kronična vnetna črevesna tudi manj invazivni preiskavni metodi: CT -angiografijo (CTA) in magnetno resonančno bolezen, akutne infekcije, paroksizmalna nočna hemoglobinurija, Behçetov sindrom, angiografijo (MRA). Prognoza vertebralne disekcije je slabša od karotidne. Približno 5 % bolezni srpastih celic (22). bolnikov umre zaradi karotidne disekcije in okrog 10 % zaradi vertebralne (13). Disekcije so pogostejše pri bolnikih, ki imajo fibromuskularno displazijo, Marfanov sindrom, tip Podedovane trombofilije so relativno pogoste, vendar redko simptomatske. Dedno IV Ehlers-Danlosov sindrom, osteogenesys imperfecta, pseudoxanthoma elasticum, pomanjkanje proteinov C in S ter antitrombina III so redki vzroki za možgansko kap pri avtosomno dominantno policistično ledvično bolezen, pomanjkanje antitripsina alfa 1, mlajših od 45 let (23). prebolelo infekcijo (14). Odpornost proti aktiviranemu proteinu C nastane zaradi mutacije faktorja V in Bolezen Moya-moya so značilne zapore notranje karotidne arterije, ki povzročajo gena za protrombin (G 20210A), kar je lahko pomemben genetski vzrok za venske ishemične možganske kapi. Bolezen se pogosteje pojavlja v Aziji in na Japonskem. trombembolizme vključno z možganskimi venskimi trombozami (24). Ta stanja sicer Njena incidenca je 1 na milijon. Ponavadi prizadene že mlajše otroke od 6 let. Klasična redkeje povzročajo arterijske ishemične kapi (25). Pomembno je, da lahko sama angiografska slika je ‘puh dima’, tak videz je posledica razvoja številnih drobnih kolateral. akutna tromboza povzroči pomanjkanje proteina C in S ter antitrombina III. Tudi nekatera zdravila lahko vplivajo na raven koagulacijskih faktorjev: heparin zniža raven Call-Flemingov sindrom (CFS) je reverzibilna možganska arterijska vazokonstrikcija, antitrombina III, antikoagulacijska zdravila znižujejo raven proteinov C in S (26). ki lahko povzroči možgansko kap. Ta sindrom so opisali pri migreni, med nosečnostjo, po porodu, ob jemanju nekaterih zdravil, kot so serotonergični antidepresivi ter tablete za hujšanje, ki vsebujejo fenilpropanolamin. Prizadene predvsem mlade ženske med 20. Druga stanja, ki lahko povzročijo možgansko kap pri in 50. letom (15, 16). mladih Nastop bolezni je nenaden, z močnim glavobolom, bruhanjem, fotofobijo, razvijejo se nevrološki izpadi, lahko se pojavijo krči s hkratno izgubo zavesti ali brez. Izid je običajno Zloraba drog je dejavnik tveganja za razvoj možganske kapi pri mladih. Številne droge, dober, simptomi se zmanjšajo v 2 do 6 tednih (17). kot so heroin, amfetamin, kokain, fenilpropanolamin, efedrin, psevdoefedrin, fenciklidin, LSD, marihuana, so povezane z razvojem možganske kapi (27, 28). Bolniki pogosto ne povedo, da uživajo prepovedane droge, zato je njihov klinični pregled zelo pomem- Stanja povezana s srčnimi embolizmi ben. Pogostni vzroki srčnih embolij pri mladih so umetne srčne zaklopke, revmatske bolezni Migrena lahko povzroči možgansko kap, katere incidenca je od 1,44 do 3,36 na 100.000 zaklopk, bakterijski endokarditis, dilatativna kardiomiopatija, ishemični diskinetični (29, 30). Največja tveganja za možgansko kap so: migrena s prolongirano avro, družinska segmenti na srcu, anevrizma atrijskega septuma, odprto ovalno okno, prolaps hemiplegična migrena, bazilarna, retinalna in oftalmoplegična. Možganska kap se na- mitralne zaklopke. Paradoksni embolizmi pri odprtem ovalnem oknu so lahko vzrok jpogosteje razvije v območju zadnje možganske cirkulacije. Številne raziskave kažejo, za možgansko kap pri mladih (6, 18, 19). Bolnike, ki imajo poleg odprtega ovalnega da mlajše od 45 let z migreno spremlja 4-krat večje tveganje za razvoj možganske kapi, okna tudi anevrizmo arterijskega septuma, spremlja večje tveganje za možgansko kap tveganje je še 10-krat povečano pri kadilcih z migreno in 14-krat pri ženskah, ki kadijo, kot tiste s samo enim od obeh stanj (19). Transkranialna dopplerska preiskava (TCD) imajo migreno in jemljejo kontracepcijske tablete. Mehanizem migrenskega infarkta še je pomembna diagnostična metoda za ugotavljanje možganskih embolizmov pri teh ni raziskan, teorije govorijo v prid prehodnim vazokonstrikcijam ter z migreno inducirani stanjih (20). arteriopatiji s sekundarnimi trombembolizmi. Zanimiv je podatek, da je pri bolnikih, ki imajo migreno z avro, odprto ovalno okno 2-krat pogostejše kot sicer v splošni populaciji (41do 45 % glede na 16 do 20 %). Hematološke bolezni Številne hematološke bolezni, ki so povezane s primarnimi ali sekundarnimi Infekcije, predvsem s HIV in klamidijo, ter druga akutna in kronična vnetja lahko prispe- hiperkoagulabilnimi stanji, povečajo tveganje za možgansko kap. Hiperkoagulabilna vajo k razvoju možganske kapi (31). Pri mladih bolnikih, ki so preboleli možgansko kap, stanja povzročajo 2 do 7 % vseh možganskih kapi pri bolnikih, mlajših od 50 let. so ugotovili pogostnejšo infekcijo s klamidijo, imeli so tudi povišana protitelesa IgA na klamidijo v primerjavi s kontrolno skupino. Primarna hiperkoagulabilna stanja nastanejo zaradi kvantitavnih ali kvalitativnih abnormnosti faktorjev, ki sodelujejo pri koagulaciji. Največ hiperkoagulabilnih stanj 38 39
  • 23. MOŽGANSKA KAP PRI MLADIH MOŽGANSKA KAP PRI MLADIH Genske bolezni, kot so tipa MELAS (mitohondrijska miopatija, encefalopatija, laktatna kap (National Institut of Helath Stroke Scale – NIHSS), prizadetost celotne sprednje cirku- acidoza in kapi podobni dogodki) in CADASIL (cerebralna avtosomno dominantna lacije, sladkorna bolezen (4). Možganska kap pri mladih povzroči v prvem letu smrtnost arteriopatija s subkortikalnimi infarkti in levkoencefalopatijo), lahko povzročijo MK. Pri okrog 4,5 %, akutni miokardialni infarkt (AMI) se pojavi v 0,2 %, epileptični napadi pa MELAS je prisotna motnja v mitohondrijskem metabolizmu, ki nastane zaradi točkovne v 6,6 %. Možganska kap se ponovi v prvem letu v 1,4 %. Izhod je dober pri 94 % (po mutacije na mitohondrijski DNK, ki kodira t-RNK za levcin. Bolniki imajo okvare podo- modificirani Rankinovi lestvici – mRl z oceno 0 do 2 ). Le 22,2 % kadilcev je po preboleli bne ishemičnim spremembam, ki prizadenejo različna vaskularna območja, glavobole, možganski kapi prenehalo kaditi (34). Raziskava iz Španije je pokazala 4,9-% smrtnost v epileptične napade, bruhajo, imajo znake laktatne acidoze, miopatijo, ataksijo, kardiomi- prvem letu in v naslednjih 0,9 %. Kazalci, ki so napovedovali slabši izid, so bili: starost več opatijo, sladkorno bolezen, pigmentozni retinitis ter ledvične abnormnosti. kot 35 let, moški, zožitev notranje karotide ter prisotnost srčnožilnih dejavnikov tveganja Bolniki s CADASIL imajo ponavljajoče se subkortikalne možganske kapi (32). Pri tej (35). Po podatkih raziskave, ki jo je opravil Neau s sodelavci (36), je bilo mladih bolnikov bolezni je prisotna mutacija na kromosomu 19. po preboleli možganski kapi depresivnih 48,3 %. Magnetnoresonančno slikanje možganov pokaže difuzno levkoencefalopatijo s subkortikalnimi infarkti v bazalnih ganglijih in tudi v belini, kar se širi v sprednji Zdravljenje možganske kapi pri mladih je: trombolitično, antiagregacijsko, antikoagu- temporalni lobus in v kapsulo eksterno. Te nenormalnosti so lahko prisotne že več let lantno ter kirurško in se v večji meri ne razlikuje od tistega za starejše.. Večina specialistov pred simptomi. za možgansko kap podpira uporabo tkivnega aktivatorja plazminogena (t-PA) tudi pri karotidni disekciji ter pri drugih redkih vzrokih za njen pojav pri mladih (37). Med nosečnostjo in po porodu je tveganje za možgansko kap večje kot sicer, prav tako za krvavitve in ishemične možganske kapi. Incidenca možganske kapi povezane Sklep z nosečnostjo je 3,8 do 5,6 na 100.000 porodov, smrtnosti pa 1,4 na 100.000 porodov. Dejavniki, ki so povezani z večjim tveganjem za možgansko kap, so: višja starost, migrena Incidenca možganske kapi pri mladih je majhna, prognoza pa dobra. v anamnezi, trombofilija, srčne bolezni, srpasto celične bolezni, hipertenzija, trombocito- Izredno velik pa je vpliv te bolezni, ker prizadene populacijo, ki je sredi penija. Tveganje za možgansko kap je največje v postpartalnem obdobju (33). največje poklicne in osebne kariere, saj močno spremeni njihovo nadaljno produktivnost in kakovost življenja. Pomembno se je zavedati, da lahko Kriptogenih oziroma etiološko nepojasnjenih možganskih kapi pri mladih ostane 30 nekatere možganske kapi z ustreznimi ukrepi tudi preprečimo. Vplivamo do 40 % kljub obširno opravljeni diagnostiki (4, 5). lahko na dejavnike tveganja, ki jih je mogoče spreminjati ali prilagoditi, na primer zdravljenje hipertenzije, sladkorne bolezni, bolezni srca. Diagnostične metode Pomembna so priporočila za zdrav način življenja, kot je prenehanje kajenja, primerna prehrana, redna telesna dejavnost. Bolnicam, ki imajo Vzeti je treba natančno anamnezo, opraviti klinični pregled, laboratorijske preiskave migreno, odsvetujemo kajenje, priporočamo jim tudi, naj ne jemljejo ter specifične slikovne preiskavne metode. Anamnestični podatki, ki razkrivajo kontracepcijskih tablet oziroma naj raje sežejo po tistih z majhno verjetno vensko trombozo in splave, lahko kažejo na koagulacijske motnje. Bolnike vsebnostjo estrogenov. vprašamo o morebitnem jemanju drog, o čemer nam lahko da dodatne podatke tudi heteroanamneza. Pomemben je tudi podatek o poškodbi, predvsem če gre za hiperekstenzijo vratu. Klinični pregled mora vsebovati osnovni pregled srca in ožilja, Literatura oftalmološki pregled in natančen nevrološki status. 1. You RX, McNeil JJ, O’Malley HM, Davis SM, Thrift AG, Donnan GA. Risk factors for stroke due to cerebral infarction in young adults. Stroke, 1997; 28: 1913-8. Izbira slikovnih preiskav, ki jih bomo opravili, je odvisna od bolnikovega stanja, večinoma 2. Bogousslavsky J, Regli F. Ischemic stroke in adults younger than 30 years of age. Cause and prognosis. uporabljamo CT ali MRI možganov, UZ karotid, transkaranialni dopplersko slikanje Arch Neurol, 1987; 44: 479-82. (TCD), CT angiografijo ali MR angiografijo. S pomočjo transtorakalne (TTE) oziroma 3. Bogousslavsky J, Van Melle G, Regli F. The Lausanne Stroke Registry: analysis of 1,000 consecutive patients with first stroke. Stroke, 1988; 19: 1083-92. TEE preiskave lahko ugotovimo mesto embolij. Transezofagealni ehokardiograf je v 4. Nedeltchev K, der Maur TA, Georgiadis D in sod. Ischaemic stroke in young adults: predictors of primerjavi s TTE natančnejša diagnostična metoda za ugotavljanje srčnih vzrokov za outcome and recurrence. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2005; 76: 191-5. možgansko kap, medtem ko TEE predvsem bolje prikaže levi atrij. Z dodatno kontrastno 5. Kristensen B, Malm J, Carlberg B, Stegmayr B, Backman C, Fagerlund M, Olsson T. Epidemiology and etiology of ischemic stroke in young adults aged 18 to 44 years in northern Sweden. Stroke, 1997; 28: ehokardiografijo med izvajanjem TEE lahko ugotovimo diagnozo odprtega ovalnega 1702-9. okna. 6. Zaletel M, Koželj M, Podnar T, Peternel P. Odprto ovalno okno. Zdrav vestn, 2006; 75: 93-100. 7. Kittner SJ, Stern BJ, Wozniak M in sod. Cerebral infarction in young adults: the Baltimore – Washington Cooperative Young Stroke Study. Neurology, 1998; 50: 890-4. Prognoza in zdravljenje 8. Del Brutto OH, Sanchez J, Campos X, Santos J, Mosquera A. Non-traumatic intracerebral hemorrhage in young adults living in Guayaquil, Ecuador (South America): analysis of 151 patients. Funct Neurol, 1999; 14: 21-8. Prognoza je odvisna predvsem od vzroka za možgansko kap, a tudi od lokalizacije 9. Toffol GJ, Biller J, Adams HP Jr. Nontraumatic intracerebral hemorrhage in young adults. Arch Neurol, ishemije v možganih. Kazalci za neugoden izid so: višja ocena po lestvici za možgansko 1987; 44: 483-5. 40 41
  • 24. 4 MOŽGANSKA KAP PRI MLADIH 10. Ruiz-Sandoval JL, Cantu C, Barinagarrementeria F. Intracerebral hemorrhage in young people: MOŽGANSKA KAP PRI ŽENSKAH analysis of risk factors, location, causes, and prognosis. Stroke, 1999; 30: 537-41. 11. Rubinstein SM, Peerdeman SM, van Tulder MW, Riphagen I, Haldeman S. A systematic review of the risk factors for cervical artery dissection. Stroke, 2005; Marjan Zaletel, Bojana Žvan 1. 36: 1575-80. Klinični center Ljubljana, Strokovno poslovna skupnost nevrološka 12. Singhal A, Golomb M, Mochida G. Another case of internal carotid artery dissection after mandibular klinika, Klinični oddelek za nevrologijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana osteotomy. J Oral Maxillofac Surg, 1998; 56: 115-6. 13. Rothwell DM, Bondy SJ, Williams JI. Chiropractic manipulation and stroke: a 2. population-based case-control study. Stroke, 2001; 32: 1054-60. 14. Blunt SB, Galton C. Cervical carotid or vertebral artery dissection. BMJ, 1997; 314: 3. 243. 15. Grau AJ, Brandt T, Forsting M, Winter R, Hacke W. Infection-associated cervical artery dissection. Three cases. Stroke, 1997; 28: 453-5. Uvod 16. Singhal AB. Postpartum angiopathy with reversible posterior leukoencephalopathy. Arch Neurol, 2004; 61: 411-6. 17. 18. Singhal AB, Bernstein RA. Postpartum angiopathy and other cerebral vasoconstriction syndromes. Neurocrit Care, 2005; 3: 91-7. Singhal AB, Caviness VS, Begleiter AF, Mark EJ, Rordorf G, Koroshetz WJ. Cerebral vasoconstriction and V razvitih državah so srčnožilne bolezni vodilni vzrok smrti pri ženskah, kar bodo postale tudi v nerazvitih državah do leta 2020. Prevalenca možganskožilnih bolezni je v svetu in pri nas večja pri moških kot pri ženskah, pri obeh spolih pa narašča z leti. stroke after use of serotonergic drugs. Neurology, 2002; 58: 130-3. 19. Cramer SC, Rordorf G, Maki JH in sod. Increased pelvic vein thrombi in cryptogenic stroke: results of Ženske zbolevajo za možganskožilnimi boleznimi starejše kot moški; verjetno zato, ker the Paradoxical Emboli from Large Veins in Ischemic Stroke (PELVIS) study. Stroke, 2004; 35: 46-50. pretežno v vseh deželah živijo dlje od njih. V mlajši starostni skupini je možganska kap 20. Mas JL, Arquizan C, Lamy C, Zuber M, Calbanes L, Derumeaux G, Coste J. Recurrent cerebrovascular pri ženskah sicer redka, saj njen delež dosega manj kot 5% vseh kapi. Obstajajo pa tudi events associated with patent foramen ovale, atrial septal aneurysm, or both. N Engl J Med, 2001; 345: 1740-6. pomembne razlike med spoloma glede na dejavnike tveganja (1). Tako je aterotromboza 21. Topcuoglu MA, Palacios IF, Buonanno FS. Contrast M-mode power Doppler ultrasound in the pomembnejši vzrok ishemične možganske kapi (IMK) pri moških, medtem ko je detection of right-to-left shunts: utility of submandibular internal carotid artery recording. J trepetanje preddvorov pomembnejše za možganski infarkt pri ženskah. Ženske imajo Neuroimaging, 2003; 13: 315-23. 22. Žitnik L, Tetičkovič E. Laboratorijska diagnostika pri mlajših bolnikih z možganskožilnimi boleznimi več tudi fibromuskularne displazije, antifosfolipidnega sindroma, Takayasujevega – redkejši dejavniki tveganja. V: Tetičkovič E, Žvan B, ur. Sodobni pogledi na možganskožilne bolezni. arteriitisa in sindroma SICRET (small infarcts of the cochlear, retinal and encephalic Maribor: Založba Obzorja, 2003: pp 55-62. tissues- majhni infarkti polža, mrežnice in možganov. Posebnost je nosečnost, ko je 23. Nachman RL, Silverstein R. Hypercoagulable states. Ann Intern Med, 1993; 119: 819-27. 24. Douay X, Lucas C, Caron C, Goudemand J, Leys D. Antithrombin, protein C and protein S levels in 127 tveganje za možganskožilne bolezni, zlasti pri večplodovni nosečnosti in eklampsiji, consecutive young adults with ischemic stroke. Acta Neurol Scand, 1998; 98: 124-7. večje. Tveganje se poveča tudi po porodu, predvsem zaradi globoke venske tromboze 25. Martinelli I, Sacchi E, Landi G, Taioli E, Duca F, Mannucci PM. High risk of cerebral-vein thrombosis in in večsegmentnih zožitev možganskih arterij. Nekatere raziskave so pokazale, da se carriers of a prothrombin-gene mutation and in users of oral contraceptives. N Engl J Med, 1998; 338: 1793-7. tveganje za ishemično možgansko kap poveča pri mlajših bolnicah z migreno brez avre 26. Zunker P, Hohenstein C, Plendl HJ, Zeller JA, Caso V, Georgiadis D, Allardt A, Deuschl G. Activated in še bolj pri tistih, ki imajo migreno z avro. Tveganje se nadalje stopnjuje ob sočasnem protein C resistance and acute ischaemic stroke: relation to stroke causation and age. J Neurol, 2001; kajenju in jemanju oralnih kontraceptivov ter v kombinaciji z arterijsko hipertenzijo (2). 248: 701-4. 27. Bridgen ML. The hypercoagulable state. Postgraduate Medicine, 1997; 101: 249-62. 28. Kernan WN, Viscoli CM, Brass LM et al. Phenylpropanolamine and the risk of hemorrhagic stroke. N Zanimanje za možgansko kap pri ženskah je veliko zaradi njihove velike umrljivosti. Engl J Med, 2000; 343: 1826-32. V Združenih državah Amerike so ocenili, da za možgansko kapjo umre ena od šestih 29. Bousser MG, Conard J, Kittner S. Recommendations on the risk of ischaemic stroke associated with žensk, medtem ko za rakom na dojki ena od petindvajsetih žensk (3). Ocenili so, da je use of combined oral contraceptives and hormone replacement therapy in women with migraine. The International Headache Society Task Force on Combined Oral Contraceptives & Hormone delež žensk, ki umrejo zaradi možganske kapi, 16 %, delež moških pa 8 % (4). Poleg Replacement Therapy. Cephalalgia, 2000; 20: 155-6. tega možganska kap povzroča hudo invalidnost in demenco pri bolnicah, ki jo preživijo. 30. Chang CL, Donaghy M, Poulter N. Migraine and stroke in young women: case-control study. The Znano je, da se invalidnost pojavi pri dveh tretjinah vseh bolnikov po možganski kapi. To World Health Organisation Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. BMJ, 1999; 318: 13-8. velja za oba spola, vendar je večja pri ženskah. Žilna demenca je drugi najpogostnejši tip 31. Madre JG, Garcia JL, Gonzalez RC in sod. Association between seropositivity to Chlamydia te bolezni takoj za Alzheimerjevo demenco Pri moških, ki so starejši od 85 let, ostaja na pneumoniae and acute ischaemic stroke. Eur J Neurol, 2002; 9: 303-6. drugem mestu, pri ženskah nad 85 let pa postane najpogostnejši tip demence. (5). 32. Markus HS, Martin RJ, Simpson MA, Dong YB, Ali N,Crosby AH, Powell JF. Diagnostic strategies in CADASIL. Neurology, 2002; 59: 1134-8. 33. Kittner SJ, Stern BJ, Feeser BR. Pregnancy and the risk of stroke. N Engl J Med, 1996; 335: 768-74. Glavni dejavniki tveganja so enaki za moške in ženske: kajenje, arterijska hipertenzija, 34. Leys D, Bandu L, Henon H, Lucas C, Mounier-Vehier F, Rondepierre P, Godefroy O. Clinical outcome in sladkorna bolezen, hiperlipidemija, debelost, družinska obremenjenost. Pojavnost kapi 287 consecutive young adults (15 to 45 years) with ischemic stroke. Neurology, 2002; 59: 26-33. 35. Varona JF, Bermejo F, Guerra JM, Molina JA. Long-term prognosis of ischemic stroke in young adults. in miokardnega infarkta glede na starost je izrazito večja pri moških. Zato so mislili, da Study of 272 cases. J Neurol, 2004; 251:1507-14. hormoni, predvsem estrogeni, ščitijo ženske pred aterogenezo. Krivulja pojavljanja 36. Neau JP, Ingrand P, Mouille-Brachet C et al. Functional recovery and social outcome after cerebral srčnožilnih dogodkov glede na starost je namreč pri ženskah zamaknjena v desno za infarction in young adults. Cerebrovasc Dis, 1998; 8: 296-302. približno 5 let in začne naraščati pozneje kot pri moških. Vendar se krivulja po menopavzi 37. Wagner JC, Lutsep HL. Thrombolysis in young adults. J Thromb Thrombolysis, 2005; 20: 133-6. ne prelomi navzgor kot pri osteoporozi, kjer pomanjkanje estrogenov povzroči hitro izgubo kostne mase. Torej nenadna hormonska sprememba (menopavza) ne vpliva bistveno na pojavnost usodnih srčnožilnih zapletov (6). 42 43
  • 25. MOŽGANSKA KAP PRI ŽENSKAH MOŽGANSKA KAP PRI ŽENSKAH Bolezni srca in možganska kap pri ženskah Vpliv estradiola na žile in možgane Poleg arterijske hipertenzije so najpomembnejši dejavniki tveganja za embolično kap Estradiol deluje neposredno na endotelijske celice arterijske stene, kjer spodbuja naslednje srčne bolezni: atrijska fibrilacija različne etiologije, infekcijski endokarditis, nastajanje antiaterogenega dejavnika dušikovega oksida (NO) z aktivacijo encima sorazmerno svež obsežen miokardni infarkt, mitralna stenoza in kardiomiopatije. Manj NO-sintaze. Dušikov oksid širi žile ter zavira tvorbo trombocitnih strdkov, prehajanje pogostne srčne bolezni, ki jih zapletejo še trombembolije, so obsežne kalcinacije makrofagov v žilno steno, nastajanje prostih radikalov, oksidacijo holesterola LDL in druge mitralnega obroča, prolaps mitralne zaklopke, spontani ehokardiografski kontrast, procese aterogeneze. Estradiol pa deluje tudi trombogeno, ker povečuje koagulabilnost segmentne motnje krčenja levega prekata, aortna stenoza, odprto ovalno okno, krvi in verjetnost nastanka trombov v predelu žilnih zožitev in vulnerabilnih leh. Kateri od anevrizma preddvornega pretina in hipertrofija levega prekata.Atrijska fibrilacija učinkov bo prevladal, je odvisno od starosti ženske, stanja žil, spremljajočih dejavnikov je najpogostnejša aritmija pri odraslih in najpogostnejši vzrok kardioembolične tveganja in količine estrogenov. Študije na živalih so pokazale, da je ishemična okvara možganske kapi. Možganska kap je 2- do 7-krat pogostejša pri atrijski fibrilaciji. Tihe možganov (volumen infarkta ) po dveurni zapori srednje možganske arterije značilno možganske infarkte lahko odkrijemo kar pri polovici bolnikov z atrijsko fibrilacijo. manjša pri podganah, ki so jim vsadili estrogene (7) – le-ti naj bi delovali zaščitno na Tveganje za možgansko kap je odvisno od osnovne bolezni, ki je pripeljala do atrijske živčne celice. fibrilacije. Največje povečanje tveganja je pri mitralni stenozi (18-krat) in hipertrofični kardiomiopatiji (10-krat) (13). Dejavniki tveganja za možganskožilne bolezni pri Kopenhagenska populacijska prospektivna raziskava o srcu (The Copenhagen City Heart ženskah Study) je proučevala od spola odvisni vpliv atrijske fibrilacije na tveganje za možgansko kap in srčnožilno smrt. Multivariatna analiza je pokazala, da je učinek atrijske fibrilacije Številni dejavniki povečujejo tveganje za srčne bolezni in ishemično možgansko kap na tveganje za kap 4,6-krat večji pri ženskah kot pri moških. Ugotovili so tudi 2,5-krat (IMK). Več dejavnikov tveganja je prisotnih, večje je tveganje za nastanek teh resnih večji učinek atrijske fibrilacije na srčnožilno smrt pri ženskah kot pri moških. Raziskava bolezni. pa ni pojasnila, zakaj je atrijska fibrilacija znatno večje tveganje za možgansko kap in srčnožilno smrt pri ženskah kot pri moških. Avtorji ugibajo, da gre pri atrijski fibrilaciji Poznamo dve vrsti dejavnikov tveganja: na prve ne moremo vplivati, druge pa lahko morebiti za od spola odvisne razlike v aktivaciji trombocitov ali koagulaciji ali obeh, spremenimo, nadzorujemo ali zdravimo. Med dejavnike, na katere ne moremo vplivati, čeprav nimajo podatkov, ki bi podprli to teorijo. sodi staranje, ki povečuje nevarnost za srčno in možgansko kap pri obeh spolih. Kar 60 % smrti zaradi možganske kapi se zgodi ženskam. Pomemben nespremenljiv dejavnik je Pomen vzdrževanja sinusnega ritma pri kronični atrijski fibrilaciji ni povsem jasen. Novejši tudi rasa. Črnke spremlja večje tveganje za srčno in možgansko kap kot belke (8). raziskavi AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management) (14) in RACE (Rate Control versus Electrical Cardioversion) (15) sta pokazali, da ohranjanje Dejavniki, na katere lahko vplivamo, so številni. Visok krvni tlak je eden glavnih dejavnikov ritma pri atrijski fibrilaciji nima prednosti pred nadzorom frekvence bitja srca niti glede tveganja za srčno kap in najpomembnejši za možgansko kap. Pri ženskah obstaja na preživetje niti trombembolične dogodke. V obeh raziskavah pa se je izkazalo, da je ne povečano tveganje za razvoj arterijske hipertenzije, če so debele, imajo družinsko glede na strategijo zdravljenja urejeno protikoagulacijsko zdravljenje najpomembnejše anamnezo o visokem tlaku, jemljejo kontracepcijska zdravila ali so v menopavzi (9). za preprečevanje trombembolij in možganskih kapi. Kajenje je dejavnik, ki so ga najuspešneje zavrli v ZDA. Kadilke povečano ogrožata možganska kap in subarahnoidalna krvavitev. Stalno izpostavljanje cigaretnemu dimu Srčno popuščanje je sindrom z veliko zbolevnostjo in umrljivostjo, ki je velik in naraščajoči doma ali v službi pomeni povečano tveganje celo za nekadilce. Kadilke, ki jemljejo zdravstveni problem (16). Temeljno zdravljenje srčnega popuščanja zaradi okrnjene kontracepcijska zdravila, ogroža večje tveganje za srčno in možgansko kap kot nekadilke sistolične funkcije levega prekata je dobro definirano. Letna pojavnost trombemboličnih (10). Sladkorna bolezen pri ženskah je povezana s 3- do 7-krat večjim tveganjem za dogodkov znaša 1 do 5 %. Pri atrijski fibrilaciji in undulaciji zdravljenje z varfarinom ni srčne bolezni in srčno kap ter z močno večjim tveganjem za možgansko kap. Sladkorne sporno, pomen protikoagulacijskega zdravljenja ni jasen le pri ohranjenem sinusnem bolnice imajo pogosto zvišan tlak ter zvišano raven holesterola in trigliceridov, običajno ritmu. Retrospektivna analiza raziskave SOLVD je pokazala, da je bila letna pojavnost so predebele, kar vse nadalje stopnjuje tveganje (11). Čezmerna telesna teža in debelost, trombemboličnih dogodkov večja pri ženskah kot pri moških (2,4 % proti 1,8 %). zlasti če je maščevje lokalizirano okrog pasu, sta povezani s povečanim tveganjem Tveganje za trombembolične dogodke je naraščalo z zmanjševanjem iztisnega deleža za zvišan tlak, visoko raven holesterola in trigliceridov, sladkorno bolezen, srčno in pri ženskah, ne pa tudi pri moških. Ženske z okrnjenim iztisnim deležem levega možgansko kapjo (12). Telesna nedejavnost je ogrožajoči dejavnik za srčne bolezni in prekata so imele letno incidenco trombemboličnih dogodkov okrog 4 %, moški pa le posredno za možgansko kap. Zaradi popolnosti je treba omeniti še druge dejavnike 2 %. Čeprav je korist protikoagulacijskega zdravljenja pri bolnikih z majhnim iztisnim tveganja za možgansko kap, ki so: hiperhomocisteinemija, oralna kontracepcijska deležem in sinusnim ritmom vprašljiva, imajo morda prav ženske z močno okrnjeno zdravila, nosečnost, alkohol, migrena, zvišana raven hematokrita, prehrambeni dejavniki, sistolično funkcijo večjo korist od protikoagulacijskega zdravljenja kot moški (17).Srčno hiperkoagulabilna stanja, med drugim tudi prirojena, in vnetja. popuščanje z ohranjeno sistolično funkcijo je primarno bolezen starejših žensk. Gre za bolnice z večinoma dolgoletno arterijsko hipertenzijo, ki jo zelo pogosto zaplete atrijska 44 45
  • 26. MOŽGANSKA KAP PRI ŽENSKAH MOŽGANSKA KAP PRI ŽENSKAH fibrilacija. Za to področje ni velikih raziskav, ki bi potrdile najboljši način zdravljenja National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) sta bili kohortni. V prvi je srčnega popuščanja pri ohranjeni sistolični funkciji, zato je ta patofiziološki. Potreben je sodelovalo 22.071 zdravnikov izključno moškega spola, v drugi pa 12,220 preiskovancev čim boljši nadzor krvnega tlaka, izboljšanje miokardne ishemije, previdno zmanjševanje obeh spolov (26). V obeh raziskavah so ugotovili, da je bolnike z migreno spremljalo centralnega volumna krvi, preprečevanje tahiaritmij in seveda protikoagulacijsko 2- do 2,5-krat večje relativno tveganje za ishemično možgansko kap v primerjavi s zdravljenje (18). tistimi brez migrene. Prva raziskava je zajela le moške, v drugi pa niso ugotovili razlik med deležem žensk in moških, ki so zaradi migrene utrpeli ishemično možgansko kap. Od devetih raziskav s kontrolno skupino jih je šest pokazalo, da obstaja statistično Migrena in možganska kap pri ženskah pomembna povezava med migreno in ishemično možgansko kapjo pri mlajših Že dolgo velja, da je migrena nevrološka motnja, ki se pojavlja predvsem pri ženskah, ženskah od 45 let (1). Prva raziskava med preostalimi tremi pa je pokazala, da obstaja medtem ko ishemična možganska kap prizadene predvsem moške. Povezava med pri mladih ženskah z migreno povečano tveganje za možganski infarkt v primerjavi z obema boleznima je zelo celostna in obsega vsaj štiri tematske sklope: migreno kot zunajbolnišničnimi kontrolami, ne pa tudi z bolnišničnimi kontrolami (13). Zadnji dve vzrok za ishemično možgansko kap (migrenski infarkt), skupni vzrok za migreno in to raziskavi, ki sta obravnavali 89 bolnikov, starih od 15 do 65 let, in 100 bolnikov starejših od kap (simptomatska migrena), ishemijo kot sprožilec migrenskih napadov in migreno 60 let, nista pokazali statistično povečanega tveganja za ishemično možgansko kap (27, kot dejavnik tveganja za možgansko kap. Zdi se, da med spoloma ni razlik pri prvih treh 28). Ne zmoremo pa razložiti sistematično ugotovljenega povečanega tveganja zanjo tematskih sklopih, četrti (migrena kot dejavnik tveganja za ishemično možgansko kap) pri mladih ženskah z migreno s številnimi možnimi napakami (bias) v raziskavah, ker pa je povezan z mladimi ženskami (19). Prevladuje mnenje, da je migrena pogost vzrok nimamo objektivne metode za diagnozo migrene. Tveganje za ishemično možgansko za ishemično možgansko kap pri mladih ženskah (20). Kljub temu so pravi možganski kap je pri bolnikih z migreno in avro še večje (relativno tveganje je 3,8 do 6,2) v infarkti zaradi migrene, ki se razvijejo ob močno zmanjšani možganski prekrvitvi med primerjavi s tistimi brez avre. Pri migreni brez avre so ugotovili statistično pomembno migrensko avro, redki in prepogosto diagnosticirani (21). Za bolnike so značilni tipični povezavo s pojavom ishemične možganske kapi le v eni raziskavi. Zanimivo je tudi, da se simptomi z avro, možganski infarkt pa odkrijemo v območju, ki ustreza klinični sliki. tveganje za zanjo več kot potroji, če bolnikiz migreno kadijo, pridobitek je 10 (OR Odds Kljub temeljiti nevrološki obravnavi bolnika z žariščno možgansko ishemijo pa hkrati ratio- 10 -, in početveri ob jemanju oralnih kontraceptivov (OR 13,9 do 16,9) (16). Trojna ne moremo ugotoviti drugega vzroka za možganski infarkt. Možganski infarkti zaradi kombinacija dejavnikov tveganja: migrena, oralni kontraceptivi in kajenje pa tveganje za migrene so običajno v povirju zadnje možganske arterije. Najpogosteje se pojavijo pri ishemični možganskožilni dogodek poveča kar za 30-krat (OR 34 do 35) (30). ženskah, vendar v manjšem obsegu, kot bi pričakovali glede na njihov delež med vsemi bolniki z migreno (19). Raziskave s slikovnimi diagnostičnimi metodami, kot sta računalniška tomografija (CT) in magnetna rezonanca (MR), so pri bolnikih z migreno pokazale, da imajo hipodenzne Tako ishemična možganska kap kot migrena sta lahko posledici številnih vzrokov. V tem spremembe v beli možganovini. Rezultati zaradi metodoloških pomanjkljivosti niso primeru migrena ni več primarni glavobol, temveč je simptom osnovne bolezni, ki je enotni in so zato težko razložljivi. Največja, novejša raziskava je zajela 161 preiskovancih lahko v zvezi z obolenji krvi, srca, mitohondrijev in možganskih žil. Primer slednjega obeh spolov, ki so imeli migreno z avro, 134 pa brez avre in 140 zdravih preiskovancev je možganska avtosomna dominantna arteriopatija s subkortikalnimi infarkti in kot kontrolno skupino. Preiskovanci so bili stari od 30 do 60 let. Ugotovili so, da ni levkoencefalopatijo (CADASIL). To je bolezen majhnih arterij, ki prizadene celice gladkih pomembne razlike v prevalenci možganskih infarktov med skupinama, z izjemo infarktov mišic možganski žil zaradi genske mutacije. Zanjo so značilni majhni infarkti v globini, v malih možganih (5,4 % proti 0,7 %, OR 7,1). Tveganje je bilo večje pri bolnikih, ki so imeli demenca, motnje razpoloženja in pri tretjini bolnikov tudi migrena z avro. Migrena migreno z avro (OR 7,1). Največje tveganje je spremljalo podskupino bolnikov z enim je lahko prvi simptom te bolezni in se lahko pojavi 10 do 15 let pred prvo ishemično ali več migrenskimi napadi na mesec (OR 9,3). Pri slikovno dokazanih periventrikularnih možgansko kapjo (22). Drugi primer kronične bolezni malih možganskih arterij, ki lahko hipodenznih okvarah okvarah bele možganovine ni bilo razlik med spoloma, medtem povzroči migreno z avro, je sindrom avtosomno dominantno dedne žilne retinopatije, ko so pri ženskah ugotovili povečano število okvar okvar bele možganovine v globini migrene in Raynoudovega fenomena (23). Pri tej bolezni, kjer je ishemična možganska možganov (OR 2,1). Tveganje je bilo primerljivo s tistim pri migreni z avro in brez kap kombinirana z migreno, ni razlike pri pojavnosti med spoloma, kar kaže na to, da nje. Ugotovili so tudi statistično pomembno povezanost z uporabo ergotaminskih estrogeni niso pomembni za njen nastanek. pripravkov. Mehanizem in prognostični pomen teh sprememb pa ni znan. Domnevajo lahko le, da bolnike z migreno spremlja povečano tveganje za možgansko ishemijo Na temelju številnih opazovanj so ugotovili, da lahko migrensko avro sproži možganska (31). ishemija, zlasti kadar je posledica zožitve in disekcije karotidne arterije. Olesen in sod. (24) so celo domnevali, da so tako sproženi migrenski napadi pogostejši od migrenskih Mehanizem, ki povečuje tveganje za ishemično možgansko kap pri mladih ženskah, ni infarktov. Ni pa znano, ali je ta domneva povezana z ugotovitvijo, da je migrena dejavnik znan. Kaže pa, da ni povezan s klasičnimi dejavniki tveganja, kot so sladkorna bolezen, tveganja za disekcijo karotidnih arterij (25). arterijska hipertenzija in dislipidemija. Pri bolnikih z migreno so poročali o številnih Migreno kot dejavnik tveganja za ishemično možgansko kap so proučevali v številnih spremembah v delovanju encimov, na primer o povečani aktivnosti elastaze (32). raziskavah. Trenutno imamo dve večji kohortni raziskavi, devet randomiziranih Povezava med migreno, zlasti migreno z avro, in odprtim ovalnim oknom je v zadnjem raziskav s kontrolami in različne raziskave z računalniškotomografskimi (CT) in času pritegnilo veliko zanimanja strokovnjakov (33, 34). Ugotovili so, da je pri bolnikih, magnetnoresonančnimi (MR) preiskavami. Klinični raziskavi Physicians’ Health Study in ki imajo migreno z avro, odprto ovalno okno dvakrat pogostejše (41 do 48 %) kot pri 46 47
  • 27. MOŽGANSKA KAP PRI ŽENSKAH MOŽGANSKA KAP PRI ŽENSKAH kontrolni skupini (16 do 20 %). Pri bolnikih z možganskim infarktom pa je migrena Zapora možganskih arterij: Pri zapori notranje karotide ima 1/10 bolnikov blag do dvakrat pogostejša, če imajo odprto ovalno okno, kot pri tistih, ki ga nimajo. Več raziskav srednje močan glavobol, praviloma pulzirajoč, lokaliziran v čelu in sencih, enostransko, je pokazalo, da zaprtje ovalnega okna zmnjša pogostnost migrenskih napadov. Vendar redkeje obojestransko. Pri zapori srednje možganske arterije se glavobol pojavi med žal dobljeni izsledki niso dobro ponovljivi, obenem so tudi pokazali, da ne obstaja razlika možgansko ishemijo v okolici istostranskega očesa in traja običajno 10 dni. Pri zapori med spoloma. Torej na njihovem temelju ne moremo razložiti povečanega tveganja za vertebrobazilarnih arterij je lokaliziran v zatilju in ga ima 44 % bolnikov. Poleg glavobola ishemično možgansko kap pri mladih ženskah. se pri bolnikih z zaporo možganskih arterij pojavijo tudi žariščni nevrološki znaki, kot so hemipareza, homonimna hemianopsija in afazija (40). Podatek o povečanem tveganju za ishemično možgansko kap pri mladih ženskah z migreno pa lahko uporabimo v medicinski praksi kljub temu, da njegov patofiziološki mehanizem ni znan (35). Če upoštevamo spoznanja, da je absolutno tveganje za Naše in tuje izkušnje o pojavnosti dejavnikov tveganja ishemično možgansko kap pri bolnici z migreno majhno in da se poveča s kajenjem, za možgansko kap pri ženskah mora biti prvi nasvet zanjo, naj preneha kaditi. Ni kontraindikacij za uporabo kombiniranih oralnih kontraceptivov, če bolnica nima migrene z avro ali drugih žilnih dejavnikov V letu 2003 smo opravili klinično raziskavo pri 232 bolnikih z ishemično možgansko tveganja za ishemično možgansko kap. Ženskam z migreno in avro priporočamo kapjo. Analizirali smo razlike med pojavnostjo arterijske hipertenzije, sladkorne bolezni, oralne kontraceptive z majhno vsebnostjo estrogena ali celo take, ki vsebujejo samo kajenja, čezmernega pitja alkohola in hiperholesterolemije (41). Ugotovili smo, da progesteron. Teh bolnic ni potrebno zdraviti z antitrombotičnimi zdravili. se pojavnost arterijske hipertenzije med spoloma pomembno ne razlikuje. Znano je namreč, da je prav ona vodilni dejavnik tveganja za možganskožilne bolezni pri obeh spolih. Relativno tveganje za ishemično možgansko kap naraste za 47 % ob zvišanju Nosečnost in možganska kap diastoličnega arterijskega tlaka za 7,5 mm Hg (42). Nekatere raziskave so pokazale, da je arterijska hipertenzija pogostejša pri ženskah kot pri moških (42), v drugih pa teh V nosečnosti se tveganje za možganskožilne bolezni poveča. Možganska kap je razlik niso ugotovili (43). V naši raziskavi prav tako nismo ugotovili razlike med spoloma povezana z večplodovno nosečnostjo in eklampsijo, ki se pojavi pri 2 % nosečnic (36). pri pogostnosti sladkorne bolezni. Tudi rezultati raziskav, ki so analizirale pogostnost Eklampsija je najpogostnejši vzrok za možganski infarkt, možgansko krvavitev in smrt sladkorne bolezni med spoloma, se razlikujejo. Nekateri avtorji so ugotovili, da se med nosečnostjo. V ZDA so ugotovili, da ima eklampsijo 24 % nosečnic z ishemično sladkorna bolezen pri ženskah z ishemično možgansko kapjo javlja pogosteje kot pri možgansko kapjo (36). moških (44), ugotovitve drugih pa so nasprotne (45). Obstajajo tudi raziskave, ki niso pokazale razlik. Framinghamska raziskava je pokazala, da je relativno tveganje za Subarahnoidna krvavitev: Zanjo je značilen nenaden, izredno močan glavobol s ishemično možgansko kap pri bolnikih s sladkorno boleznijo nekoliko večje za ženske slabostjo in bruhanjem. Bolniki povejo, da je to najmočnejši glavobol v življenju. Brez kot za moške (46). Pri naših preiskovancih je bilo pomembno več kadilcev kot kadilk, kar glavobola naj bi bilo le 3 % vseh bolnikov s subarahnoidno krvavitvijo. Glavobol traja od je v skladu z rezultati dosedanjih raziskav, ki enotno ugotavljajo, da je kajenje pogostejše nekaj dni do dveh tednov. Običajno ga spremljajo meningealni znaki. Mnogi izgubijo za- pri moških v primerjavi z ženskami (47). Prav tako smo ugotovili večjo pogostnost vest in včasih imajo nevrološke izpade. Za nastanek glavobola je pomembna kri, ki draži čezmernega pitja alkohola pri moških. Tudi ta rezultat je v skladu z dosedanjimi znotrajlobanjske bolečinske receptorje, poleg tega mehanizma sta pomembna tudi raz- spoznanji (48). teg možganskih ovojnic in porast znotrajlobanjskega tlaka. Tveganje za subarahnoidno krvavitev se poveča v obporodnem obdobju (37). V drugem delu raziskave smo analizirali razlike med lokalnimi dejavniki tveganja (41), kot so atrijska fibrilacija, hemodinamsko pomembna zožitev notranje karotidne arterije Znotrajmožganska krvavitev: Bolniki pogosto dobijo nenaden močan glavobol, z (več kot 70%) in prisotnost lipidnih karotidnih leh. Ugotovili smo, da je atrijska fibrilacija bruhanjem. Lahko so pridružene motnje zavesti. Poleg tega imajo žariščne nevrološke pomembno pogosteje zastopana pri ženskah kot pri moških. Rezultat je v skladu z izpade, vendar večinoma brez meningealnih znakov. Običajno imajo arterijsko hiperten- rezultati dosedanjih raziskav (45). Kaže, da je atrijska fibrilacija pomembnejši vzrok za zijo. Ni jasne povezave med lokalizacijo glavobola in mestom krvavitve. Pri krvavitvi v ishemično možgansko kap pri ženskah kot pri moških. Rezultati pričujoče raziskave so male možgane je glavobol prisoten pri dveh tretjinah bolnikov. Praviloma gre za ne- izpostavili, da je hemodinamsko pomembna karotidna zožitev pogostejša pri moških naden, močan glavobol v zatilju, redkeje v čelnem delu z bruhanjem (38). kot pri ženskah. Hkrati smo ugotovili, da ima pomembno več moških maščobne lehe. Kaže, da je aterotromboza pomembnejši vzrok za ishemično možgansko kap pri moških Tromboza duralnih sinusov in možganskih ven: Praktično jo že od začetka kot pri ženskah. Tudi študije, ki so proučevale prevalenco karotidnih leh glede na spol, so spremlja močan glavobol. Njegova lokalizacija je odvisna od prizadetega sinusa: pri ugotovile, da imajo moški več aterosklerotičnih leh kot ženske. Pri starejših preiskovancih trombozi zgornjega sagitalnega sinusa je prisoten močan glavobol po celotni glavi; pri pa naj ne bi bilo pomembnejših razlik med spoloma. Ugotovili so tudi, da imajo moški trombozi stranskega sinusa za istostranskim ušesom; pri trombozi kavernoznega sinusa več maščobnih leh (49). Že starejše raziskave so pokazale, da imajo ženske manj pa okoli oči in v čelnem predelu. Trombozo venskih sinusov lahko spremljata epileptični pogosto zožitev karotidnih arterij kot moški (50). Učinek trombendarteriektomije (TEA) napad in žariščni nevrološki izpad (39). je v primeru simptomatske zožitve notranje karotidne arterije pri obeh spolih znaten (51). V raziskavi ACAS (Asymptomatic carotid atherosclerotic study) se je petletno 48 49
  • 28. MOŽGANSKA KAP PRI ŽENSKAH MOŽGANSKA KAP PRI ŽENSKAH relativno tveganje (RR) za možgansko kap pri moških s prebolelo ishemično možgansko Smernice za vodenje ogroženih žensk s srčnožilnimi kapjo zmanjšalo za 66 %, pri ženskah pa za 17 % (52). Zmanjšanje RR pri moških je bilo statistično pomembno v primerjavi z ženskami. Verjetno je prišlo do razlik med spoloma boleznimi zaradi majhnega števila žensk vključenih v raziskavo. Raziskava ACAS je pokazala, da je Smernice AHA za vodenje bolnic s srčnožilnimi boleznimi poudarjajo pomen tveganje za ishemično možgansko kap pri neoperiranih ženskah manjše kot pri moških. spremembe življenjskega sloga in individualne obravnave ogroženih bolnic (58). Torej ni dokončnega dokaza o tem, da je trombendarteriemija učinkovito preventivno Sprememba življenjskega sloga (opustitev kajenja, vsaj zmerna redna telesna dejavnost zdravljenje ishemične možganske kapi za bolnice, ki imajo asimptomatsko zožitev najmanj 5-krat tedensko po pol ure, vzdrževanje primerne telesne teže, zdrava prehrana) notranje karotide za več kot 70 %. naj bi imela vodilni pomen za vse ženske, ne samo zato, ker je s temi ukrepi mogoče zmanjšati že obstoječo srčnožilno bolezen, temveč tudi zato, ker lahko preprečijo razvoj Starost preiskovank v naši raziskavi je bila pomembno višja pri ženskah kot pri moških, najpomembnejših dejavnikov tveganja. kar je verjetno posledica dejstva, da ženske zbolevajo starejše za ishemično možgansko kapjo kot moški. Vendar se ta kap lahko pojavi tudi pri mlajših ženskah od 50 let, pri Intenzivnost zdravljenja srčnožilnih bolezni naj bi bila v skladu z ogroženostjo ženske. katerih pa je redka, saj jo ima manj kot 5 % vseh žensk z ishemično možgansko kapjo Stopnja ogroženosti temelji na podmeni, da se srčnožilne bolezni razvijajo s starostjo (53). V tej starostni skupini pa opažajo pomembne razlike med spoloma glede na in da je vsaka ženska v določenem trenutku življenja in na določenem mestu stalno dejavnike tveganja. Ateroskleroza je manj pogosta pri ženskah, več je fibromuskularne v obdobju tveganja. Predlagajo ocenjevanje verjetnosti koronarnega dogodka v 10 displazije, antifosfolipidnega sindroma, Takayasujevega arteriitisa in sindroma SICRET letih. Če je verjetnost manjša od 10 %, gre za majhno tveganje, če je nad 20 %, je veliko, Posebnost je tudi nosečnost, kjer se tveganje za možganskožilne bolezni poveča. Tako med 10 in 20 % pa srednje. Možganskožilne bolezni ne pomenijo velikega tveganja za je možganska kap pogosteje povezana z večplodovno nosečnostjo in eklampsijo, ki se koronarni dogodek, če je prizadeto žilje nad karotidnimi arterijami. Bolezen karotidnih pojavi pri 2 % nosečnic (54). Eklampsija je najpogostnejši vzrok za možganski infarkt, arterij (simptomatična ali nesimptomatična z > 50-% zožitvijo) pa uvrsti bolnice v možgansko krvavitev in smrt med nosečnostjo. V ZDA so ugotovili, da ima eklampsijo 24 skupino z velikim tveganjem (59). % nosečnic z ishemično možgansko kapjo (36). Drugi vzroki v zvezi z nosečnostjo, kot so embolija z amnijsko tekočino, horiokarcinom in obporodna miokardiopatija, so izjemno Tudi navodila za preprečevanje ishemične možganske kapi ob atrijski fibrilaciji upoštevajo redki. Dosedanje raziskave v razvitih državah niso pokazale povečanega tveganja ogroženost bolnikov. Na podlagi podatkov iz Framinghamske raziskave lahko ocenimo za ishemično možgansko kap med nosečnostjo (55), ki pa je nekoliko povečano za 5-letno tveganje za možgansko kap in smrt na podlagi dejavnikov tveganja, kot so znotrajmožgansko krvavitev. Tveganje za možganskožilne bolezni se poveča po porodu starost, sistolični tlak, sladkorna bolezen, predhodno srčno popuščanje ali miokardni (36). Pri tem ima pomembno vlogo globoka venska tromboza (56). Po porodu se lahko infarkt, kajenje, predhodna kap ali prehodna ishemična motnja (TIA), pomemben srčni pojavi tudi možganska angiopatija, ki povzroča multisegmentalne zožitve možganskih šum in elektrokardiografski znaki hipertrofije levega prekata. Za bolnike z velikim ali arterij. Patogeneza te bolezni ni jasna, a kaže, da gre za različico benignega vaskulitisa vmesnim tveganjem za možgansko kap priporočajo varfarin, če zanj ni kontraindikacij, (57). za one z majhnim tveganjem ali s kontraindikacijami za varfarin pa Aspirin (59). Raziskave so pokazale, da kontraceptivi v velikih odmerkih povečajo tveganje za Pomembno je tudi zdravljenje nekaterih dejavnikov tveganja oziroma primarna ishemično možgansko kap za več kot trikrat, v majhnih odmerkih pa le neznatno (27). preventiva. Znano je, da sekundarna preventiva s hipolipemičnimi zdravili pri bolnikih Kombinacija arterijske hipertenzije in jemanja kontraceptivov zelo poveča tveganje z znano srčnožilno boleznijo zmanjša tveganje za smrt zaradi možganske kapi. Vendar zanjo, kar so ugotovili v vseh dosedanjih raziskavah (58). Toda tudi brez sočasnega je hiperlipidemijo pomembno obravnavati že prej. V prospektivni raziskavi The Women’s jemanja kontraceptivov ostaja kajenje glavni dejavnik tveganj za ishemično možgansko Pooling Project (60) se je izkazalo, da je holesterol pomemben dejavnik tveganja za kap pri mlajših ženskah. RR za ishemično možgansko kap znaša 2,5, za subarahnoidno smrt zaradi možganske kapi pri ženskah, mlajših od 55 let. Ugotovili so neposredno krvavitev pa 5. povezanost med holesterolom in povečanim tveganjem za smrt zaradi kapi. Povečana raven holesterola sodeluje pri tveganju za ishemično možgansko kap na več načinov. Je pomemben dejavnik pri nastanku leh v karotidah in možganskih arterijah. Sodeluje pri razvoju koronarne bolezni, katere posledica sta lahko atrijska fibrilacija in disfunkcija levega prekata, obe pa sta povezani s trombembolijami in posledično z ishemično možgansko kapjo. 50 51
  • 29. MOŽGANSKA KAP PRI ŽENSKAH MOŽGANSKA KAP PRI ŽENSKAH Literatura 30. Chang CL, Donaghy M, Poulter N. Migraine and stroke in young women: case-control study: the World Health Organisation Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. BMJ, 1999; 318: 13-8. 1. Bousser MG. strogens, migraine, and stroke. Stroke, 2004; 35 (Suppl 1): 2652-6. 31. Kruit MC, Van Buchem MA, Hofman PAM, Bakkers JTN, Terwindt GM, Ferrari MD in sod. Migraine as a 2. Hayes SN. Preventing cardiovascular disease in women. Am Fam Physician, 2006; 74: 1331-40. risk factor for subclinical brain lesions. JAMA, 2004; 291: 427-34. 3. 1997 Heart and Stroke Facts: Statistical Update. Dallas, Texas: American Heart Association; 1996. 32. Tzourio C, El Amrani M, Robert L, Alperovitch A. Serum elastase activity is elevated in migraine. Ann 4. Bonita R. Epidemiology of stroke. Lancet, 1992; 339: 342-4. Neurol, 2000; 47: 648-51. 5. Skoog I, Nillson L, Palmeretz B, Andreasson LA, Svanborg A. A population-based study of dementia 33. Wilmshurst PT, Nightingale S, Walsh KP, Morrison WL. Effect migraine of closure of cardiac right-to- in 85-year-olds. N Engl J Med, 1993; 328: 153-8. left shunts to prevent recurrence of decompression illness or stroke or for haemodynamic reasons. 6. Liu PY, Death AK, Handelsman DJ. Androgens and cardiovascular disease. Endocrine Rev, 2003; 24: Lancet, 2000; 356: 1648-51. 313-40. 34. Schwerzmann M, Wiher S, Nedeltchev K, Mattle HP, Wahl A, Seiler C in sod. Percutaneous closure of 7. Toung TJ, Chen TY, Littleton-Kearney MT, Hurn PD, Murphy SJ. Effects of combined estrogen and patent foramen ovale reduces the frequency of migraine attacks. Neurology, 2004; 62: 1399-1401. progesterone on brain infarction in reproductively senescent female rats. J Cereb Blood Flow Metab, 35. Bousser MG, Conard J, Kittner S, de Lignie`res B, MacGregor EA, Massiou H in sod. International 2004; 24: 1160-6. Headache Society Task Force on Combined Oral Contraceptives & Hormonal Replacement 8. Albert MA, Glynn RJ, Buring J, Ridker PM. Impact of traditional and novel risk factors on the Therapy. Recommendations on the risk of ischaemic stroke associated with use of combined oral relationship between socioeconomic status and incident cardiovascular events. Circulation, 2006; contraceptives and hormone replacement therapy in women with migraine. Cephalalgia, 2000; 20: 114: 2619-26. 155-6. 9. McBride SM, Flynn FW, Ren J. Cardiovascular alteration and treatment of hypertension: do men and 36. Kittner SJ, Stern BJ, Feeser BR, Hebel JR, Nagey DA, Buchholtz DW in sod. Pregnancy and the risk of women differ? Endocrine, 2005; 28: 199-207. stroke. N Engl J Med, 1996; 335: 768-74. 10. Chen Z, Boreham J. Smoking and cardiovascular disease. Semin Vasc Med, 2002; 2: 243-52. 37. Bendok BR, Getch CC, Malisch TW, Batjer HH. Treatment of aneurysmal subarachnoid hemorrhage. 11. Homko CJ, Trout K. Women and diabetes. Nurs Clin North Am, 2006; 41: 549-65. Semin Neurol, 1998; 18: 521-31. 12. Horenstein RB, Smith DE, Mosca L. Cholesterol predicts stroke mortality in the women’s pooling 38. Varon J, Marik PE. The diagnosis and management of hypertensive crises. Chest, 2000; 118: 214-27. project. Stroke, 2002; 33: 1863-68. 39. Masuhr F, Mehraein S, Einhaupl K. Cerebral venous and sinus thrombosis. J Neurol, 2004; 251: 11-23. 13. Friberg J, Scharling H, Gadsboll N, Truelsen T, Jensen B. Copmarison of the impact of atrial fibrillation 40. Rothrock JF. Headaches due to vascular disorders. Neurol Clin, 2004; 22: 21-37. on the greater stroke risk in women than in men. Am J Cardiol, 2004; 94: 889-94. 41. Žvan B, Zaletel M. Možganskožilne bolezni pri ženskah. Slov Kardiol, 2004; 1(1): 30-3. 14. The atrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management (AFFIRM) investigators. A 42. Gueyffier F, Boutitie F, Boissel JP, Pocock S, Cooper J, Cutler J. Effect of antihypertensive drug comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2002; treatment on cardiovascular outcomes in women and men: a meta-analysis of individual patient 347: 1825-33. data from randomized, controlled trials. Ann Intern Med, 1997; 126: 761-7. 15. Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA in sod. For the rate control versus electrical cardioversion for 43. Sharma JC, Fletcher S, Vassallo M. Characteristics and mortality of acute stroke patients: are there any persistent atrial fibrillation study group. A comparison of rate control and rhythm control in patients gender differences? J Gender Specific Med, 2002; 5: 24-7. with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med, 2002; 347: 1834-40. 44. Worrall BB, Johnston KC, Kongable G, Hung E, Richardson D, Gorelick PB. Stroke risk factor profiles 16. Remme WJ, Swedberg K. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur in African American women: an interim report from the African-American Antiplatelet Stroke Heart J, 2001; 22: 1527-60. Prevention Study. Stroke, 2002; 33: 913-9. 17. Dries DL, Rosenberg YD, Waclawiw MA, Domanski MJ. Ejection fraction and risk of thromboembolic 45. Holroyd-Leduc JM, Kapral MK, Austin PC, Tu JV. Sex differences and similarities in the management events in patients with systolic dysfunction and sinus rhythm: evidence for gender difference in the and outcome of stroke patients. Stroke, 2000; 31: 1833-7. studies of left ventricular dysfunction trials. J Am Coll Cardiol, 1997; 29: 1074-80. 46. Wolf PA, D’Agostino RB, Belanger AJ, Kannel WB. Probability of stroke: a risk profile from the 18. Wang TJ, Massaro JM, Levy D, Vasan RS, Wolf PA, D’Agostino RB in sod. A risk score for predicting Framingham study. Stroke, 1991; 22: 312-8. stroke or death for individuals with new-onset atrial fibrillation in the community: the Framingham 47. Grau AJ, Weimar C, Buggle F, Heinrich A, Goertler M, Neumaier S, Glahn J, Brandt T et al. Risk factors, study. JAMA, 2003; 290: 1049-56. outcome, and treatment in subtypes of ischemic stroke: the German Stroke Data Bank. Stroke, 2001; 19. Bousser MG, Good J, Kittner SJ, Silberstein SD. Headache associated with vascular disorders. V: 32: 2559-66. Silberstein SD, Lipton RB, Dalessio DJ, ur. Wolff’s Headache. Vol. 1. 7. izdaja. New York, NY: Oxford 48. Arboix A, Oliveres M, Garcia-Eroles L, Maragall C, Massons J, Targa C. Acute cerebrovascular disease in University Press; 2001: 349-392. women. Eur Neurol, 2001; 45: 199-205. 20. Arboix A, Massons J, Garcia-Eroles L, Oliveres M, Balcells M, Targa C. Migrainous cerebral infarction in 49. Joakimsen O, Bonaa KH, Mathiesen EB, Stensland-Bugge E, Arnesen E. Prediction of mortality by the Sagrat Cor hospital of Barcelona Stroke Registry. Cephalalgia, 2003; 23: 389-394. ultrasound screening of a general population for carotid stenosis: the Tromso Study. Stroke, 2000; 31: 21. Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society (IHS). The international 1871-6. classification of headache disorders. 2. izdaja. Cephalalgia 2004; 24 (priloga 1): 1-160. 50. Ford CS, Howard VJ, Howard G, Frye JL, Toole JF, McKinney WM. The sex difference in manifestations 22. Vahedi K, Chabriat H, Levy C, Joutel A, Tournier-Lasserve E, Bousser MG. Migraine with aura and brain of carotid bifurcation disease. Stroke, 1986; 17: 877-81. magnetic resonance imaging abnormalities in patients with CADASIL. Arch Neurol, 2004; 61: 1237- 51. European Carotid Surgery Trialists’ Collaborative Group. Randomised trial of endarterectomy for 40. recently symptomatic carotid stenosis: final results of the MRC European Carotid Surgery Trial. 23. Terwindt GM, Haan J, Ophoff RA, Groenen SM, Storimans CW, Lanser JB in sod. Clinical and genetic Lancet, 1998; 351: 1379-87. analysis of a large Dutch family with autosomal dominant vascular retinopathy, migraine and 52. Executive Committee for the Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study. Endarterectomy for Raynaud’s phenomenon. Brain, 1998; 121: 303-16. asymptomatic carotid artery stenosis. JAMA, 1995; 273: 1421–8. 24. Olesen J, Friberg L, Olsen TS, Andersen AR, Lassen NA, Hansen PE in sod. Ischemia-induced 53. Bousser MG, Kittner SJ. Oral contraceptives and stroke. Cephalalgia, 2000; 20: 183-9. (symptomatic) migraine attacks may be more frequent than migraine-induced ischemic insults. 54. Sloan MA, Stern BJ. Cerebrovascular Disease in Pregnancy. Curr Treat Options Neurol, 2003; 5: 391- Brain, 1993; 116: 187-202. 407. 25. Tzourio C, Benslamia L, Guillon B, Aý¨di S, Bertrand M, Berthet K in sod. Migraine and the risk of 55. Sharshar T, Lamy C, Mas JL. Incidence and causes of strokes associated with pregnancy and cervical artery dissection: a case-control study. Neurology, 2002; 59: 435-7. puerperium: a study in public hospitals of Ile de France. Stroke, 1995; 26: 930-6. 26. Merikangas KR, Fenton BT, Cheng SH, Stolar MJ, Risch N. Association between migraine and stroke in 56. Bousser MG. Cerebral venous thrombosis: diagnosis and management. J Neurol, 2000; 247: 252-8. a large-scale epidemiological study of the United States. Arch Neurol, 1997; 54: 362-8. 57. Pathan M, Kittner SJ. Pregnancy and stroke. Curr Neurol Neurosci Rep, 2003; 3: 27-31. 27. Schwaag S, Nabavi DG, Frese A, Husstedt IW, Evers S. The association between migraine and juvenile 58. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone stroke: a case-control study. Headache, 2003; 43: 90-5. Contraception. Ischaemic stroke and combined oral contraceptives: results of an international, 28. Mosek A, Marom R, Korczyn AD, Bornstein N. A history of migraine is not a risk factor to develop an multicentre case-control study. Lancet, 1996; 348: 498-505. ischemic stroke in the elderly. Headache, 2001; 41: 399 -401. 59. Mosca L. Appel LJ, Benjamin EJ in sod. AHA guidelines: Evidence-based guidelines for cardiovascular 29. Tzourio C, Tehindrazanarivelo A, Iglesias S, Alperovitch A, Che´dru F, D’Anglejan-Chatillon J in sod. disease prevention in women. Circulation, 2004; 109: 672-93. Case-control study migraine and risk of ischaemic stroke in young women. BMJ, 1995; 310: 830-3. 60. Horenstein RB, Smith DE, Mosca L. Cholesterol predicts stroke mortality in the women’s pooling project. Stroke, 2002; 33: 1863-8. 52 53
  • 30. LAKUNARNI MOŽGANSKI INFARKT Janja Pretnar Oblak 5 Klinični center Ljubljana, Strokovno poslovna skupnost nevrološka klinika, Klinični oddelek za nevrologijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana Uvod L eta 1993 je bil prvič opisan sistem razvrščanja ishemičnih možganskih kapi (IMK) glede na etiologijo (Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment – TOAST). Od tedaj jih delimo na pet podtipov: 1. IMK zaradi ateroskleroze velikih arterij, 2. IMK zaradi kardioembolizma, 3. IMK zaradi okluzije malih arterij oziroma lakunarni infarkti, 4. druge IMK z opredeljeno etiologijo in 5. IMK z neopredeljeno etiologijo. Delež nastalih zaradi okluzije malih arterij oziroma lakunarnih možganskih infarktov (LMI) je za četrtino vseh IMK (1). Najverjetneje ti majhni infarkti nastanejo kot posledica zaprtja malih perforantnih arterij, ki oskrbujejo belo možganovino, bazalne ganglije in pons (subkortikalna območja) (2). Definicija Lakunarni možganski infarkti so definirani kot subkortikalni infarkti s premerom < kot 15 mm v območju malih perforantnih arterij (3). Klinično se kažejo kot specifični lakunarni sindromi ali pa so asimptomatični. Najpogosteje se pojavljajo v bazalnih ganglijih, kapsuli interni, talamusu, koroni radiati in ponsu (3). Lakunarna hipoteza temelji na dveh predpostavkah, in sicer simptomatični lakunarni možganski infarkti se pokažejo kot: 1. lakunarni sindromi in 2. kot posledica zamašitve posamičnih penetrantnih arterij, ki nastanejo zaradi specifične žilne patologije. Ta koncept je kontroverzen, ker so bili LMI prvotno definirani na podlagi patološke slike, danes pa jih opredelimo po klinični sliki in slikovni radiološki diagnostiki. Poleg tega se klinična slika le redko povsem ujema s slikovnim radiološkim prikazom. 55
  • 31. LAKUNARNI MOŽGANSKI INFARKT LAKUNARNI MOŽGANSKI INFARKT Etiologija in patofiziologija Pogostnost Dejavniki tveganja, ki jih najpogosteje povezujejo z LMI, so (4): Delež lakunarnih možganskih infarktov znaša 15 do 25 % vseh ishemičnih možganskih kapi (1). Pogostnost narašča s starostjo. Povprečna starost bolnikov je 65 let. Pogosteje • starost, zbolijo moški. • arterijska hipertenzija, Študije navajajo letno incidenco od 31 do 53 bolnikov na 100 000 prebivalcev v Evropi • sladkorna bolezen, (9), v Severni Ameriki pa od 13 do 20 bolnikov na 100 000 prebivalcev (10). Razlike so • kajenje, najverjetneje posledica različnih kriterijev. • embolizem (največkrat kortikalni infarkti, ki so običajno tudi večji), Zgodnje (< 30 dni) in pozno (1 leto) preživetje je 85 do 90 % v primerjavi s 65 do 70 % • drugi. pri bolnikih po nelakunarni možganski kapi (9). Kar 70 do 80 % bolnikov z LMI je funkcionalno neodvisnih 1 leto po kapi v primerjavi z Na prvem mestu po pogostnosti je starost, na katero seveda ne moremo vplivati manj kot 50 % bolnikov po nelakunarni možganski kapi. in je zato klinično manj pomembna. Arterijska hipertenzija pa je najpomembnejši Bolnika, ki je utrpel LMI, spremlja večja verjetnost, da ga bo doživel ponovno. dejavnik tveganja, na katerega lahko vplivamo. Verjetnost, da bo imel bolnik z arterijsko 30 % bolnikov z LMI postane odvisnih od tuje pomoči, 25 % bolnikov pa ponovno doživi hipertenzijo LMI, je le malo večja kot za nelakunarni infarkt. Sladkorna bolezen je po ishemično možgansko kap v petih letih (11). pogostnosti na tretjem mestu, vendar je verjetnost, da bo pri sladkornih bolnikih nastal LMI, enaka kot za nelakunarni infarkt (4). Tudi drugi dejavniki tveganja so podobni kot pri nelakunarnih infarktih, vendar je pri vseh verjetnost zanje večja kot za LMI. Bolezen Klinična slika karotidnih arterij ali potencialni kardioembolizmi lahko prav tako povzročijo lakunarni Lakunarni možganski infarkti so lahko asimptomatični ali simptomatični. Zelo pogosti infarkt, vendar je verjetnost za nelakunarni (kortikalni) infarkt bistveno večja. so asimptomatični, pri katerih se nevrološki izpadi pojavijo sorazmerno pozno v poteku bolezni. Obstaja 5 klasičnih lakunarnih sindromov: Lakunarni možganski infarkti so po klasični teoriji najverjetneje posledica zamašitve posamezne penetrantne arterije, ki izhajajo direktno iz arterij na lobanjski bazi (Wilisijev • Čista motorična kap (33 do 50 % vseh LMI). Hemipareza z enako prizadeto roko in krog) in se ne razvejijo. Zaradi majhnega premera in proksimalne pozicije so nagnjene nogo. Lahko se pojavi tudi dizartija ali disfagija ter prehodni senzorični simptomi (ne k tvorbi mikroateromov in lipohialinoze. Tvorba mikroateroma je najpogostnejši pa znaki). Lakunarni infarkt se nahaja v posteriornem kraku kapsule interne ali na vzrok, ki se največkrat pojavi takoj ob odcepišču penetrantne arterije. Mogoč je tudi bazi ponsa. hemodinamični (hipoperfuzijski), embolični mehanizem ali celo vazospazem. • Hemipareza z ataksijo (drugi najpogostnejši sindrom). Ipsilateralni motorični in cerebelarni simptomi. Navadno je bolj prizadeta noga – homolateralna ataksija in Okluzijo lentikulostriatnih arterij in posledično ishemijo so z magnetno resonanco pareza stopala. Lakunarni infarkt se nahaja v posteriornem kraku kapsule interne, v (MR) dokazali le pri 10 % bolnikov (5). V študijah so z MR ugotavljali, da je prepustnost ponsu ali v koroni radiati. hematoencefalne bariere povečana za kontrastno sredstvo pri bolnikih z lezijami v beli • Dizartrija – nespretna roka. Nekateri imajo ta sindrom za varianto hemipareze z možganovini (6). Prav tako so plazemske proteine ekstravazalno odkrili tudi v avtopsijskih ataksijo. Dizartijo spremlja nespretna roka, kar je najočitneje pri poskusu pisanja. preparatih pri bolnikih z lakunarnim možganskim infarktom (7) in pri primatih z Lakunarni infarkt se nahaja v ponsu. artetrijsko hipertenzijo (8). Po teoriji povečane prepustnosti naj bi plazemski proteini • Čista senzorična kap. Prehodna ali stalna senzorična simptomatika po eni polovici paravaskularno delovali toksično na žilno steno, nevrone in glio. Povečana prepustnost telesa. Lahko se pojavi bolečina, pekoč ali drugače neprijeten občutek. Lakunarni žilne stene naj bi bila posledica primarne okvare žilnega endotelija. Podobno patologijo infarkt se najpogosteje nahaja v talamusu. ugotavljajo tudi pri Alzheimerjevi demenci, zato menijo, da Alzheimerjeva in vaskularna • Motorično-senzorična kap. Hemipareza ali hemiplegija z ipsilateralno senzorično demenca morebiti nista povsem različni entiteti. Ugotovitev je pomembna predvsem simptomatiko. Lakunarni infarkt se nahaja v talamusu in pripadajočem posteriornem zaradi zdravljenja. Zdravila, ki delujejo protektivno na žilni endotelij (npr. zaviralci kraku kapsule interne. ACE, statini), bi mogoče lahko preprečila LMI, vaskularno demenco in morda tudi Alzheimerjevo demenco. Smiselna bi bila tudi pri bolnikih, ki sicer nimajo arterijske Pri bolnikih z lokvarami v beli možganovini ali številnimi lakunarnimi možganskimi hipertenzije ali hiperlipidemije. infarkti klinično ugotovimo kognitivni upad in celo demenco. 56 57
  • 32. LAKUNARNI MOŽGANSKI INFARKT LAKUNARNI MOŽGANSKI INFARKT Diagnostični kriteriji – algoritem Pri sladkornem bolniku na inzulinskem zdravljenju lahko hipoglikemična epizoda povsem posnema klinično sliko LMI in ni nujno, da jo spremlja izguba zavesti. Zato je Diagnozo postavimo na podlagi klinične slike. Tipična klinična slika s 5 klasičnimi treba vsakemu bolniku preveriti koncentracijo sladkorja v krvi. lakunarnimi sindromi ni vedno prisotna. Zlasti pri bolnikih z recidivi lakunarnega Predvsem mlajše bolnike je trebe povprašati po glavobolu, ki se tipično pojavi nekaj možganskega infarkte je zelo pomembno poznavanje prejšnje klinične slike. Diagnozo minut do pol ure po nastopu nevrološkega izpada. Hemipareza ali kakršenkoli nevrološki moramo podpreti še z izvidom nevroradioloških diagnostičnih preiskav glave, kot sta izpad je v tem primeru prehoden. Slikovna radiološka diagnostika lahko pokaže tudi računalniška tomografija (CT) ali magnetnoresonančna tomografija (MR) (slika 1). manjše ishemične okvare pri bolniku s tovrstno migreno. Najverjetneje gre za posledico Tipično za CT in MR glave je, da je na T1 sekvenci vidna hipodenzna lezija, na T2 pa arterijskega spazma. Pri bolniku z migreno je tudi povečana verjetnost odprtega hiperdenzna lezija, velikosti 1,5 cm. Lezije se nahajajo na tipičnih mestih in jih je pogosto ovalnega okna – diferencialno diagnostično prihaja v poštev kardioembolizem. več; v skrajnem primeru govorimo o levkoaraiozi. Za postavitev diagnoze je treba še Nelakunarna IMK in možganska krvavitev lahko imata povsem enako klinično sliko kot izključiti embolično možgansko kap, bolezni velikih vratnih arterij ali srca. Z ultrazvokom LMI. Za opredelitev kapi je zato kljub zelo tipični klinični sliki lahko potrebna slikovna (UZ) je poleg vratnih žil treba pregledati še UZ srce ali slednje vsaj elektrokardiogramsko radiološka diagnostika, UZ vratnih arterij in UZ srca (tabela 1). (EKG) preiskati zaradi ugotavljanja motenj srčnega ritma. Potrebno je tudi določanje Pri bolniku s kortikalnimi ishemičnimi lokvarami je povečana verjetnost za delne dejavnikov tveganja za možgansko žilno bolezen; opraviti osnovne laboratorijske epileptične napade in posledično Toddovo parezo. Le z natančno anamnezo bomo preiskave, lipidogram in meritev krvnega tlaka (tabela 1). lahko ločili med prehodno ishemično atako (TIA) in Toddovo parezo. Ekspanzivna okvara v možganovini lahko ima podobno klinično sliko kot LMI, zato le natančna radiološka slikovna diagnostika omogoča razlikovanje. Preiskave • Laboratorijske preiskave: glukoza v serumu; protrombinski čas (PČ), mednarodno normalizacijsko razmerje (INR), aktivirani protrombinski čas (aPTČ); število trombocitov • Slikovna diagnostika: CT glave; MR glave (je občutljivejša za prikaz manjših infarktov). Zelo pogosto ugotovimo pri teh bolnikih lokvare bele možganovine, ki so hipodenzne na CT in hiperintenzivne na T2 sekvenci MR glave (slika 1). • Izključevanje potencialnega izvora mikroembolizmov: EKG, holtersko monitoriranje, UZ srca, UZ preiskava vratnih arterij • Pri >70-% zožitvi vratnih arterij in potencialnega posega: angiografija možganskih arterij Slika 1. Magnetnoresonančna tomografija glave pri bolniku z lakunarnimi infarkti: sekvenci levo T1 in desno T2; puščice kažejo nekaj tipičnih lakunarnih infarktov, ki so na T1 hipo- in na T2 hiperin- tenzivne lezije velikosti < 1,5 cm. Diferencialna diagnoza • Hipoglikemija • Migrena z avro • Drugi podtipi možganske kapi (bolezen velikih arterij, kardioembolična možganska kap, hemoragična možganska kap) • Epileptični napad – Toddova pareza • Ekspanzivna okvara (absces ali tumor) 58 59
  • 33. LAKUNARNI MOŽGANSKI INFARKT LAKUNARNI MOŽGANSKI INFARKT Tabela 1. Algoritem obravnave bolnika z lakunarnim Pri bolniku z LMI je treba določiti koncentracijo glukoze v serumu zaradi izključitve morebitne hipoglikemije oziroma opredelitve sladkorne bolezni. Še pred infarktom nevroradiološko diagnostiko določimo PČ, INR, aPTČ in število trombocitov zaradi DIAGNOSTIČNI KRITERIJI DIFERENCIALNA DIAGNOZA izključevanja možganske krvavitve ali morebitne trombolize v primeru embolične • klinična diagnoza • embolična možganska kap ishemične možganske kapi. Za postavitev diagnoze LMI je treba opraviti eno izmed • CT ali MR glave prikaže bolezen malih žil • bolezen velikih vratnih arterij nevroradioloških slikovnih preiskav (najpogosteje CT glave). Tako izključimo morebitno • ipsilateralno ni proksimalne okluzije ali stenoze velikih • drugi mehanizmi možgansko krvavitev in ekspanzivno lezijo. Če preiskavo izvedemo v akutni fazi, na vratnih arterij • prepoznava dejavnikov tveganja za bolezen malih žil CT glave ne bomo videli ishemične okvare, toda vidni bodo stari LMI (pogosto gre Dodatni diagnostični postopki Preprečevanje zgodnje ponovne za multiple okvare). V akutni fazi nevroradiološka diagnostika največkrat ne omogoča možganske kapi ločitve LMI od nelakunarnih. Diferencialno diagnostično nam pomaga le klinična slika in • lipidogram, vitamin B12, folna kislina, • antiagregacijska terapija (Aspirin, morebitna prisotnost starejših okvar. homocistein klopidogrel, tiklopidin, persantin, integrilin, reopro) 1. stopnja V nadaljnjem diagnostičnem postopku je treba izključiti potencialni izvor embolizmov • i.v. heparin ob nestabilni (fluktuirajoči) klinični sliki iz srca (EKG, holtersko monitoriranje, UZ srca) oziroma velikih vratnih arterij (UZ). Pri • ob sumu na bolezen velikih vratnih arterij • nizkomolekularni heparin pri hemodinamično pomembni zožitvi vratnih arterij se odločimo še za angiografijo in sledi tovrstnemu algoritmu bolnikih z večjo stopnjo tveganja morda za kirurško ali nevroradiološko zdravljenje. • nevroprotectivna terapija? Subakutna obravnava Ocena funkcinalnega statusa in akutna rehabilitacija Zdravljenje • načrt nadaljnjega zdravljenja ob sočasnih • samostojno življenje, ,pokretnost boleznih velikih vratnih arterij, kronične • kontinenca seča in blata V akutni fazi je treba preprečevati globoke venske tromboze, aspiracije in okužbe, hipertenzije in drugih. • tonus in kontrakture nastanek razjed zaradi preležanin. Čim prej je treba začeti z antiagregacijskim • preprečevanje hipertermije, hipo- in • splošna zmogljivost za fizioterapijo hiperglikemije. • kognitivna zmogljivost zdravljenjem in zdravljenjem dejavnikov tveganja ali ju nadaljevati (glej priporočila za • Glede na bolnikovo stanje je treba oceniti preventivno zdravljenje IMK). potrebe po zdravljenju v intenzivni enoti Rehabilitacijo je treba začeti čim prej. Zajema naj fizikalno in delovno terapijo ter 2. stopnja (npr. akutni miokardni infarkt, huda hipertenzija itd) logopedsko obravnavo (tabela 1). Sprotna ocena: • nevarnosti za globoko vensko trombozo • • kontinence požiranja Literarura • aspiracije; potreba po nazogastrični sondi 1. Sudlow CL, Warlow CP. Comparable studies of the incidence of stroke and its pathological types: • nevarnosti za krvavitev v prebavilih results from an international collaboration. International Stroke Incidence Collaboration. Stroke, • kardiopulmonalne funkcije; potreba po 1997; 28: 491-9. traheostomi 2. Bamford JM, Warlow CP. Evolution and testing of the lacunar hypothesis. Stroke, 1988; 19: 1074. Načrtovanje odpusta Dolgoročna sekundarna preventiva 3. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, Marsh EE 3rd. Classification of Pogovor z bolnikom in svojci: Modifikacija dejavnikov tveganja: subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org • zdravljenje in prognoza • kontrola hipertenzije 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke, 1993; 24: 35-41. • dejavniki tveganja in načrt zmanjšanja • znižanje ravni lipidov 4. Jackson C, Sudlow C. Are lacunar strokes really different? A systematic review of differences in risk tveganja • prenehanje kajenja factor profiles between lacunar and nonlacunar infarcts. Stroke, 2005; 36: 891-901. • nadzor prehrane 5. Wardlaw JM, Dennis MS, Warlow CP, Sandercock PA. Imaging appearance of the symptomatic • zmanjšanje telesne teže in perforating artery in patients with lacunar infarction: occlusion or other vascular pathology? Ann povečatelesne dejavnosti Neurol, 2001; 50: 208-15. • antiagregacijska terapija 6. Starr JM, Leaper SA, Murray AD, Lemmon HA, Staff RT, Deary IJ, Whalley LJ. Brain white matter lesions detected by magnetic resonance [correction of resosnance] imaging are associated with Določitev potreb po subakutni obravnavi: Zdravnikove odločitve: balance and gait speed. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2003; 74: 94-8. 3. stopnja • kratkoročna / dolgoročna potreba po • izbira antiagregacijske terapije 7. Tomimoto H, Akiguchi I, Wakita H, Kinoshita A, Ikemoto A, Nakamura S, Kimura J. Glial expression of medicinski oskrbi • odločitev o zdravljenju in vrsti cytokines in the brains of cerebrovascular disease patients. Acta Neuropathol, 1996; 92: 281-7. • bolnišnična rehabilitacija / ambulantna statina za blago hiperlipidemijo 8. Kemper TL, Blatt GJ, Killiany RJ, Moss MB. Neuropathology of progressive cognitive decline in obravnava • po potrebi kontrole pri specialistu chronically hypertensive rhesus monkeys. Acta Neuropathol, 2001; 101: 145-53. • domača oskrba / ambulantna obravnava za možgansko kap 9. Sacco S, Marini C, Totaro R, Russo T, Cerone D, Carolei A. A population-based study of the incidence • razmislek o sekundarni preventivi and prognosis of lacunar stroke. Neurology, 2006; 66: 1335-8. Ocena in načrt financiranja za: Izobraževanje bolnika in svojcev: 10. Inzitari D, Eliasziw M, Sharpe BL in sod: Risk factors and outcome of patients with carotid artery • bolnišnično/ambulantno rehabilitacijo • razumevanje bolnika/družine, kaj stenosis presenting with lacunar stroke. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial • zdravila pomeni diagnoza Group. Neurology, 2000; 54: 660-6. • pripomočke • razumevanje bolnika/družine, kako 11. Samuelsson M, Soderfeldt B, Olsson GB. Functional outcome in patients with lacunar infarction. • dolgoročno oskrbo zmanjšati tveganje za ponovno kap Stroke, 1996; 27: 842-6. 60 61
  • 34. PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI Mojca Kambič Budkovič 6 Klinični center Ljubljana, Strokovno poslovna skupnost nevrološka klinika, Klinični oddelek za nevrologijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana Uvod P rispevek opisuje mnoga, a še daleč ne vsa bolezenska stanja, ki lahko povzročijo nastanek možganske kapi (MK) ali prehodnih ishemičnih motenj (TIA). Poudarja pomen kliničnih, laboratorijskih in drugih znakov, ki jih pomagajo prepoznati. Čeprav so takšne vrste kapi razmeroma redke, je prepoznava zelo pomembna, saj večkrat zahtevajo povsem drugačno zdravljenje, poleg tega gre – z izjemo oseb s temporalnim arteriitisom – za mlajše bolnike, ki še posebej potrebujejo ustrezno sekundarno zaščito. Navadno jih dokažemo s preiskavami, ki pri starejših osebah z očitnimi dejavniki tveganja niso potrebne. Torej mora zdravnik ta stanja poznati in nanje pomisliti zlasti, kadar utrpi kap mlajša oseba, ki nima visokega krvnega tlaka, atrijske fibrilacije, sladkorne bolezni, odpovedi srca, miokardnega infarkta niti znakov ateroskleroze. Iskanje vzroka idiopatske možganske kapi je včasih trd diagnostični oreh in pravi izziv za zdravnika. Da bi lahko ponovno kap ali prehodno ishemično motnjo preprečiti, je treba najprej ugotoviti vzrok prvega dogodka. Po drugi strani nevrologi večkrat pripisujemo prevelik pomen nenormalnim izvidom, ki pa so lahko le slučajna najdba ali reaktivno stanje in ne razlog za kapi. Sestavek želi tudi opozoriti na kritičnost pri vrednotenju izvidov in na smotrno uporabo zahtevnejših in običajno dragih preiskav. Neobičajni vzroki možganske kapi Tabela 1 našteva nekatere redke vzroke možganske kapi, ki se pojavljajo pri odraslih. V nadaljevanju jih obravnavamo bolj ali manj podrobno glede na pogostnost in možnost zdravljenja. Posebna poglavja zbornika so namenjena možganski kapi pri ženskah in odprtemu ovalnemu oknu, zato sem redke vzroke obdelala le na kratko in jih zaradi celovitosti prikaza vključila v ta prispevek. Paradoksni embolizmi, odprto ovalno okno in defekt atrijskega septuma (2) Ko po rojstvu tlak v levem srčnem preddvoru preseže tlak v desnem, se zapre tanka opna med obema preddvoroma, ki deluje kot zaklopka. Ocenjujejo, da pri mnogih zdravih ljudeh (okrog 27 %) zapiranje ni popolno, temveč ostane odprt večji ali manjši prehod med preddvoroma (1). Govorimo o odprtem ovalnem oknu (OOO). Kaže, da je to sicer fiziološko stanje pri ljudeh z idiopatično kapjo nekaj pogostejše. 63
  • 35. PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI Paradoksni embolizem skozi odprto ovalno okno je redek vzrok za nepojasnjeno Tabela 1. Redki vzroki možganske kapi možgansko kap. Da bi prišlo do paradoksne embolije, morajo biti izpolnjeni trije pogoji: paradoksni embolizmi 1. Bolnik ima globoko vensko trombozo spodnjih okončin, s katere se odtrga tromb. disekcija žilne stene 2. Prehod med preddvoroma mora biti toliko velika, da tromb lahko preide skoznjo. fibromuskularna displazija 3. Tlak v desnem preddvoru mora biti višji kot v levem. To se zgodi prehodno pri dejavnostih, med katerimi se zviša intratorakalni tlak, na primer med naprezanjem poškodbe na stranišču ali kašljanjem. Trajno zvišan tlak v desnem preddvoru imajo osebe s trombofilija hipertrofijo desnega prekata. antifosfolipidni sindrom Ker navedeni dejavniki le redko sovpadajo, je paradoksna embolija pri izoliranem Sneddonov sindrom odprtem ovalnem oknu zelo redka. vnetne bolezni možganskih žil: velikanskocelični arteriitis, izolirani angiitis možganskih žil, sistemski lupus, Behçetov sindrom, sistemski nekrotizantni arteriitisi, Takayasujev arteriitis, Včasih je odprto ovalno okno povezano s kako dodatno srčno hibo ali boleznijo. druge avtoimunske vaskularne motnje Dokazana je povezava atrijskega septalnega defekta in atrijske fibrilacije. Pomembno Moya-moya sindrom povezana sta tudi odprto ovalno okno in anevrizma atrijskega septuma. O njej govorimo, če se septum pomika za 10 ali več milimetrov. To stanje je redkejše od odprtega ovalnega hematološke motnje okna, prisotno pri 2 % ljudi. V tem primeru je možganska kap lahko posledica embolije nosečnost tromba, ki je nastal v ovalnem oknu, v anevrizmi ali drugje v srcu. Takšen splet okoliščin oralna kontracepcija je dosti verjetnejši vzrok za možgansko kap kot samo odprto okno. Odprto ovalno okno dokažemo z ultrazvočno preiskavo srca tako, da preiskovancu vnetja vbrizgamo v veno fiziološko raztopino ali kontrastno sredstvo, med Valsalvovim migrena manevrom pa se pojavijo mehurčki v levem preddvoru. Zanesljivejša je transezofagealna (Cerebralna Avtosomno Dominantna Arteriopatija s ultrazvočna preiskava srca. S transkranialno dopplersko preiskavo (TCD) sicer lepo CADASIL Subkortikalnimi Infarkti in Levkoencefalopatijo) vidimo embolizme, ne zmoremo pa ločiti srčnih od pljučnih kratkih stikov. atrijski miksom Zdravljenje bolnikov z odprtim ovalnim oknom in možgansko kapjo glejte v prispevku mitohondrijske bolezni Možganska kap in odprto ovalno okno. Fabryjeva bolezen homocistinurija odvisnost od drog paraneoplastična možganska kap herpes zoster in druge okužbe 64 65
  • 36. PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI Disekcija žilne stene (1, 2) Disekcija (razslojitev) karotidne ali vertebralne arterije je ena najpogostnejših neaterosklerotičnih žilnih bolezni, ki povzročijo kap pri mlajših osebah. V starostni skupini od 16 do 29 let so jo ugotovili kar v četrtini vseh primerov kapi, redke pa so po 50. letu starosti. Patogeneza in posledice žilne disekcije Najpogosteje se pojavi na ekstrakranialnem delu karotidne ali vertebralne arterije, intrakranialno pa redkeje. Ekstrakranialna disekcija na karotidni arteriji nastane običajno tik nad razcepiščem, na začetku notranje karotide. Skozi natrgano intimo zateka kri v subintimo, medio, redkeje v adventicijo in teče med plastmi žilne stene vzdolž arterije. Hematom lahko zajame vso ali le delno cirkumferenco žile (slike 1, 2, 3, 4). Krvavitev pod intimo povzroči zožitev žilne svetline, krvavitev v zunanjo intimo pa razširitev žile in nastanek psevdoanevrizme. Ta s pritiskom na žilno steno zoži žilo, redko celo predre. Ob natrganju intime se v žilni svetlini lahko naredi tromb in povsem zapre žilo, ali pa postane vir embolizmov. Intramuralni hematom je lahko tolikšen, da pritisne na žilo in jo povsem zapre. Lahko jo le bolj ali manj zoži in povzroča hemodinamične motnje Slika 1. Shematični prikaz disekcije notranje karotide 66 67
  • 37. PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI Vzroki disekcije Vsaj polovica bolnikov se ne spomni nikakršne poškodbe pred nastopom disekcije. 1. Poškodbe Večja poškodba: 2. Bolezni arterije: • fibromuskularna displazija • penetrantna ali topa poškodba žile • Marfanov sindrom • nevroradiološki posegi • cistična degeneracija medije • zvijuganost arterije Karotidna disekcija lahko nastane ob nategu žile čez podaljšek vretenc C2 ali C3, ob • Ehlers-Danlosov sindrom zlomu lobanjskega dna, peritonzilarni poškodbi, strangulaciji, frakturi mandibule ipd. • pseudoxanthoma elasticum Disekcija vertebralne arterije pa je lahko posledica atlantookcipitalne subluksacije, • Menkejeva bolezen frakture vratne hrbtenice, čezmerne rotacije ali hiperekstenzije vratu ipd. • pomanjkanje retikularnih vlaken • pomanjkanje antitripsina alfa-1 • kopičenje mukopolisaharidov v žilni steni Manjša poškodba: • povečana vsebnost elastaze v arterijah • kiropraktična manipulacija • homocistinurija • močan kašelj • luetični arteriitis... • hiter obrat vratu • športne dejavnosti: tenis, borilni športi, smučanje, odbojka ... Slika 2. Angiogram zaradi disekcije na nitko stanjšane notranje karotidne arterije. Slika 3. Shema disekcije s popolno zaporo žilne svetline 68 69
  • 38. PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI 3. Idiopatična disekcija Klinična slika karotidne disekcije Intrakranialna disekcija • Glavobol na strani disekcije: seva v oko, orbito, lice, sence ali vrat, včasih v žrelo. Lahko podoben migreni. Navadno je nastop glavobola dokaj nenaden. Včasih je ta Predilekcijska mesta so: supraklinoidalni del notranje karotidne arterije (ACI), osrednje bolečina edini simptom disekcije. možganske arterije (ACM), 4. segment vertebralne arterije (VA) in deblo bazilarne arterije • Hornerjev sindrom: se pojavi zaradi pritiska na simpatično nitje v adventiciji notranje (BA). Pri intrakranialni disekciji navadno pride do razcepa med elastiko interno in medijo, karotidne arterije; navadno je nepopoln – kot rahla mioza z nakazano ptozo. zato sklepamo, da je posledica natrganja intime. • Možganska kap ali prehodna ishemična ataka: v karotidnem povirju, lahko tudi Večina disekcij vertebralne arterije leži ekstrakranialno in ima zgoraj opisano patogenezo. amaurosis fugax ali infarkt retinalne arterije. Možganska kap se pojavi večinoma Intrakranialna disekcija vertebralne arterije je redka in večkrat povzroči predrtje žile in takoj po nastanku disekcije, lahko pa kasneje z zamikom do 31 dni. subarahnoidno krvavitev (SAK). • Pulzirajoči šum v ušesu, ki ga sliši tudi preiskovalec pri avskultaciji; nahaja se nekoliko distalneje kot pri aterosklerotični stenozi karotidne arterije. • Pareze možganskih živcev: III, IV, V, VI, VII, IX do XII; posebno pogosto pride do pritiska na hipoglosus pod izhodom skozi sprednji kondilarni kanal. Zaradi pritiska na hordo timpani nastane lahko disgevzija. Klinična slika vertebralne disekcije • Bolečina v vratu in zatilju, ob mastoidu, okoli ušes ali v ramenih. • Žariščni znaki vertebrobazilarne ishemije: znaki okcipitotemporalnega režnja, možganskega debla, malih možganov; najpogostnejša sta sindrom lateralne medule in cerebelarni infarkt. • Znaki radikularne okvare zgornjih vratnih korenin. Disekcijo intrakranialnih žil tako v karotidnem kot vertebralnem območju redko ugotovimo brez avtopsije. Prepoznava žilne disekcije pri bolniku s kapjo • Značilna klinična slika je navedena v predhodnem besedilu. • Na računalniški (CT) ali magnetnoresonančni (MR) preiskavi najdemo znake infarkta v območju ene od glavnih možganskih žil. • Dopplerska preiskava prizadete arterije pokaže slab pretok. Včasih je možno prikazati črto disekcije in dvojno svetlino žile. Manj zanesljiva je ultrazvočna preiskava vertebrobazilarnega predela. • MR možganov in vratu; z T1 obteženimi slikami zoženega dela žile včasih lahko prikažemo zoženo svetlino s poudarjenim robom, ki pomeni strdek v steni arterije. Intramuralni hematom je praktično patognomonična najdba za disekcijo in pomaga od nje razločiti zožitev žile zaradi spazma. • MR angiografija lahko pokaže zožitev, zaporo ali zašiljenost žile na mestu disekcije. • Digitalna subtrakcijska angiografija (DSA) s kontrastnim sredstvom je zlati standard, ki se ga danes poslužimo le, ko nam disekcije ni uspelo dokazati s katero od prej Slika 4. Angiogram z značilno gladko koničasto zaporo navedenih preiskav. Pokaže gladko zožitev svetline arterije z dvojnim lumnom ali karotide zaradi pritiska intramuralnega strdka žep v intimi, lahko tudi koničasto gladko zaporo (sliki 3 in 4). Znak ‘vrvice’ povzroči na debelino nitke zožena svetlina žile zaradi pritiska hematoma v žilni steni (sliki 1 in 2). 70 71
  • 39. PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI Zdravljenje arterijske disekcije (3) Poškodbe kot vzrok možganske kapi 1. Pri bolnikih po prehodni ishemični ataki ali ishemični možganski kapi, ki Poškodba in možganska kap sta povezani na več načinov. Poškodba lahko povzroči imajo ekstrakranialno disekcijo, je smiselno začetno zdravljenje s heparinom v disekcijo žile, ki ji sledi kap po enem od zgoraj navedenih mehanizmov. Za nastanek terapevtskem odmerku, ki ga nadaljujemo s peroralnimi antikoagulanti 3 do 6 disekcije je večkrat kriva torzija arterije ob nihajni poškodbi vratu. mesecev, nato pa preidemo na antiagregacijsko zdravilo. Če se ishemični dogodek Direktna poškodba žile tudi lahko povzroči akutno trombozo, ki je nato vir embolizmov, ponovi, je treba antikoagulantno zdravljenje podaljšati. ali pa žilo povsem zamaši. Zaradi svojega anatomskega položaja je pogosteje 2. Če se ishemični dogodki ponavljajo kljub ustreznim zdravilom, razmišljamo o poškodovana karotidna arterija. Ob poškodbi se večkrat razvije anevrizma, ki je lahko vir endovaskularnem zdravljenju – vstavitvi žilne opornice. Če to ni uspešno ali bolnik embolizmov še po nekaj letih. ni primeren kandidat zanjo, pride v poštev kirurški poseg. Ob poškodbah pride posredno do kapi tudi zaradi kontuzije srca, maščobne embolije, 3. Pri intrakranialni disekciji ne dajemo heparina zaradi nevarnosti krvavitve. aktivacije koagulacije ipd. Če izvemo, da je bolnik pred kapjo utrpel poškodbo, moramo zlasti pri kriptogeni kapi iskati vzročno povezavo in aktivno tudi disekcijo. Ponovna disekcija je redka, če pa se pojavi, moramo misliti na fibromuskularno displazijo. Trombofilija – protrombotično stanje Trombofilija je nagnjenost h klinični trombozi, ki jo spremljajo laboratorijski znaki Fibromuskularna displazija (2) nenormalne koagulacijske poti. Glavni razlog zanjo je pomanjkanje naravnih Fibromuskularna displazija (FMD) je pomemben vzrok kapi pri mlajših, predvsem pri antikoagulacijskih faktorjev, ki pri zdravih ljudeh zavirajo trombozo: proteinov C in S, ženskah. antitrombina III in mutacija faktorja V Leiden. Je bolezen žilne stene z neznanim vzrokom. Prizadeta žilna stena popusti in se zato razširi. Fibrozna hiperplazija, ki je v karotidah, najpogosteje v mediji, redkeje v drugih Protein C nastaja v jetrih ob sodelovanju vitamina K in prehaja v obtok. Aktivira ga žilnih plasteh, je verjetno nadomestni mehanizem, zaradi katerega se zoži žilna svetlina. trombin v prisotnosti kalcija in endotelijskega proteina trombomodulina. Aktivirani Zoženi predeli se izmenjujejo z razširitvami, kar na angiogramu izgleda kot kroglice protein C zavira trombozo tako, da inaktivira faktorja Va in VIII a. Obenem ob sodelovanju nanizane na vrvici. proteina S tudi pospešuje fibrinolizo. Bolezen se naseli na srednjih in velikih arterijah. Najpogosteje so prizadete ledvične arterije, ki se zožijo, kar vodi v renovaskularno hipertenzijo. Drugo predilekcijsko mesto Pomanjkanje proteina C je lahko avtosomno dominantna dedna motnja ali pridobljena, je ekstrakranialni del interne karotide, redkeje je spremenjena vertebralna arterija. Kot če bolnik dobiva varfarin, ima hudo jetrno okvaro, ki zmanjša nastajanje proteina C, kaže, se bolezen razvije v odrasli dobi; zbolijo predvsem mlade ženske. diseminirano intravaskularno koagulopatijo (DIK), nefrotični sindrom, hudo okužbo ali Bolezen je lahko povsem asimptomatična, klinično se navadno pojavi z znaki disekcije, ki akutno trombozo. se lahko ponovi. Včasih so že same zožitve v karotidi lahko vzrok za prhodno ishemično atako ali možgansko kap. Otroci s homozigotno obliko pomanjkanja proteina C ne preživijo otroštva, Najzanesljivejša diagnostična metoda je angiografija, ki pokaže značilno sliko ‘ogrlice’. heterozigotne oblike pa vodijo v hiperkoagulabilna stanja pri odraslih s povečanim Ultrazvočna preiskava navadno ne doseže sprememb, ki se nahajajo distalneje kot nagnjenjem do globoke venske tromboze. Znana je povečana pojavnost možganske običajne aterosklerotične lezije. venske tromboze pri teh osebah, zlasti v povezavi z jemanjem peroralnih estrogenskih Ker bolezen lahko prizadene tudi ožilje spodnjih okončin ali mezenterično arterijo, so kontracepcijskih sredstev. Povezava pomanjkanja proteina C z arterijsko možgansko pridruženi znaki ishemije teh območij koristen kažipot pri iskanju vzroka nepojasnjene trombozo ni dokazana (2). kapi pri mlajši osebi. Protein S nastaja v jetrih s sodelovanjem vitamina K, nekaj ga nastane tudi v endotelijskih celicah in trombocitih. Večino proteina S je vezanega na proteine, 40 % pa prostega. Zdravljenje Prosti protein S kot kofaktor sodeluje s proteinom C pri zaviranju koagulacijskih faktorjev Nesimptomatična, po naključju odkrita fibromuskularna displazija ne zahteva zdravljenja. Va in VIIIa. Kadar pa zaradi nje pride do možganske kapi ali prehodne ishemične atake, je potrebna Tudi pomanjkanje proteina S je lahko avtosomno dominantna motnja ali pridobljeno antiagregacijska zaščita. Če fibromuskularna displazija povzroči disekcijo, pa ravnamo po ob jemanju varfarina, hudih jetrnih okvarah in nefrotičnem sindromu. Heterozigotna že navedenih smernicah (2). oblika pomanjkanja proteina S je povezana z večjo pogostnostjo venske tromboze, ni pa dokazov za povezanost z arterijsko trombozo (2). 72 73
  • 40. PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI Mutacija faktorja V Leiden ali neodzivnost na aktivi- Za dolgotrajno antikoagulantno zdravljenje se odločimo pri ponovnih trombotičnih dogodkih, ki nimajo drugega vzroka. rani protein C Cerebralna venska tromboza pri osebah z dedno trombofilijo pa je indikacija za doživljenjsko antikoagulantno zdravljenje. Zaradi točkovne mutacije na genu za koagulacijski faktor V postane ta neodziven na delovanje aktiviranega proteina C. Zato so osebe s to dedno mutacijo, ki so jo po mestu odkritja imenovali Leiden, nagnjene k nastajanju venskih tromboz. Ta motnja velja danes Antifosfolipidna protitelesa in antifosfolipidni sindrom za glavni vzrok dednih venskih tromboz. Ugotovili so jo pri 16 do 64 % oseb (v različnih raziskavah), ki so utrpele vensko trombozo. Pri arterijskih trombozah ni nič pogostnejša Antifosfolipidna protitelesa (ACL pt) in lupusni antikoagulanti (LA) so skupina zelo kot pri ljudeh brez nje. Da bi se pri osebi s to genetsko motnjo razvila cerebralna venska sorodnih protiteles proti proteinom, ki so povezani s fosfolipidnimi sestavinami tromboza, je navadno potreben še dodatni dejavnik tveganja, npr. dolgo ležanje, deoksiribonukleinske kisline (DNK) ali ribonukleinske kisline (RNK). Najpogosteje jih jemanje peroralnih kontracepcijskih sredstev ali nosečnost. najdemo pri osebah s sistemskim lupusom, pa tudi samostojno ali v povezavi z vensko in arterijsko trombozo. Pomanjkanje antitrombina III je redka avtosomno dominantna motnja, ki včasih lahko Klinično sliko spontanih abortusov, venskih tromboz in pljučne embolije ob hkratni privede do venske ali arterijske možganske kapi. prisotnosti antifosfolipidnih protiteles imenujemo antifosfolipidni sindrom (AFS). Pogosto imajo ti bolniki še trombocitemijo, vegetacije na srčnih zaklopkah in kožne spremembe „livedo retikularis” Bolnica 1 Povezavo med možgansko kapjo in prisotnostjo antifosfolipidnih protiteles ugotavljajo 23-letna bolnica, ki je 5 let jemala kontracepcijske tablete, je zbolela za trombozo predvsem pri mlajših osebah s kapjo (4). V sklopu antifosfolipidnega sindroma je lahko transverznega sinusa. Ko je bila na zdravljenju z malomolekularnim heparinom, smo ji prizadeto katerokoli ožilje – v 70 % pride do venskih trombembolij, v 30 % do arterijskih. odvzeli vzorec krvi in ugotovili znižani vrednosti proteinov C in S. Arterijske tromboze najpogosteje nastanejo v možganih (5). Pri bolniku z možgansko kapjo je smiselno opraviti testiranje na ACL pt v naslednjih primerih (6): Možnosti: • Vrednosti proteinov C in S sta znižani zaradi heparina, med jemanjem kontraceptivov 1. Bolnik je mlajši od 40 let. je prišlo do tromboze ob dodatnem vnetju, imela je namreč nekoliko višjo 2. Ponovna možganska kap. temperaturo in bolečino v desnem ušesu. 3. Anamneza trombocitopenije, spontanih abortusov ali venske tromboze. • Bolnica ima dedno pomanjkanje proteinov C in S, bolečina v desnem ušesu je 4. Bolnik z lupusom ali drugo vezivnotkivno boleznijo. simptom tromboze desnega transverznega sinusa, ki je posledica pomanjkanja antikoagulantov in jemanja kontraceptivov. Pomembna je tudi višina titrov ACL pt. Raziskave kažejo, da je tromboza verjetnejša v naslednjih primerih (3): Kako smo ukrepali: • Bolnica bo jemala Marivarin pol leta in začela uporabljati drugo metodo 1. Zvišan titer ACL -IgG, ki vztraja. preprečevanja nosečnosti. 2. Prisotna so protitelesa proti beta -2 - glikoproteinu-1. • Čez pol leta bo za 2 tedna opustila Marivarin, nato ji bomo kontrolirali raven 3. Zvišani lupusni antikoagulanti. antikoagulantov v serumu. Če bo ta še vedno znižana, bo ostala na trajnem antikoagulantnem zdravljenju. Če bo izvid normalen, bo ostala še 6 tednov brez Antifosfolipidna protitelesa so lahko v majhnem titru prisotna tudi pri zdravih ljudeh. Marivarina, nato bomo preiskavo ponovili. Ponovno normalna vrednost - bolnica Najdemo jih tudi pri mnogih boleznih: ne bo več jemala Marivarina niti peroralne kontracepcije. Preden bi se odločila za nosečnost, bi antikoagulante v serumu še enkrat kontrolirali. • revmatske in vezivnotkivne bolezni: sistemski lupus (pri 30 do 40 % bolnikov), revmatoidni artritis, sistemska skleroza, temporalni arteriitis, Sjögrenov sindrom, Priporočila Ameriškega združenja za srce in možgansko psoriatična artropatija, Behcetov sindrom; črka o s pikicama zgoraj • vnetja: HIV 1, varicella, hepatitis C, bakterijska vnetja, malarija in druga; kap (3) • zdravila: klorpromazin, hidralazin, kinidin, kinin, antibiotiki, fenitoin, valproat, Pri osebah, ki utrpijo prvo arterijsko možgansko kap in imajo dedno trombofilijo, prokainamid; moramo iskati globoko vensko trombozo. Če jo dokažemo, je to indikacija za kratko- ali • limfoproliferativne bolezni: maligni limfom, paraproteinemija; dolgotrajno antikoagulantno zdravljenje, odvisno od klinične in hematološke slike. Hkrati • druga stanja: avtoimunska trombocitopenija, avtoimunska hemolitična anemija, moramo izključiti morebitne druge vzroke za možgansko kap. Če oseba nima venske anemija srpastih celic, intravensko vnašanje drog, akutni poliradikulonevritis. tromboze, je indicirano dolgotrajno antikoagulantno ali antiagregacijsko zdravljenje. 74 75
  • 41. PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI Priporočila Ameriškega združenja za srce in možgansko kap (3) za osebe z Prepoznavni znaki možgansko kapjo in antifosfolipidnimi protitelesi so: 1. V primeru kriptogene možganske kapi ali prehodne ishemične atake in pozitivnih • Mlajše ženske s prvo ali ponovno možgansko kapjo in opisanimi spremembami na ACL pt je smiselno antiagregacijsko zdravljenje. koži. 2. Za bolnike z ishemično možgansko kapjo ali prehodno ishemično atako, ki • Opraviti je treba vse laboratorijske preiskave, da bi izključili simptomatični izpolnjujejo merila za antifosfolipidni sindrom z vensko ali arterijsko okluzivno Sneddonov sindrom v sklopu sistemskega eritematoznega lupusa (SLE) in boleznijo v več organih, spontanimi abortusi in livedom, je smiselno peroralno antifosfolipidni sindrom. antikoagulacijsko zdravljenje s ciljno vrednostjo INR 2 do 3. • Ugotoviti je treba protrombotično stanje: določiti antikoagulante v serumu, ANA, ACL pt in lupusna protitelesa. Antikoagulantno zdravljenje je priporočeno tudi za naslednja stanja (2): • Ultrazvočna preiskava srca je potrebna za izključitev okvare zaklopk. • Če ima bolnik s kapjo visoke titre ACL pt in hkrati znake vezivnotkivne bolezni. • Transkranialna dopplerska preiskava dokaže mikroembolizme, medtem ko običajna • Če so ACL pt ob kontroli še vedno prisotna in je pozitiven tudi lupusni antikoagulanti ultrazvočna preiskava vratnih žil navadno ne pokaže nenormalnosti. (LA). in je pozitivna tudi raven lupusnih antikoagulantov • Magnetnoresonačna preiskava pokaže številne manjše infarkte. • Z digitalno subtrakcijsko angiografijo izključimo vaskulitis. Bolnik 2 V zdravljenju svetujejo trajno antikoagulantno zaščito, če zanjo ni resnih kontraindikacij. Čeprav smo ukrepali po najsodobnejših smernicah, se bolezen nanje ni odzvala: 40-letni obrtnik, kadilec brez drugih dejavnikov tveganja za možganskoa kap, je utrpel manjši možganski infarkt z blago levostransko hemiparezo. Odkrili smo srednje Vnetne žilne bolezni kot vzrok možganske kapi zvišane titre ACL-IgG in ACL-IgM. medtem ko anti-beta2-glikoproteina-1tedaj še nismo Večina imunskih žilnih bolezni se lahko javi z znaki možganske kapi, kot so: sistemski določali. Revmatolog je svetoval le kontrolo titrov po 6 tednih in bolnik je bil odpuščen eritematozni lupus, velikanskocelični arteriitis, poliarteriitis nodoza, revmatoidni z antiagregacijskimi zdravili. Po 4 tednih je bil sprejet s hudo levostransko hemiparezo in artritis, Behçetov sindrom. Navadno pa ima bolnik že pred nastopom možganske kapi bulbarnimi znaki. Magnetnoresonančna preiskava glave je pokazala infarkt v podaljšani druge sistemske znake bolezni, ki omogočiao opredelitev njenega vzroka. Poleg kapi hrbtenjači. Ob kontroli so bili spet srednje zvišani titri ACLpt. Bolnik je lepo okreval in spremljajo te sistemske bolezni lahko tudi drugi nevrološki simptomi in znaki: glavobol, je po 10 letih praktično brez nevroloških izpadov, vseskozi jemlje antikoagulacijska epileptični napadi, encefalopatija, aseptični meningitis, cerebralna venska tromboza. Pri zdravila. velikanskoceličnem arteriitisu in pri Takayasijevem arteriitisu je možganska kap pogosto celo začetni znak. Pri naštetih boleznih se javljajo predvsem ishemični infarkti, možna je tudi znotrajmožganska krvavitev (ZMK) ali subarahnoidna krvavitev, predvsem pri Sneddonov sindrom (2) nodoznem poliarteriitisu. Vzročno ne povsem pojasnjeni sindrom klinično označuje kombinacija kožnih sprememb na okončinah in trupu ter ponavljajočih se manjših kortikalnih in subkortikalnih infarktov v različnih predelih velikih in malih možganov. Po statističnih Temporalni ali velikanskocelični arteriitis (7) podatkih v literaturi bi morali v Sloveniji vsako leto prepoznati 8 oseb s tem sindromom. To je sistemska bolezen srednjih in večjih arterij, ki prizadene predvsem starejše ljudi. Večinoma zbolijo ženske v 4. desetletju življenja. “Livedo retikularis” so škrlatne razvejane Glavni vzrok smrti pri temporalnem arteriitisu (TA) je ishemična možganska kap, čeprav kožne spremembe, ki jih najdemo tudi v okviru primarnega antifosfolipidnega sindroma, je vodilni klinični simptom te bolezni glavobol. Pogosteje je prizadeta vertebralna kot sistemskega lupusa in še drugih bolezni. Ker ima tudi tretjina bolnikov s Sneddonovim karotidna arterija, pogosto povrhnja temporalna arterija (ATS), kar je dalo bolezni tudi sindromom prisotna antifosfolipidna protitelesa in lupusne antikoagulante, ter znižane ime. Značilne so tudi prizadetost oftalmične in večjih vej vertebralne arterije. Kapi v antikoagulante v serumu, je razlikovanje posameznih stanj včasih nemogoče. Bolniki okviru temporalnega arteriitisa so zato navadno v vertebrobazilarnem povirju. Značilni imajo večkrat tudi visok krvni tlak. Razlog kapi ni pojasnjen – pri nekaterih je lahko vzrok so eno- ali obojestranski okcipitalni infarkti, Wallenbergov sindrom, cerebelarni infarkti. trombofilija, lahko angiopatija, ki hkrati prizadene srednje velike kožne in možganske Včasih gre za številne lakunarne infarkte z vaskularno demenco. arterije, lahko pa trombembolije. Ti bolniki imajo namreč pogosto okvarjene tudi srčne zaklopke. Ker gre za starejše ljudi, je nevarno, da bi kap imeli za njeno ‘običajno’ obliko in pri tem spregledali osnovno bolezen, ki zahteva energično in hitro zdravljenje. 76 77
  • 42. PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI Pomembna je prepoznava temporalnega arteriitisa • Biopsija je najzanesljivejši postopek prepoznave bolezni. Ker nezdravljena v nekaj mesecih vodi v smrt ali hudo invalidnost, se je treba za biopsijo kmalu odločiti. 1. Značilna klinična slika: bolnik nad 50 let, pulzirajoči, hudi glavoboli, ki ne popustijo Poročajo o razmeroma uspešnem zdravljenju s kombinacijo kortikosteroidov in po običajnih analgetikih, revmatična polimialgija z bolečinami v ramenskem ciklofosfamida. in medeničnem obroču, klavdikacije v čeljusti, enostranska ishemična optična • Ker so navedene spremembe prisotne tudi pri drugih cerebralnih angiitisih nevropatija z motnjo vida do popolne slepote, mononevropatije ali generalizirana (infekcijski, primarni sistemski, sekundarni v sklopu mnogih vezivnotkivnih bolezni), periferna nevropatija, vrtoglavica, hujšanje, nočno potenje ... moramo izključiti vse navedene, preden bolezen opredelimo kot izolirani cerebralni 2. Pulz temporalne superficialne arterije na prizadeti strani je oslabljen ali izgine, angiitis. tipamo zatrdelo, zvijugano arterijo. 3. Visoki so kazalci vnetja, zvišanje ravni C-reaktivnega proteina (CRP) naj bi bil nekoliko zanesljivejši kazalec od porasta sedimentacije eritrocitov (SR). Do 20 % Sistemski eritomatozni lupus (9) bolnikov s temporalnim arteriitisom pa ima sedimentacijo eritrocitov pod 20! Zato Pri bolnikih s sistemskim eritematoznim lupusom je ishemična možganska kap pogosta. se kljub njeni normalni vrednosti ob značilni klinični sliki odločimo za nadaljnjo Poleg tega se rada ponovi kar pri 50 % bolnikov, če jih ne zaščitimo z antikoagulanti. diagnostiko in zdravljenje. Med laboratorijskimi izvidi sta pričakovani še blaga Zato mora nevrolog poznati klinične znake bolezni, saj so včasih možganska kap, anemija in levkocitoza. epilepsija, psihiatrična motnja ali periferna nevropatija že začetni znaki neprepoznanega 4. Biopsija povrhnje temporalne arterije potrdi diagnozo. Če je negativna, je temporalni sistemskega eritematoznega lupusa. arteriitis še vedno možen, saj bolezen prizadene posamezne segmente žile, pri biopsiji pa je bil morebiti odvzet neprizadeti del. Še preden dobimo izvid biopsije, je Sistemski vaskulitis sicer povzroči okvare ledvic in kože, ne pa tudi možgansko kap, treba začeti kortikosteroidno zdravljenje. Odmerek določimo individualno glede na ki je najpogosteje posledica hiperkoagulabilnega stanja, zelo pomemben vzrok so bolnikovo klinično sliko in stanje. Večina avtorjev svetuje odmerek med 40 in 80 mg tudi kardiogeni embolizmi zaradi Libman-Sacksovega endokarditisa. Ta zajame srčne prednizolona dnevno za začetek. V vsakem primeru je zdravljenje s prednizolonom zaklopke, pa tudi preostali endokard, in je izvor embolusov. Magnetnoresonančna slika dolgotrajno, postopno zmanjševanje odmerkov traja vsaj dve leti. Opisani so žal možganov pogosto spominja na vaskulitis zaradi obsežnega edema, ki pa ga biopsija tudi primeri, ko je kljub ustreznemu zdravljenju nastopila možganska kap. Zato navadno ovrže. Kadar pride do vaskulitisa, je ta pogosto infekcijski in potrebuje dodatno nekateri avtorji poleg kortikosteroida v prvem tednu priporočajo še antikoagulantno vzročno zdravljenje. zdravljenje. V tabeli so našteti klinični znaki sistemskega eritematoznega lupusa. Za potrditev 5. Ker dolgotrajno zdavljenje s kortikosteroidi, zlasti pri starejših bolnikih, spremljajo diagnoze moramo najti vsaj 4 prisotne od 11 navedenih kategorij. številni nevarni stranski učinki, je zanesljiva diagnoza nujna. Zato je treba pri negativnem izvidu biopsijo ponoviti, lahko na okcipitalni arteriji ali temporalno na Mlajši bolnik z nepojasnjeno možgansko kapjo potrebuje predvsem natančen klinični drugi strani. pregled, s katerim sistematično iščemo prizadetost organov in sistemov, ki jih sistemski 6. Transkranialna dopplerska preiskava lahko pokaže nenormalen signal in zadebeljeno eritematozni lupus najpogosteje prizadene. Futrellova (9) celo meni, da ob negativni steno povrhnje temporalne arterije. anamnezi, pregledu in normalnih osnovnih laboratorijskih testih ni potrebno opraviti dragih imunoloških testov za potrditev lupusa. Izolirani ali primarni arteriitis osrednjega živčevja (8) Zdravljenje zaradi izrazite trombofilije in nevarnost srčnih embolizmov načelno zahteva To je izjemno redka bolezen drobnih, okoli 500 mikronov širokih možganskih in dolgotrajno antikoagulacijo. Ker bolniki navadno vrsto let prejemajo tudi kortikosteroide, meningealnih arterij (incidenca manj kot 1 na 2 000 000), ki se kaže z encefalopatijo, so zapleti antikoagulantnega zdravljenja verjetni in pogosti. Ciljna vrednost INR progresivno demenco ali sliko ponavljajočih se manjših možganskih kapi. (internacionalnega standariziranega razmerja) je 3. Prepoznavni znaki Behçetova bolezen (11) • Računalniško tomografska in magnetnoresonančna preiskava glave pokažeta Za bolezen, ki je pogosta med Turki in v Sredozemlju, so značilni: artritis, ranice na multipla območja ishemičnih infarktov v globoki beli substanci možganov, ki se sluznicah ust in sečil, uveitis, ponavljajoči se flebitisi, aseptični meningitis. Sočasna lahko obarvajo s kontrastom. prizadetost osrednjega živčevja pri bolniku z Behçetovo boleznijo je pri nas še toliko • Digitalna subtrakcijska angiografija pri polovici bolnikov prikaže ‘klobasaste’ zožitve redkejša kot ta bolezen sama. Patogeneza je še nepojasnjena. Klinično ločimo dve drobnih možganskih arterij. obliki: tako imenovano nevrološko in vaskularno Behçetovo bolezen. Značilnost prve • Spremembe likvorja so neznačilne, a navadno prisotne kot rahla limfocitna je zlasti prizadetost možganskega debla, hipokampusa in bazalnih ganglijev, kjer pleocitoza in malo zvišane celokupne beljakovine. magnetnoresonančna slika pokaže razsejane manjše demielinizacijske spremembe. 78 79
  • 43. PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI Tabela 2. Kriteriji za diagnozo sistemskega Prepoznavni znaki eritematoznega lupusa • mlajša oseba z znaki infarkta v možganskem deblu • razjede v ustih, na spolovilu, • podatek o artritisu, prebolelem flebitisu metuljasti izpuščaj na obrazu • tromboza venskih sinusov v anamnezi diskoidni izpuščaj: • limfocitna pleocitoza v likvorju uhlji, lica, lasišče, čelo, prsi Bolniki navadno vsaj ob zagonih bolezni potrebujejo kortikosteroide ali drugo fotosenzitivnost imunosupresivno zdravljenje, v primeru tromboz pa tudi antikoagulante. ranice: navadno neboleče, v ustih ali nazofarinksu Bolnica 3 artritis: 2 ali več sklepov, z otekanjem, artralgija ne zadošča 34-letna bolnica je v razmiku več let dvakrat prebolela trombozo sagitalnega venskega sinusa. Ima zvišano raven antifosfolipidnih protiteles in ponavljajoče razjede v ustih. serozitis: Čeprav literatura navaja, da se nevrološka in vaskularna Behçetova bolezen redko plevritis ali perikarditis pojavita pri istem bolniku, je bolnica lani zbolela z znaki prizadetosti možganskega debla, kjer je mgnetnoresonančna slika pokazala spremembe. Likvorski izvid je bil normalen. ledvice: 3+ proteinurija ali urinski cilindrii iz eritro- ali granulocitov, lahko mešani znaki osrednjega živčevja: Takayasujev arteriitis (12) epilepsija ali psihoza Bolezen ima številna imena, na primer: angl. pulseless disease, arteriitis aortnega loka, hematološki znaki: ipd. Pogosta je na Japonskem in drugod na Daljnem vzhodu, pri nas zelo redka. Zbolijo hemolitična anemija ali levkopenija pod 4000 pri najmanj 2 pregledih ali limfopenija pod predvsem ženske v tretjem in četrtem desetletju življenja. Patogeneza ni pojasnjena, 1500 pri najmanj 2 pregledih ali trombocitopenija pod 100, če ne gre za učinek zdravil pomembni so genetski dejavniki in imunsko dogajanje. Bolezen se razvije v medii velikih arterij (aortnega loka in arterij, ki iz njega izhajajo). Poteka v zagonih in postopoma vse imunološke motnje: bolj oži ali povsem zapre svetlino prizadetih žil, med drugim brahiocefaličnega ožilja. anti-DNK v povišanem titru, anti-Sm ali antifosfolipidna protitelesa (IgG ali IgM), lupusni Možganska kap je lahko posledica hemodinamičnih motenj zaradi zapore velikih žil, antikoagulanti, lažno + testi na lues pogosteje pa posledica spremljajočega zvišanega krvnega tlaka. ANA 1 titer: 320 ali več Prepoznavni znaki • Navadno so prvi znaki sistemski: vročina, hujšanje, utrujenost, nočno potenje, zvišani kazalci vnetja. Če mlada ženska s temi znaki doživi prehodno ishemično atako ali Pri vaskularni obliki prevladuje nagnjenost k trombozi cerebralnih venskih sinusov možgansko kap, moramo misliti tudi na Takayasujev arteriitis. in ven, arterijske možganske kapi so redke, prav tako subarahnoidna krvavitev • Razlika v pulzih na levi in desni roki ali če ga sploh ne moremo otipati. in znotrajmožganska kap. Tromboza venskega sinusa je lahko vzrok zvišanega • Razlika v krvnem tlaku na levi in desni roki. znotrajlobanjskega tlaka, ki je večkrat opisani zaplet Behçetove bolezni. • Zlati standard v diagnostiki Takayasujevega arteriitisa je bila digitalna subtrakcijska angiografija aortnega loka, ki pa jo uspešno nadomešča manj agresivna magnetnoresonančna angiografija. Zdravljenje s kortikosteroidi je 85 % bolnikov omogočijo preživetje nad 5 let in dobre remisije. Sistemski nekrotizantni arteriitisi: poliarteriitis nodosa , Churg-Straussov sindrom in Wegenerjeva granulomatoza (2) Pri vseh treh sistemskih boleznih se lahko pojavi prehodna ishemična ataka ali ishemična 80 81
  • 44. PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI možganska kap, in to navadno šele po daljšem poteku bolezni, ki prej povzroči sistemske trombocitemijo, ki lahko nastopi kot posledica vnetja, akutne krvavitve, pomanjkanja znake. Vsem je skupen hitro napredujoči glomerulonefritis, ki je glavni vzrok smrti. Drugi železa ali po splenektomiji. znaki so še: vročina, hujšanje, bolečine v sklepih, prizadetost srca. Bolnike s primarno trombocitemijo zdravimo z zdravili hidroksiuree, kar je tudi najboljše Značilno so prizadete male ali srednje velike arterije, pogosto perforantne arterije v preprečevanje ponovne kapi. Vloga acetilsalicilne kisline (Aspirina) ni povsem zanesljivo ponsu ali bazalnih ganglijih. Značilna za poliarteriitis in Churg-Straussov sindrom je dokazana, navadno pa jo predpisujemo osebam s trombocitemijo, ki so že utrpele eozinofilija (vsaj možganmsko kap ali prehodno ishemično atako (2). 10-odstotna). Pri Churg-Straussovem sindromu se razvije astma navadno že več let pred drugimi znaki. Vse navedene bolezni vsaj delno omili zdravljenje s kortikosteroidi in imunosupresivnimi Intravaskularni limfom (maligna angioendotelioza) (2) zdravili. Za preprečevanje ponovnih kapi priporočajo antiagregacijska zdravila. Pri tej redki bolezni se razraščajo neoplastične limfoidne celice v svetlini kapilar, arteriol in venul. Bolezen se pokaže s kožnimi spremembami, infiltrati v pljučih, ki spominjajo na intersticijsko pljučnico in povzročajo dispnejo in kašelj, ali pa kot drobne možganske Sindrom Moya-Moya (2) kapi. Ker se drobni infarkti ponavljajo, lahko privedejo do vaskularne demence. V zahodnem svetu je verjetno pravilneje govoriti o sindromu Moya-Moya, saj je bolezen Tako klinični potek kot angiografski videz sta enaka kot pri primarnem cerebralnem s tem imenom znana le na Daljnem vzhodu in se pojavi v otroštvu. Ime pomeni vaskulitisu. Diagnozo ugotovimo šele z biopsijo. oblaček prahu in ponazarja sliko, ki jo pri bolnikih s tem sindromom pokaže digitalna subtrakcijska angiografija. Zaradi zapore navadno distalnega dela notranje karotidne arterije (ACI) ali začetka sprednje (ACA) oz. osrednje možganske arterije (ACM) se Monoklonalna gamopatija razvijejo številne tanke kolaterale, ki dajo značilno sliko mreže ali oblačka žilic. Sindrom Možganska kap je le redko zaplet tega stanja, ki se nevrološko prej odrazi s stanji akutne Moya-Moya ni etiološka enota, marveč lahko navedeno sliko povzročijo različne bolezni zmedenosti, zabrisanega vida, včasih pa se pojavi kortikalna venska tromboza. na opisanih odsekih žil, kot so protrombotične motnje, vaskulitis, bolezen srpastih celic, vnetje mening na bazi možganov in druge. V odrasli dobi je pogostnejši zaplet tega Paroksizmalna nočna hemoglobulinurija (2) sindroma krvavitev iz kolateralne žile ali subarahnoidna krvavitev. O revaskularizacijskih posegih še ni merodajnih raziskav. Je bolezen ljudi srednjih let, ki poteka s hudo hemolitično anemijo in hemosiderinurijo. Zaradi hiperkoagulabilnosti je cerebralna venska tromboza pogosta. Tromboza velikih možganskih ven ali sinusov je najpogostnejši vzrok smrti. Če ima oseba z vensko Hematološke motnje in ishemična možganska kap trombozo ali ishemično možgansko kapjo nepojasnjeno anemijo ali pancitopenijo, V tem poglavju so združene nekatere bolezni krvnih celic, ki lahko vodijo do možganske je treba pomisliti na paroksizmalno nočno hemoglobulinurijo. Diagnozo je mogoče kapi: postaviti z enostavnim laboratorijskim testom, pri katerem bolnikove eritrocite pomešamo z normalno zakisano plazmo. • esencialna trombocitemija Če ni kontraindikacij, akutno trombozo zdravimo trombolitično ali z antikoagulanti. • intravaskularni limfom • monoklonalna gamopatija • paroksizmalna nočna hemoglobulinurija Policytemia rubra vera (2) • policitemija rubra vera Zaradi neomejenega razraščanja klona spremenjene matične celice hematopoeze pride • anemija srpastih celic do povečanega nastajanja eritrocitov, manj tudi granulo- in megakariocitov. Značilni • trombotična trombocitopenična purpura klinični znaki so temno rdeč obraz, boleča srbečica, zvišan krvni tlak, splenomegalija. Povečane so vrednosti hemoglobina, hematokrita, eritrocitov, trombocitov in levkocitov, a tudi vitamina B12. Prevalenca prehodne ishemične atake in možganske kapi pri teh Esencialna trombocitemija bolnikih je velika od 10 do 20 %. Najpogosteje so trombozirane velike možganske Ishemična možganska kap je dobro znan zaplet te mieloproliferativne bolezni z arterije, možna je tudi venska tromboza. Tveganje za kap narašča vzporedno z vrednostjo vrednostmi trombocitov nad 600 000 celic/mikroL (po nekaterih avtorjih nad 1 000 000 hemoglobina in hematokrita. celic/mikroL). Ker so trombociti navadno tudi funkcionalno nenormalni, so možne tudi Drugi nevrološki znaki policitemije so: glavobol, vrtoglavica, motnje vida, stanja krvavitve, a pogosteje se pojavljajo tromboze. zmedenosti ipd. Če ima oseba z možgansko kapjo večjo vrednost trombocitov , moramo biti previdni pri povezovanju trombocitemije in kapi. Pogosto gre namreč za sekundarno 82 83
  • 45. PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI Primerna je antiagregacijska zaščita ob hematološkem Trombotična trombocitopenična purpura zdravljenju. Je redka bolezen, podobna diseminirani intravaskularni koagulopatiji, in je neznanega Tudi sekundarna policitemija, ki se pojavlja v povezavi z možganskim porekla. Bolniki imajo poleg znakov splošne prizadetosti in anemije tudi nevrološke hemangioblastomom, hepatomom, hipernefromom, benignimi ledvičnimi cistami, znake: zmedenost, epileptične napade, včasih tudi prehodno ishemično atako ali pri zastrupitvi z ogljikovim monoksidom in z drugimi stanji, je dejavnik tveganja za možgasnkao kap. Pri bolniku s kapjo, starem med 30 in 40 let, ki ima anemijo in izrazito ishemično možgansko kap in prehodno ishemično atako. trombocitopenijo, je treba pomisliti na to bolezen. S koagulacijskimi testi, ki so praviloma normalni, jo ločimo od diseminirane intravaskularne koagulopatije. Prepoznava bolezni je pomembna, da ne bi bolnika zdravili z antiagregacijskimi ali antikoagulacijskimi Bolezen srpastih celic (2) zdravili, ki so kontraindicirana zaradi nevarnosti krvavitve. Možganskožilne bolezni so najpogostnejši razlog zbolevanja in umiranja bolnikov s to boleznijo, ki je posledica zamenjave glutaminske kisline z valinom na beta verigi Možganska kap med nosečnostjo in po porodu hemoglobina. Tako spremenjeni hemoglobin se v pogojih manjše zasičenosti krvi s kisikom začne polimerizirati, eritrociti dobijo srpasto obliko, kri se zgosti in nastajajo Med nosečnostjo in porodom je ishemična možganska kap pogostnejša kot sicer pri mikroinfarkti. Toda pogostnejša je tromboza v večjih možganskih žilah, ki prizadene enako starih ženskah. Del tega povečanega tveganja je posledica protrombotičnega zlasti mejne predele med posameznimi arterijami, še posebno med ACA in ACM. stanja, ki se navadno odrazi kot tromboza sinusa v poporodnem času. Stanje še poslabša Poleg trombotičnega infarkta lahko bolezen povzroči tudi zaporo cerebralnih ven, dehidracija med daljšim porodom. subarahnoidno krvavitev, znotrajmožgansko kap ali intraventrikularno krvavitev. Te Nadaljnji razlog ishemične možganske ali znotrajmožganske kapi je eklampsija. bolezni pogosto nastopijo po hipoksiji, sepsi, dehidraciji ali acidozi. Med nosečnostjo se nekoliko poveča tudi tveganje za krvavitev iz anevrizme ali žilne Ishemična možganska kap je pogostejša pri otrocih s to boleznijo, pri odraslih se večkrat malformacije, mogoče zaradi hiperdinamičnega obtoka. Tako ishemična možganska pojavijo krvavitve. Možen je tudi postopen kognitivni upad po klinično nemih infarktih. kap kot krvavitev sta tudi možna zapleta ovarijskega hiperstimulacijskega sindroma pri Možganska kap bolj ogroža bolnike s hujšo anemijo, večjim številom retikulocitov in zdravljenju ženske neplodnosti. manjšo vrednostjo hemoglobina F. Za prepoznavanje so pomembne magnetnoresonančna preiskava, magnetnoresonančna angiografija in transkaranialna dopplerska preiskava, s katerimi Oralna kontracepcijska sredstva in tveganje za ugotovimo znotrajlobanjsko vaskulopatijo in tako izsledimo ogrožene bolnike še pred možgansko kap nastopom kapi. Raziskave so pokazale značilno več možganskih kapi pri ženskah, ki so jemale starejša Digitalna subtrakcijska angiografija prilaže spremembe, ki so zelo podobne bolezni kontracepcijska sredstva z večjim odmerkom estrogena, z več kot 50 mikrogrami moya-moya. Pred njeno izvedbo je potrebna delna izmenjalna transfuzija, kontrastno estrogena dnevno. Pri novejših kontraceptivih z majhnim odmerkom estrogena sredstvo pa mora biti nizkoozmolarno. povezava ni tako jasna. Dve ameriški raziskavi je nista potrdili, izsledki treh evropskih raziskav pa navajajo rahel porast tveganja. Če že, so bolj ogrožene kadilke, ženske po 35. V zdravljenju se poslužujejo izmenjalnih transfuzij za vzdrževanje vrednosti hemoglobina letu starosti in tiste z visokim krvnim tlakom. Kolikor več od naštetih dejavnikov tveganja S pod 30 %, da bi zmanjšali tveganje za možgansko kap. Pomembna je tudi primerna ženska ima, toliko bolj je ogrožena. Pripravki, ki vsebjejo le progesteron, tveganja za hidracija in oksigenacija. Deferoksamin je helacijsko sredstvo, ki prepreči obremenitev z možgansko kap ne povečajo (2). železom. Homocistinurija Diseminirana intravaskularna koagulopatija (10) Homocistinurija je recesivno dedno pomanjkanje encima cistationin sintaze, zaradi V poteku sepse, malignih bolezni, hudih poškodb, ginekoloških kirurških posegov itd. se katerega pride do povečane koncentracije homocisteina v serumu, ki se nato izloča s lahko patološko aktivira koagulacija v žilah. Ta vodi do tromboz v vitalnih organih, med sečem v obliki homocistina. drugim v možganih, s posledičnmi možganskimi infarkti, navadno v območju ACM. Vrednost homocisteina je lahko primarno povečana ali pa se poveča po obremenitvi z Ker se ob masivni koagulaciji porabijo trombociti in faktorji strjevanja krvi, bolnik krvavi metioninom. v podkožje, iz starih vbodov po venepunkciji ali kjerkoli. Tromboza ledvičnih žil povzroči Povečana koncentracija homocisteina v serumu je dejavnik tveganja za možgansko ledvično odpoved, zaradi tromboze v žilah okončin pa se pojavi gangrena. kap. Prepoznava možganske kapi v sklopu diseminirane intravaskularne koagulopatije (DIK) Za bolnike s to boleznijo je značilen še marfanoidni videz, manjša duševna razvitost, redki temelji na klinični sliki in laboratorijskih testih z zmanjšanimi vrednostmi trombocitov in lasje in navzdol pomaknjeni očesni leči. Nagibajo se k prezgodnjim žilnim boleznim. fibrinogena, na porastu razgradnih produktov fibrinogena, podaljšanju protrombinskega Možganska kap je značilen zaplet. Pogostejša od arterijske kapi je venska tromboza. časa in aktiviranega delnega tromboplastinskega časa. 84 85
  • 46. PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI Da bi zmanjšali vrednosti homocisteina v serumu, je treba bolniku predpisati folat, Bolnik 4 vitamina B6 in B12. 32-letnega bolnika z napredujočimi nevrološkimi znaki in depresijo je lečeči nevrolog večkrat neuspešno predstavil komisiji za zdravljenje bolnikov z multiplo sklerozo, da Atrijski miksom bi mu odobrila zdravljenje z Betaferonom. Na magnetnoresonančni sliki glave so bile Miksomi so najpogostnejši primarni srčni tumorji. Atrijski miksomi se lahko pokažejo z vidne demielinizacijske lezije, predvsem v temporalnih režnjih, pa tudi drugod. Likvorja možgansko kapjo ali prehodno ishemično atako zaradi embolizacije delcev tumorja v mu niso odvzeli. Bolnik je zaradi naglega slabšanja končno dobil Betaferon, a njegovo možganski obtok. Emboli se lahko ponavljajo in povzročijo periferno ležeče neoplastične stanje se je hitro slabšalo, zlasti izrazit je bil kognitivni upad. Biopsija kože je potrdila, da možganske anevrizme. gre za CADASIL. Drugi znaki so še: klinična slika mitralne stenoze ali insuficience, hujšanje, oslabelost, vročina, anemija, betičasti prsti ipd. Mitohondrijske bolezni (14) Diagnozo postavimo z ultrazvočnim pregledom srca in s srčno kateterizacijo. Potrebna Mutacija mitohondrijske DNK povzroči slabšo oskrbo celice z energijo in prizadene je kirurška odstranitev miksoma. To je eden od mnogih razlogov, zaradi katerih pri predvsem tiste organe, ki za svoje delovanje potrebujejo veliko energije, med drugim kriptogeni možganski kapi nikakor ne smemo opustiti ultrazvočne preiskave srca. tudi možgane. Najpogosteje se ishemična možganska kap pojavlja pri mitohondrijski encefalopatiji z laktacidozo in možganski kapi podobnimi epizodami (sindrom MELAS) CADASIL – cerebralna avtosomno dominantna arteriopatija s subkortikalnimi infarkti in (14, 19). levkoencefalopatijo (13) Včasih zbolijo otroci, tudi mladi odrasli s ponavljajočimi se možganskimi infarkti, značilno Kot ime pove, gre za redko avtosomno dominantno bolezen, ki klinično poteka s v okcipitalnih režnjih. Območja infarktov se pogosto ne skladajo z razporeditvijo številnimi lakunarnimi infarkti in napreduje v vaskularno demenco. Je torej dedna glavnih možganskih arterij. Čeprav se bolnikovo stanje po prvih infarktih navadno multiinfarktna demenca. Bolezen z značilno klinično sliko se začne v tretjem desetletju lepo izboljša, ponovni infarkti vodijo v trajne izpade in vaskularno demenco. Večkrat z migreno, nato se pojavljajo prehodne ishemične atake in lakunarni infarkti, ki v 4. ali 5. imajo bolniki s sindromom MELAS tudi žariščno ali generalizirano epilepsijo, migreno, desetletju privedejo do demence. Včasih pa so prvi znak bolezni psihiatrične motnje ali senzorinevralno naglušnost, slabost proksimalnih mišičnih skupin, retinopatijo, depresija. Demenco doživi kar 90 % prizadetih bolnikov, ki navadno umrejo med 50. in mioklonus, miokardiopatijo, eksterno oftalmoplegijo. Vsi se lahko prekrivajo z znaki še 60. letom starosti. drugih mitohondrijskih bolezni. Zaradi genetske okvare se razvije hialinoza v mediji arteriol premera 100 do 400 mikrometrov v tesnem stiku s celicami gladkih mišic. Elektronski mikroskop pokaže Prepoznavni znaki osmiofilna zrnca, katerih sestava ni znana, se pa razlikujejo od amiloida. Prizadete • Navedene klinične značilnosti, zlasti kapi v okcipitalnih režnjih in epilepsija. so tudi arteriole v koži in mišicah. Opisana vaskulopatija povzroča lakunarne • V likvorju in v serumu je povečana vrednost laktata. infarkte periventrikularno, v bazalnih ganglijih, ponsu. Na prizadetih mestih pride do • Magnetnoresonančna spektroskopija potrdi zvišano raven laktata v možganovini. demielinizacije. Računalniška tomografija glave pokaže poleg številnih infarktov tudi • Biopsija mišic lahko odkrije značilna rdeča raskava vlakna. obsežno levkoaraiozo, ki je še bolje vidna na magnetnoresonančni sliki. Obsežne • Analiza DNk potrdi diagnozo. spremembe so izrazitejše kot pri hipertenziji in značilno zajamejo temporalna režnja in eksterno kapsulo. Magnetnoresonančno je spremembe mogoče videti, še preden se bolezen odrazi klinično. Uspešnega zdravila ni, tudi zdravljenje z antioksidanti, Diagnozo postavimo na osnovi družinske anamneze, klinične slike, magnetno vitamini in drugimi zdravili ni uspešno. resonančnih sprememb. Biopsija kože je pozitivna pri 50 % bolnikov. Najzanesljivejše je Primer: genetsko testiranje, ki pokaže mutacijo na 19. kromosomu. Pomen pravilne diagnoze je predvsem možnost genetskega svetovanja, saj zdravila za bolezen CADASIL ni. 29-letnega pomožnega delavca je napotil okulist, ker je zelo slabo videl, kar ni moglo biti samo posledica zmerne retinopatije. Poleg motenega vida bolnik ni imel izpadov. Iz literature in domačih izkušenj je znano, da bolezen lahko zamenjamo z multiplo Računalniška tomografija glave je potrdila infarkte v obeh okcipitalnih režnjih. Bolnikova sklerozo, kar je lahko povod za nepotrebno in drago imunomodulatorno zdravljenje. teta je gluhonema, tudi babica je bila gluha. Likvorski izvid je bil normalen, tudi vrednost laktata v serumu. Bolnik nima epilepsije. Biopsija mišice je odkrila spremembe, vendar brez rdečih raskavih vlaken. Analize DNK mu niso opravili. 86 87
  • 47. PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI Fabryjeva bolezen – angiokeratoma corporis diffusum (15, 16) Prepoznava migrene kot vzroka za nastanek MK Zaradi pomanjkanja encima alfa-galaktozidaze A se pri tej recesivno na X-kromosomu • Bolnik je pred nastopom kapi utrpel klasični migrenski napad z avro, ki pa ni prešel. vezani dedni bolezni kopičijo glikosfingolipidi v lizosomih žilnega endotelija in drugih • Zelo pogosto so tovrstne kapi okcipitalno s posledično homonimno hemianopsijo celic, na primer ledvičnem endoteliju, miokardu, zadajšnjih koreninah spinalnih živcev, ali skotomom. avtonomnih nevronih. • Verjetnejša je povezava pri bolnikih, ki nimajo drugih dejavnikov tveganja za Postopoma nakopičeni glikosfingolipidi povzročijo pritisk, ishemijo in infarkte v možgansko kap, npr. pri mladih ženskah, ki niso debele, ne jemljejo peroralnih prizadetih tkivih. Čeprav je večina znakov bistveno bolj izražena pri hemizigotnih kontraceptivov, ne kadijo, nimajo visokega tlaka, sladkorne bolezni ipd. moških, so možganskožilni zapleti enako pogosti tudi pri heterozigotnih ženskah. Možganska kap kot paraneoplastični sindrom Prepoznavni znaki Mehanizmi, ki pri bolnikih z malignimi boleznimi privedejo do ishemične možganske Klinična slika: ali znotrajmožganske kapi, so zelo mnogovrstni, zato jih v široko zasnovanem poglavju • Možganska kap pri mlajših osebah: pri moških okoli 40. in pri ženskah okoli 50. leta. o redkih vzrokih kapi ne moremo podrobneje obravnavati. Želimo zgolj opomniti na • Eden prvih znakov so napadi hudih bolečin v rokah in nogah, ki se pojavijo po to, da je maligna bolezen protrombotično stanje. To je treba upoštevati pri bolnikih naporu, ob zvišani telesni temperaturi ali v vročem okolju. z malignomi, da jih zavarujemo pred nastankom prve kapi. Poskrbeti moramo za • Kožne spremembe angiokeratoma, najprej okoli popka, po ekstenzornih straneh sekundarno preventivo. okončin, ipd. • Prizadetost srca in napredujoča ledvična odpoved. • Oftalmološke spemembe z vrtinčastimi motnjavami kornee, razširjene in zvijugane Okužba z virusom varicella zooster in druge (18) retinalne žile. Dva do 6 tednov po oftalmičnem zostru se le redko pojavijo znaki ishemične možganske • Magnetnoresonančna slika navadno pokaže več manjših infarktov tudi pri osebah kapi, navadno v območju sprednje ali srednje možganske arterije na tisti strani, kjer je bil brez kliničnih znakov kapi. kožni izpuščaj. Vzrok je navadno vaskulopatija, ki jo povzroči virus. • Digitalna subtrakcijska angiografija ali magnetnoresonančna angiografija (MRA) je navadno normalna, včasih je videti dolihoektazije možganskih arterij. Za prepoznavo je pomemben podatek o kožnem izpuščaju. Slikovne preiskave prikažejo • Magnetnoresonančna spektroskopija (MRS) pokaže znižanje ravni N-acetilaspartata, infarkt na ustreznem mestu. Ugotovimo povišane celokupne beljakovine in limfocitno kar govori za propad nevronov. pleocitozo v likvorju, povprečno 46 celic/mikroL. Lahko dokažemo porast kvocienta specifičnih protiteles v likvorju. Čeprav raziskave niso nesporno potrdile učinkovitosti Ker je na voljo drago nadomestno zdravljenje z agalsidaso alfa in beta, je pomembno, protivirusnega zdravljenja herpesnega vaskulitisa, ga priporočajo, in sicer dajemo da bolezen prepoznamo, še preden povzroči trajne okvare. Dodatno je potrebno vse peroralno valaciklovir, parenteralno pa le imunsko neodpornim bolnikom. običajno zdravljenje možganske kapi. Primer Možganska kap pri osebah z migreno (17) 56-letnega kmeta so napotili iz nevrološkega oddelka, ker je oslabel po desni strani Ishemična možganska kap je zelo redek zaplet migrene z avro. Zato je migrena dejavnik telesa in imel spremembe v smislu kroničnega organskega psihsindroma. Računalniška tveganja za možgansko kap, predvsem pri mlajših ženskah. Preden se zadovoljimo z tomografija glave je razkrila sum na ekspanzivni proces v globini leve hemisfere velikih razlago, da je možganska kap res posledica migrene, moramo izključiti vse druge možne možganov. ali vsaj dodatne vzroke. Pomembno je upoštevati naslednje možnosti: Na levi strani čela je bilo videti dve kožni spremembi po herpetičnem izpuščaju. Bolnik je bil izrazito upočasnjen z zmerno desnostransko hemiparezo.V likvorju je imel mejno • Bolnik ima hkrati migreno in možgansko kap, ki sta zaradi dokajšnje pogostnosti zvišane beljakovine ob limfocitni pleocitozi 36 celic/mikroL. Magnetnorasonančna slika obeh bolezni slučajno sovpadli. glave je pokazala subakutni infarkt v delu povirja leve srednje možganske arterije. Po • Migrenski napad je povzročil možgansko ishemijo z aktiviranjem trombocitov, parenteralnem zdravljenju z aciklovirjem so vsi nevrološki izpadi prešli. konstrikcijo arteriol in dehidracijo ali pa je nastop možganske kapi sprožil migrenski napad. Pogosto bolniki z možgansko kapjo pred njenim nastopom prebolijo kakšno okužbo. • Napačna diagnoza: karotidna ali vertebralna disekcija lahko povzroči enostranski Najverjetneje ne gre za povezavo s specifičnim povzročiteljem, verjetneje je kap glavobol, ki simulira migreno, hkrati pa povzroči možgansko kap. posledica protrombotičnega stanja, ki ga okužba povzroči. Morda so zaradi pogostnosti • Migrena in možganska kap sta znak druge bolezni npr. sindroma MELAS. okužb v hladnih zimskih mesecih tudi kapi pogostnejše, pri čemer igrajo vlogo tudi nizka temperatura in drugi dejavniki (2). 88 89
  • 48. 7 PREPOZNAVA REDKEJŠIH OBLIK MOŽGANSKE KAPI MOŽGANSKA KAP IN ODPRTO OVALNO OKNO Sklep Marjan Zaletel 1. Pomembne prepoznave redkih vzrokov možganske kapi: Klinični center Ljubljana, Strokovno poslovna skupnost nevrološka • mlajši bolniki klinika, Klinični oddelek za nevrologijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana • zdravljenje je pogosto drugačno kot za običajno možgansko kap • šele po prepoznavi vzroka za prvo možgansko kap (mogoče) lahko preprečimo naslednjo • možnost genetskega svetovanja 2. Načini prepoznave redkih vzrokov možganske kapi: Uvod • dobra anamneza, tudi družinska • • celoten pregled bolnika (kože, sluznic, bezgavk, trebuha, pulzov ...) osnovne laboratorijske in rentgenske preiskave M ožganska kap je vodilni vzrok smrtnosti in dolgotrajne invalidnosti po vsem svetu. Petinosemdest odstotkov možganskih kapi je ishemičnih. Večina se jih pojavi pri starejših bolnikih od 65 let in sovpada s pojavom ateroskleroze. Kljub temu je polovica • usmerjena zahtevnejša diagnostika na temelju rezultatov bolnikov, ki jih pripeljejo v terciarni center, mlajših od 65 let, do 12 % pa celo mlajših od 45 let (1). Mlade bolnike spremlja malo dejavnikov tveganja za ishemično možgansko kap (IMK) ali pa so celo brez njih (2). Še vedno ni jasno, kakšna je vloga odprtega Literatura ovalnega okna pri ishemični možganski kapi (IMK) neznanega vzroka. Pri približno 43 1. Mokri B. Cervicocephalic arterial dissections. V: Bogousslavsky J, Caplan LR, ur. Uncommon causes of % mlajših bolnikov s to kapjo namreč ne najdemo jasnega vzroka po vseh opravljenih stroke. Cambridge University Press: Cambridge, 2001: 211-29. preiskavah, zato smo jo poimenovali kriptogena ishemična možganska kap (kIMK) (3). 2. Brown MM, Markus H, Oppenheimer S. Rare cases. V: Stroke medicine. Taylor&Francis, London, New York, 2006: pp143-68. Najpogostnejši možni vzrok kardioembolizma pri teh bolnikih je odprt foramen ovale, ki 3. American Heart Association/ American Stroke Association Council on Stroke. Guidelines for ga ugotovimo skoraj pri polovici bolnikov s kIMK (4). prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack. Circulation, 2006; 113: e409-9. 4. Anticardiolipin antibodies are an independent risk factor for first ischemic stroke: the Antiphospholipid Antibodies in Stroke Study ( APASS ) Group. Neurology, 1993; 43: 2069-73. Embrionalni razvoj odprtega ovalnega okna 5. Hankey GJ. Stroke.Your questions answered. Churchill Livingstone: London, 2002, pp 119. 6. Stallworth CL, Brey RL. Antiphospholipid antibody syndrome. V: Bogousslavsky J, Caplan LR, ur. V območju interatrijskega septuma v embrionalnem razvoju nastajata dva septuma. Uncommon causes of stroke. Cambridge University Press: Cambridge, 2001: pp 63-77. Tako je pretok oksigenirane placentarne krvi iz desnega v levi preddvor ohranjen vse do 7. Davis SM. Temporal arteritis. V: Bogousslavsky J, Caplan LR, ur. Uncommon causes of stroke. rojstva. Najprej nastane tanek septum primum, ki ima odprtino ostium primum. Nato Cambridge University Press: Cambridge, 2001: pp 10-7. 8. Zuber M. Isolated arteritis of the central nervous system. V: Bogousslavsky J, Caplan LR, ur. nastajajo manjše perforacije v septumu primum v njegovem zgornjem in sprednjem Uncommon causes of stroke. Cambridge University Press: Cambridge, 2001: pp 1-9. delu, ki se združijo v ostium secundum. Ostium primum se zapre in pretok krvi je 9. Futrell N. Systemic lupus erythematosus. V: Bogousslavsky J, Caplan LR, eds. Uncommon causes of ohranjen skozi ostium secundum. V tem času pa se pojavi na sprednjem in zgornjem stroke. Cambridge University Press: Cambridge, 2001: pp 55-62. delu desno od septuma primum še drugi, debelejši in z mišicami bogatejši septum 10. Longmore M, Wilkinson IB, Rajagopalan S. Oxford handbook of clinical medicine - sixth edition. Oxford University press, Oxford, 2005: pp 423. secundum (5). Ovalno okno se zapre po rojstvu, ko tlak v levem preddvoru preseže tlak v 11. Kumral E. Behcet’s disease. V: Bogousslavsky J, Caplan LR, eds. Uncommon causes of stroke. desnem. V prvem letu življenja se pojavijo fibrozne adhezije, ki odprtino tudi anatomsko Cambridge University Press: Cambridge, 2001: pp 150-6. trdno zaprejo. Ovalno okno pa ostane pri 25 do 30 % ljudi v odrasli dobi premalo 12. Shinohara Y. Takayasu disease. V: Bogousslavsky J, Caplan LR, ur. Uncommon causes of stroke. Cambridge University Press: Cambridge, 2001: pp 37-42. anatomsko trdno zaprto in se lahko v določenih pogojih odpre (6). To se zgodi, če tlak v 13. Chabriat H, Joutel A, Tournier- Lasserve E, Bousser MG. Cerebral autosomal dominant arteriopathy desnem preddvoru preseže tlak v levem. Nastane desno-levi šant ki pomeni nevarnost with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. V: Bogousslavsky J, Caplan LR, ur. Uncommon za paradoksno embolijo. causes of stroke. Cambridge University Press: Cambridge, 2001, pp 266-71. 14. Hirt L, Bogousslavsky J. MELAS and stroke in mitochondrial disease. V: Bogousslavsky J, Caplan LR, ur. Uncommon causes of stroke. Cambridge University Press: Cambridge, 2001, pp 324-9. 15. MitsiasP, Papamitsakis NIH, Levine SR.Cerebrovascular complications of Fabry’s disease. V: Prevalenca odprtega ovalnega okna v splošni Bogousslavsky J, Caplan LR, ur. Uncommon causes of stroke. Cambridge University Press: Cambridge, 2001: pp 272-9. populaciji 16. Kotnik J, Kotnik F, Desnick RJ. Fabry disease. A case report. Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat, 2005; 14: 15-9. Prevalenco odprtega ovalnega okna (OOO) so proučevali v raziskavah z avtopsijo 17. Hankey GJ. Stroke.Your questions answered. Churchill Livingstone: London, 2002: pp 25-6. in transezofagealno ehokardiografijo (TEE). V prvem tipu raziskave, opravljeni na 965 18. Baumgartner RW. Herpes zooster related vasculopathy and other viral vasculopathies. V: normalnih srcih pri bolnikih brez kardioemboličnih dogodkov v anamnezi, so ugotovili, Bogousslavsky J, Caplan LR, ur. Uncommon causes of stroke. Cambridge University Press: Cambridge, 2001: pp 18-28. da znaša prevalenca odprtega ovalnega okna 27 %. V tej raziskavi ni bilo razlike med 19. Ciafaloni E, Ricci E, Shanske S in sod. MELAS: clinical features, biochemistry, and molecular genetics. številom žensk (26,8 %) in moških (27,6 %). Ugotovili so, da je bila povprečna velikost Ann Neurol, 1992; 31: 391-8. odprtega ovalnega okna v celotni skupini 5 mm. Njegova prevalenca se zmanjšuje 90 91
  • 49. MOŽGANSKA KAP IN ODPRTO OVALNO OKNO MOŽGANSKA KAP IN ODPRTO OVALNO OKNO z vsakim življenjskim desetletjem (30 % od 1 do 29 let, 25 % od 30 do 79 let in 20 % neobstruktivno obliko venske tromboze. Poudariti velja, da pri bolnikih z OOO in sumom v skupini nad 80 let), medtem ko se njegova velikost z desetletji povečuje. Preostale na paradoksno embolijo lahko z rentgensko venografijo odkrijemo vensko trombozo kar raziskave enakega tipa so pokazale podobne rezultate. Izsledek so pripisali spontanemu pri 57 % bolnikov. Podatek izpričuje, da ostaja pri bolnikih z ishemično možgansko kapjo zapiranju odprtega ovalnega okna še posebno, če je majhno; obstaja tudi možnost, da se venska tromboza pogosto neodkrita (14). Celo kadar je venska tromboza potrjena, se bo s starostjo raztegnilo in povečalo (7). Podobno prevalenco odprtega ovalnega okna poraja vprašanje, ali je bila prav ona vzrok za paradoksno možgansko embolijo, ali pa je so ugotovili v raziskavi SPARC (Stroke Prevention: Assessment of Risk in a Community). njen nastanek povezan s nevrološko prizadetostjo ob možganski kapi. V njej so pri 588 naključno izbranih zdravih odraslih prebivalcih Olmesd Countryja v Minesoti, ki so bili starejši od 45 let, pregledali karotidne arterije s TEE in UZ. Ugotavljali so, ali imajo odprto ovalno okno, anevrizmo atrijskega septuma (ASA) in aterosklerozo aorte Diagnoza odprtega ovalnega okna in pridruženih in karotid. V raziskavi so to okno odkrili pri 25,6 % preiskovancih, od tega pri 68 (46 %) z struktur enakim ali večjim od 1 mm, medtem ko jih je 84 (57 %) imelo šant med mirovanjem, 136 (92 %) pa med napenjanjem ali kašljanjem. Prevalenca anevrizme atrijskega septuma je Zaenkrat je TEE najobčutljivejša metoda za ugotavljanje OOO. Kot alternativno bila majhna (2,2 %). Polovica preiskovancev je hkrati imela odprto ovalno okno, katerega metodo priporočajo transkranialno doplersko sonografijo (TCD), s katero ugotavljamo prevalenca je bila pri moških in ženska podobna, ki se tudi glede na raziskave z avtopsijo mikroemboluse v srednji možganski arteriji. Tako so z obema metodama Hecman in ni razlikovala med starostnimi skupinami ter moškimi in ženskami (8). sod. (15) proučevali 45 bolnikov s prehodnim ishemičnim napadom (TIA) in možgansko kapjo in ugotavljali mehanizem nastanka embolične možganske ishemije. Pri vseh preiskovancih so uporabili obe metodi. Če so OOO odkrili s TCD ali TEE ali z obema, so Odprto ovalno okno in ishemična možganska kap dogodek opredelili kot pozitiven. Če je bil izid TEE negativen in TCD pozitiven ali obratno, so nato preiskavo ponovili z obratno metodo. Tako so OOO odkrili pri 26 bolnikih. Prvi Lechat in sod. (9) so prvi poročali o visoki prevalenci odprtega ovalnega okna pri pregled s TEE ga je odkril pri 24 preiskovancih (občutljivost 92,3 %), s TCD pa pri 22 bolnikih s kriptogeno ishemično možgansko kapjo (kIMK). Njegovo pogostnost so bolnikih (občutljivost 84,6 %). Kljub temu je TCD pokazala OOO pri dveh bolnikih z proučevali tudi s kotrastno transtorakalno ehokardiografijo (TTE) pri 60 mladih odraslih, negativnim prvim izvidom transezofagealne ehokardiografije, zato so jim opravili mlajših od 55 let z ishemično možgansko kapjo, in ga ugotovili pri 40 % bolnikov, ponovno TEE in odkrili minimalni šant. Pri štirih bolnikih z negativnim izvidom TCD je TEE v kontrolni skupini brez kapi pa le pri 10 % preiskovancev. Razlika je bila statistično pokazala šant. Ponovna TCD je je potrdila desno-levi šant pri dveh od štirih bolnikov. Na značilna (p < 0,001). Pri bolnikih, ki so imeli samo kIMK, je bila prevalenca 54 % (p < 0,10). osnovi tega menijo, da sta oba testa uporabna za obravnavo bolnikov s sumom na OOO. Mas in sod. (9) so na prospektivno proučevali bolnike v starosti med 18. in 35. letom Poleg tega jih je z obema metodama mogoče hkrati ugotoviti več, kot če uporabimo le starosti, ki so preboleli kIMK. Med 598 bolniki jih je 216 (36 %) imelo odprto ovalno okno eno. Izidi obeh testov so zelo odvisni od njune tehnične izvedbe. (OOO), samo anevrizmo atrijskega septuma (ASA) 10 (1,7 %), 51 pa hkrati OOO in ASA (8,5 %). Metaanaliza 9 raziskav je pokazala, da je ishemična možganska kap statistično pomembno povezana z mlajšimi bolniki (< 55 let), ki so imeli OOO (OR 3,10; interval Izvedba testa s transkranialno doplersko sonografijo zaupanja (CI) 2,29 do 4,21). Slednje je bilo pomembno povezano tudi z anevrizmo (TCD) atrijskega septuma (OR 6,14; CI 2,47 do15,20). Najmočneje povezana je bila kombinacija OOO in ASA (OR 15,59; CI 2,83 do 83,97) (11). Teh povezav pa niso ugotovili pri bolnikih Z njo lahko dokažemo desno-levi šant . Izvedemo jo tako, da v kubitalno veno najprej s kriptogeno ishemično možgansko kapjo, starejših od 55 let. vbrizgamo kontrastno sredstvo, ki vsebuje zračne mehurčke, večje od eritrocitov. Pripravimo jih tako, da pretresamo mešanico 9 ml fiziološke raztopine in 1 ml zraka. Lahko uporabimo tudi že pripravljeno kontrastno sredstvo Ehovist. Med njegovim Mehanizem nastanka paradoksne embolije vbrizgavanjem spremljamo na monitorju uravnavamo hitrost krvnega pretoka v srednji Odprto ovalno okno omogoča prehod krvnega strdka iz desnega v levi preddvor in možganski arteriji. Če zračni mehurčki vstopijo v možganski krvni obtok skozi desno- s tem tudi paradoksno embolijo. Kriteriji za njeno opredelitev so: venska tromboza s levega šanta, bomo zaznali tipičen zvok, ki ga ustvarja mikroembolični signal (MES). pljučnimi embolizmi ali brez njih, desno-levi šant in arterijski embolizmi, ki ne izvirajo Zračni mehurčki namreč oddajajo intenzivni, visokofrekvenčni MES, ki ga s TCD dobro v levem srcu ali velikih žilah (12). V klinični praksi redko srečujemo bolnike z vsemi zaznamo. Občutljivost testa povečamo tako, da postopek izvedemo z Valsalvinim kriteriji (13). Možnih razlag za sorazmerno redko potrditev paradoksne embolije pri manevrom. Slika 1 prikazuje MES v frekvečnem spektru doplerskega signala med bolnikih z OOO in ishemično možgansko kapjo je več. Gradient tlakov v preddvorih Valsalvinim manevrom. Tabela 1 opisuje potek testa za ugotavljenja desno-levega šanta se med kašljanjem ali vsakodnevnimi Valsalvinimi manevri prehodno spreminja, tako s TCD. da OOO omogoča občasen desno-levi šant. Domnevajo tudi, da je v številnih primerih časovni razpon med nastopom ishemične možganske kapi in izvedbo ehokardiografije preveliko, zato je čas, v katerem je viden živahen prehod kontrasta iz desnega v levi preddvor zamujen. Nedvomno je tudi venska tromboza velikokrat prezrta, saj je lahko klinična nema To velja predvsem za obdobje začetnega razvoja venske tromboze in 92 93
  • 50. MOŽGANSKA KAP IN ODPRTO OVALNO OKNO MOŽGANSKA KAP IN ODPRTO OVALNO OKNO Pomen odkritja desno-levega šanta s transkranialno doplersko sonografijo (TCD) pri bolnikih s kriptogeno ishemično možgansko kapjo Ta kontrastna preiskava omogoča precej zanesljivo ugotavljanje desno-levega srčnega šant . Občutljivost metode je med 91 in 100 % (16, 17), specifičnost metode pa 94 % (18). Dosedanje raziskave so pokazale, da je TCD z uporabo kontrastnega sredstva in Valsalvinega manevra občutljiva presejalna metoda za odkrivanje bolnikov z odprtim ovalnim oknom (19). Kljub temu je treba upoštevati, da ga ima tudi približno 25 % zdravih preiskovancev (20), kar tudi da pozitiven rezultat preiskave. Glede na to, da je odstotek odprtih ovalnih oken pri mlajših bolnikih s kriptogeno ishemično možgansko kapjo večji in ker obstaja med obema stanjema statistična povezanost, mi pa njunega patofiziološkega mehanizma zaenkrat ne poznamo, vsakega bolnika s tovrstno kapjo in s TCD ugotovljenim desno-levim šantom napotimo na transezofagealno ehosonografijo in priporočimo, naj dobi tudi antiagregacijsko zaščito. Če je bila izvedba testa zanesljiva, Slika 1. Mikroembolični signal v frekvenčnem spektru doplerskega signala njegov izvid pa negativen,lahko z veliko verjetnostjo izključimo desno-levi šant in hkrati OOO. Metodo zaradi visoke specifičnosti in občutljivosti lahko uporabljamo kot dober Tabela 1. Test za ugotavljanje desno-levega šant s presejalni test. transkranialno doplersko sonografijo Zdravljenje kriptogene ishemične kapi ob odprtem ovalnem oknu Potek testa Razlaga Zaenkrat še niso izvajali randomiziranih raziskav, ki bi pojasnile učinke posameznih položaj preiskovanca ležeči položaj načinov zdravljenja bolnikov z odprtim ovalnim oknom. Zadnje soglasno sprejeto priporočilo o protitrombotičnem zdravljenju takih bolnikov, ki so utrpeli ishemično enostranski ali obojestranski obojestransko spremljanje je občutljivejše možgansko kap, temelji le na opazovanjih. Priporočilo svetuje, naj bolnikom predpišemo spremljanje hitrosti protitrombocitna zdravila, antikoagulacijska zaščita pa je utemeljena, če je prisotna možganskega pretoka dodatna indikacija za tovrstno zdravljenje. Možno je, da se bo na osnovi novih raziskav kontrastno sredstvo Ehovist ali fiziološka raztopina priporočilo v prihodnje spremenilo (21, 22). vbrizgavanje po kubitalni veni Kaže, da je tveganje za ponovno možgansko kap pri bolnikih, starih 60 let ali mlajših, ustreznejši kot kašelj, pred testom moramo vaditi, ki imajo nepojasnjeno ishemično možgansko kap in OOO, majhno ne glede na vrsto Valsalvin manever začnemo takoj po vnosu kontrastnega sredstva in zdravljenja. V prospektivni raziskavi, ki je zajela 140 bolnikov, zdravljenih z zdravili in ga izvajamo 10 sekund kirurško, je bila letna ponovljivost ishemične možganske kapi 1,9%. Niso ugotovili povezanosti med načinom zdravljenje in IMK (23). Tudi longitudinalna raziskava pri 581 MES za diagnozo je dovolj en signal bolnikih z OOO, starih do 55 let, ki so prejemali Aspirin, je po štirih letih pokazala majhno ponovljivost IMK (2,3 %). Pri bolnikih brez OOO je bila ponovljivost 4,2 % (24). Pri bolnikih, 1-krat brez Valsalvinega manevra; 1-krat z njim; število testov ponovitev Valsalvinega manevra, kadar je ki so imeli hkrati anevrizmo atrijskega septuma in OOO, je ponovljivost IMK znašala 15,2 predhodni test negativen % in je kljub zdravljenju z Aspirinom skoraj štirikrat večja v primerjavi s tistimi, ki so imeli le eno nepravilnost. Poleg tega je raziskava razkrila, da večji šant ni povezan z povečanim a) brez MES; b) 1 do 20 MES; c) >20 MES; d) številni tveganjem za IMKV dveletnih randomiziranih raziskavah pri starejših bolnikih, kjer so velikost desno-levega šanta MES primerjali učinek Aspirina in varfarina, niso ugotovili pomembni razlik v podskupini s kIMK (25). Primerjali so tudi učinkovitost zaščite z zdravili in s perkutanim zapiranjem ni možno po času pojava MES, ki je običajno slišen razlikovanje med srčnim in OOO (26). V raziskavo so vključili 308 bolnikov s kIMK in ugotovili, da je perkutano v 10 do 20 sekundah po vnosu kontrastnega pljučnim desno-levim šantom zapiranje tega okna vsaj tako učinkovito kot zaščita pred ponovno kapjo z zdravili. Za sredstva preprečevanje ponovne kapi pa mora biti njegovo zaprtje popolno brez preostalega MES – mikroembolični signal (z veliko jakostjo v zapisu frekvenčnega spektra doplerskega signala) šanta. 94 95
  • 51. MOŽGANSKA KAP IN ODPRTO OVALNO OKNO MOŽGANSKA KAP IN ODPRTO OVALNO OKNO NE Predlagani algoritem preprečevanja ponovne bolniki mlajši < 55 let možganski infarkt na CT/MR glave embolične možganske kapi pri odprtem ovalnem oknu izven smernic Na podlagi dosedanjih spoznanj je delovna skupina strokovnjakov predlagala algoritem DA za obravnavo bolnika s kIMK in OOO (slika 2) (27). Doppler vratnih arterij transtorakalna ehokardiogra ja elektrokardiogram Ugotovitve in priporočila za preprečevanje ponovne testi za trombo lijo kriptogene možganske kapi pri bolnikih z dokazanim odprtim ovalnim oknom (27) Ni dokazov, da je pri bolnikih s kriptogeno možgansko kapjo in izoliranim OOO tveganje za možgansko kap in umrljivost večje kot pri tistih brez tega okna (raven A – tabela 2). DA NE Niso izvedli velikih kontroliranih raziskav, ki bi primerjale učinkovitost zaščite z zdravili in perkutanega zapiranja odprtega ovalnega okna pred ponovno kIMK (28). Dosedanje raziskave o kIMK so za perkutano zapiranje tega okna vključevale le bolnike, mlajše od zdravljenje transkranialni Doppler s kontrastom 55 let (29). 1. Protitrombocitna zaščita z Aspirinom 50 do 325 mg na dan ali s kombinacijo Aspirina NE 25 mg in Dipiridamola 200 mg dvakrat na dan ali s klopidogrelom 75 mg na dan je mikroembolizmi učinkovita proti ponovitvi ishemične možganske kapi pri enostavnem odprtem ovalnem oknu brez anevrizme atrijskega septuma (22). 2. Pri bolnikih, ki imajo poleg odprtega ovalnega okna še anevrizmo atrijskega septuma, DA protitrombocitna zaščita ni dovolj učinkovita. Potrebna je antikoagulacijska zaščita ali perkutano zapiranje tega okna (24). transezofagealni antikoagulacijska zaš čita 3. Ni dovolj dokazov, ki bi potrdili prednost antikoagulacijske zaščite z varfarinom v ultrazvok srca z ali brez perkutanega zapiranja primerjavi z Aspirinom pri bolnikih s kriptogeno kapjo in odprtim ovalnim oknom brez anevrizme atrijskega septuma (22). DA 4. Perkutano zapiranje odprtega ovalnega okna je indicirano pri poklicnih potapljačih ne glede na simptomatiko (28). NE DA 5. Perkutano zapiranje odprtega ovalnega okna je varna in učinkovita zaščita pred ponovno kriptogeno možgansko kapjo (24). odprto ovalno okno antifosfolipidni sindrom DA anevrizma atrijskega se ptuma DA NE perkutano zapiranje antiagregacijska zaš čita ali ali antikoagulacijska zaš čita perkutano zapiranje Slika 2. Algoritem za obravnavo bolnikov s kriptogeno ishemično možgansko kapjo 96 97
  • 52. MOŽGANSKA KAP IN ODPRTO OVALNO OKNO MOŽGANSKA KAP IN ODPRTO OVALNO OKNO Tabela 2. Stopnje učinkovitosti Literatura 1. Bogousslavsky J, Van Melle G, Regli F. The Lausanne Stroke Registry: analysis of 1,000 consecutive patients with first stroke. Stroke, 1988; 19: 1083-92. 2. Kristensen B, Malm J, Carlberg B in sod. Epidemiology and etiology of ischemic stroke in young adults aged 18 UČINKOVITOST RAZLAGA ZDRAVLJENJA to 44 years in northern Sweden. Stroke, 1997; 28: 1702-9. 3. Clinical outcome in 287 consecutive young adults (15 to 45 years) with ischemic stroke. Neurology, 2002; 59: 26-33. dokončno ugotovljeno kot učinkovito, neučinkovito ali 4. Lechat P, Mas JL, Lascault G in sod. Prevalence of patent foramen ovale in patients with stroke. NEJM, 1988; 318: Raven A škodljivo za določeno stanje pri specifični populaciji 1148-52. 5. Pinto FJ. Patent foramen ovale and the risk of stroke: smoking gun guilty by association? Heart, 2005; 91: 441-3. 6. Gill EA Jr. Definitions and pathophysiology of the patent foramen ovale: broad overview. Cardiol Clin, 2005; 23: verjetno, da je učinkovito, neučinkovito ali škodljivo za 1-6. Raven B določeno stanje pri specifični populaciji 7. Hagen PT, Scholz DG, Edwards WD. Incidence and size of the patent foramen ovale during the first 10 decades of life: an autopsy study of 965 normal hearts. Mayo Clin Proc, 1984; 59: 17-20. možno, da je učinkovito, neučinkovito ali škodljivo za 8. Agmon Y, Khandheria BK, Meisner I. Comparison of frequency of patent foramen ovale by transesophageal Raven C echocardiography in patents with cerebral ischmic events versus in subjects in the general population. Am J določeno stanje pri specifični populaciji Cardiol, 2001; 88: 330-2. 9. Lechat P, Mas JL, Lascault G in sod. Prevalence of patent foramen ovale in patients with stroke. NEJM, 1988; 318: ni dovolj podatkov ali pa so si obstoječi podatki v 1148-52. Raven U nasprotju; s sedanjim znanjem učinkovitost zdravljenja 10. Mas JL, Zuber M. Recurrent cerebrovascular events in patients with patent foramen ovale, atrial septal ni dokazana aneurysm, or both and cryptogenic stroke or transient ischemic attack. French Study Group on Patent Foramen Ovale and Atrial Septal Aneurysm. Am Heart J, 1995; 130: 1083-8. 11. Overell JR, Bone I, Lees KR. Interatrial septal abnormalities and stroke: a meta-analysis of case-control studies. Neurology, 2000; 55: 1172-9. Sklep 12. Aburahma AF. Work-up and management of patients with paradoxical emboli. West Virginia Medical Journal, 1996; 92: 260-4. 13. Aburahma AF, Downham L. The role of paradoxical arterial emboli of the extremities. Am J Surg, 1996; 172: 214- 7. Ovalno okno pri približno 26 % splošne populacije ni anatomsko zaprto. 14. Mas Jl. Patent foramen ovale, stroke and paradoxical embolism. Cerebrovasc Dis, 1991; 1: 181-3. Toda lahko se odpre, če tlak v desnem preddvoru preseže tlak v levem, 15. Stollberger C, Slany J, Schuster I, Leitner H, Winkler WB, Karnik R. The prevalence of deep venous thrombosis in zaradi česar nastane desno-levi šant. V teh razmerah obstajajo pogoji za patients with suspected paradoxical embolism. Ann Intern Med, 1993; 119: 461-5. 16. Heckmann JG, Niedemeier W, Brandt-Pohlmann M, Hiltz MJ, Hecht M, Neundorfer B. Detektion eines offenen prehod krvnega strdka iz desnega v levi preddvor oziroma za paradoksno Foramen ovale: Transosofageale Echokardiographie und transkraniele Doppler-sonografie mit Ultraschallkontr embolijo. V klinični praksi zelo redko srečujemo bolnike z izpolnjenimi astmittel sind ‘erganzende nicht konkurrierende Methoden. Med Klin, 1999; 94: 367-70. kriteriji za paradoksno embolijo. Kljub temu so ugotovili, da je odprto 17. Droste DW, Metz RJ. Clinical utility of echocontrast agents in neurosonology. Neurol Res, 2004; 26: 754-9. 18. Uzuner N, Horner S, Pichler G, Svetina D, Niederkorn K. Right-to-left shunt assessed by contrast transcranial ovalno okno dejavnik tveganja za pojav ponovne možganske kapi Doppler sonography: new insights. J Ultrasound Med, 2004; 23: 1475-82. pri bolnikih s kriptogeno ishemično možgansko kapjo, mlajših od 55 19. Klotzsch C, Janssen G, Berlit P. Transesophageal echocardiography and contrast-TCD in the detection of a let. Tveganje se poveča ob prisotnosti anevrizme atrijskega septuma. patent foramen ovale: experiences with 111 patients. Neurology, 1994; 44: 1603-6. 20. Droste DW, Schmidt-Rimpler C, Wichter T, Dittrich R, Ritter M, Stypmann J, Ringelstein EB. Right-to-left-shunts Transkranialna doplerska sonografija z uporabo kontrastnega sredstva in detected by transesophageal echocardiography and transcranial Doppler sonography. Cerebrovasc Dis, 2004; Valsalvinega manevra se je izkazala kot občutljiva presejalna metoda za 17: 191-6. odkrivanje bolnikov z desno-levim šantom. Kontrastna transezofagealna 21. Barnett H et al. Stroke pathophysiology, diagnosis, and management. Philadelphia, PA, Churchill Livingstone, 1998, pp,1013-24. ehokardiografija pa je zlati standard za diagnozo odprtega ovalnega 22. Bogousslavsky J, Garazi S, Jeanrenaud X, Aebischer N, Van Melle G. Stroke recurrence in patients with patent okna. Za preventivo ponovne možganske kapi pri bolnikih s kriptogeno foramen ovale: the Lausanne Study. Lausanne Stroke with Paradoxal Embolism Study Group. Neurology, 1996; možgansko kapjo priporočajo uporabo protitrombocitnih zdravil. 46: 1301-5. Antikoagulacijska zaščita je upravičena, kadar je prisotna dodatna 23. Cabanes L, Mas JL, Cohen A in sod. Atrial septal aneurysm and patent foramen ovale as risk factors for cryptogenic stroke in patients less than 55 years of age. A study using transesophageal echocardiography. indikacija za tovrstno zdravljenje. Perkutano zapiranje odprtega ovalnega Stroke, 1993; 24: 1865-73. okna je po dosedanjih raziskavah vsaj tako učinkovito kot zaščita z 24. Mas JL, Arquizan C, Lamy C, et al for Patent Foramen Ovale and Atrial Septal Aneurysm Study Group. Recurrent zdravili. Zaenkrat še ni dovolj velikih raziskav, ki bi primerjale učinkovitost cerebrovascular events associated with patent foramen ovale, atrial septal aneurysm, or both. NEJM, 2001; 345: 1740-6. protitrombocitne zaščite in perkutanega zapiranja enostavnega odprtega 25. Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic ovalnega okna v preprečevanju ponovne možganske kapi. stroke. NEJM, 2001; 345: 1444-51. 26. Windecker S, Wahl A, Nedeltchev K in sod. Comparison of medical treatment with percutaneous closure of patent foramen ovale in patients with cryptogenic stroke. JACC, 2004; 44: 750-8. 27. Zaletel M, Koželj M, Podnar T, Peternel P. Odprto ovalno okno. Zdrav Vest, 2006; 75: 93-100. 28. Horton SC, Bunch TJ. Patent foramen ovale and stroke. Mayo Clin Proc, 2004; 79: 79-88. 28. Messe SR, Silverman IE, Kizer JR, Homma S, Zahn C, Gronseth G, Kasner SE for Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice parameter: recurrent stroke with patent foramen ovale and atrial septal aneurysm: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 2004; 62: 1042-50. 98 99
  • 53. PERKUTANO ZAPIRANJE ODPRTEGA OVALNEGA OKNA Blaž Kosmač1, Pavel Berden2, Mirta Koželj3, 8 Samo Vesel1, Uroš Mazić1, Tomaž Podnar1 1 Klinični center Ljubljana, Strokovno poslovna skupnost pediatrična klinika, Služba za kardiologijo, Vrazov trg 1, 1525 Ljubljana 2Klinični center Ljubljana, Klinični inštitut za radiologijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana 3Klinični center Ljubljana, Strokovno poslovna skupnost interne klinike, Klinični oddelek za kardiologijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana Uvod P rvi opis paradoksne embolije sega v leto 1877, ko je Cohnheim opravil obdukcijo na mladi ženski, ki je umrla za možgansko kapjo. Predvideval je, da je smrt povzročil tromb, ki je prečkal odprto ovalno okno (OOO) (1). Odprto ovalno okno so dolga leta obravnavali kot anatomsko različico, ugotovljeno na obdukciji, brez kliničnih posledic. Danes vemo, da ima odprto ovalno okno približno četrtina splošne populacije. Ta odstotek je nekoliko večji pri mlajših od 35 let in nekoliko manjši pri starejših. Pri veliki večini ljudi ne povzroča nikakršnih posledic, zatorej lahko govorimo o normalni anatomski različici. Vedno kadar tlak v desnem preseže tlak v levem preddvoru, trombotični in zračni emboli, desaturirana kri ali vazoaktivne učinkovine vstopijo skozi odprto ovalno okno v levi preddvor in tako obidejo pljučni obtok. Fiziološko pride do desno-levega spoja skozi odprto ovalno okno pri izvajanju Valsalvovega manevra, počepanju, kašljanju, kihanju (2). Desno-levi spoj skozi odprto ovalno okno povzročijo tudi različni bolezenski pojavi in stanja, na primer pljučna embolija, infarkt desnega prekata ali mehanična ventilacija s pozitivnim končnim ekspiracijskim tlakom (3). Paradoksni sistemski emboli zelo verjetno igrajo vlogo v patogenezi ishemične možganske kapi in pri nekaterih drugih kliničnih stanjih, kot so na primer migrenski glavoboli in dekompresijska bolezen potapljačev. Pri določeni podskupini bolnikov z ishemično možgansko kapjo so prisotne močnejše povezave z odprtim ovalnim oknom. Raziskave so razkrile predvsem izrazito povezanost med odprtim ovalnim oknom in ishemično možgansko kapjo pri bolnikih, mlajših od 55 let. Še močnejšo povezanost z ishemično možgansko kapjo so našli pri bolnikih z odprtim ovalnim oknom in pridruženo anevrizmo preddvornega pretina. Danes vemo, da je treba nekaterim bolnikom odprto ovalno okno zapreti. Toda v dnevni praksi in kliničnih raziskavah nadalje ostaja izziv ugotavljanje, katere bolnike z odprtim ovalnim oknom ogroža pojav prve ali ponovne epizode možganske kapi, ki zato potrebujejo preventivno zaprtje. Embriologija in anatomija preddvornega pretina Pretok oksigenirane placentarne krvi iz desnega v levi preddvor je normalno ohranjen vse do rojstva. Iz vene kave inferior vstopi kri v desni preddvor in skozi odprtino v pretinu preddvora teče pretežno oksigenirana kri v sistemsko cirkulacijo. Večina deoksigenirane krvi iz vene kave superior pa se usmeri prek trikuspidne zaklopke v desni prekat. Med embrionalnim razvojem sprva nastane tanek septum primum, ki ima odprtino ostium primum v sprednjem in zgornjem delu nad atrioventrikularnim kanalom, ki omogoča pretok krvi v levi preddvor. Nato nastajajo manjše perforacije v zgornjem in sprednjem delu septuma primuma, ki se združijo v novo odprtino – ostium secundum. Ostium 101
  • 54. PERKUTANO ZAPIRANJE ODPRTEGA OVALNEGA OKNA PERKUTANO ZAPIRANJE ODPRTEGA OVALNEGA OKNA primum se zapre in pretok krvi se ohrani skozi ostium secundum. V tem času se pojavi njihovi raziskavi je bila med populacijo mlajšo od 30 let prevalenca odprtega ovalnega na sprednjem in zgornjem delu desno od septuma primuma drug, debelejši, z mišicami okna večja (34,3 %), kar kaže, da je z njim povezani vpliv bolezenskega procesa večji pri bogatejši septum secundum. Spušča se posteroinferiorno in tvori limbus fossae ovalis, mlajših bolnikih. medtem ko septum primum tvori zaklopko fossae ovalis. Kanal med limbusom fossae Odprto ovalno okno je večkrat prisotno pri bolnikih s kriptogeno kapjo kot pri onih s ovalisom (septumom secundumom) in zaklopko fossae ovalis (septum primum) je kapjo poznanega vzroka ali v kontrolni skupini (16-30). Odprto ovalno okno s pridruženo odprto ovalno okno (slika 1). (4) Običajno se po rojstvu odprto ovalno okno funkcionalno anevrizmo preddvornega pretina je tudi pogostejše pri bolnikih s kriptogeno kapjo, zapre. Po rojstvu tlak v levem preddvoru preseže tlak v desnem preddvoru, zato se fossa posebej pri mlajših (31). Ta dvojna diagnoza je verjetno bolj povezana s ponavljanjem ovalis pritisne ob limbus in tako tesni ovalno okno. V prvih dveh letih življenja se pojavijo kapi kot katerakoli od obeh diagnoz samostojno (32). vezivne zarastline, ki odprtino pri približno 75 % populacije tudi anatomsko zaprejo (5). Povezava med kriptogeno kapjo in večjo prevalenco odprtega ovalnega okna v tej Pri približno 25 % populacije pa do anatomskega zaprtja nikoli ne pride. Ponavadi ostane populaciji nas napeljuje k hipotezi, da je prav odprto ovalno okno vir trombov ali pot prehoden poševen špranjasti tunel. Vzrok prehodnosti ostaja neznan, povezujejo ga z za trombe, ki embolizirajo v možgane. Hipotezo potrjuje topografija teh infarktov, multifaktorskim dedovanjem (6). ki kaže na embolični mehanizem (7, 26). Nekatere raziskave so še pokazale, da je velikost odprtega ovalnega okna večja pri bolnikih s kriptogeno kapjo kot pri tistih z ugotovljenim vzrokom za kap ali v kontrolni skupini, vendar ne vpliva na ponovitve kapi (23, 24, 26-28, 34). Nadalje so pri bolnikih s kriptogeno kapjo ugotovili večjo prehodnost odprtega ovalnega okna med mirovanjem (brez Valsalvovega manevra) kot v kontrolni skupini (30). Raziskava PELVIS je pokazala, da so bili bolniki s kriptogeno kapjo glede na skupino bolnikov, pri katerih je bil vzrok kapi znan, pomembno mlajši, imeli so večjo prevalenco odprtega ovalnega okna (61 : 19 %) in manj aterosklerotičnih ogrožajočih dejavnikov (35). Z magnetnoresonančnim venogramom medenice so v tej skupini zasledili tudi večjo verjetnost za pelvično globoko vensko trombozo (20 : 4 %). Diagnostični postopki pri odprtem ovalnem oknu Odprto ovalno okno lahko dokažemo s transtorakalno ehokardiografijo, transezofagealno ehokardiografijo in transkranialno dopplersko preiskavo. V raziskavi so te tehnike medsebojno primerjali pri bolnikih z dokazano embolično kapjo. Najobčutljivejša je bila transezofagealna ehokardiografija, sledili sta ji transkranialna dopplerska preiskava in transtorakalna ehokardiografija (36). Prevalenca odprtega ovalnega okna, ki so jo pri teh bolnikih dokazali s transezofagealno ehokardiografijo, je znašala 39 %, s transkranialno dopplersko preiskavo 27 % in s transtorakalno ehokardiografijo 18 %. Vsako odprto ovalno okno, ki je bilo dokumentirano s transtorakalno ehokardiografijo in transkranialno dopplersko preiskavo, so ugotovili tudi s transezofagealno ehokardiografijo. Odprta ovalna okna, ki jih niso zaznali s transkranialno dopplersko Slika 1. Shematski prikaz anatomije odprtega ovalnega okna preiskavo, so bila manjša od 2 mm. Zlati standard za razpoznavo odprtega ovalnega okna je kontrastna transezofagealna ehokardiografija. Preddvorni pretin v območju fossae ovalis pregledamo z dvodimenzionalno in barvno dopplersko ehokardiografijo Odprto ovalno okno in možganska kap (slika 2). Bolnika nato zaprosimo, naj izvede Valsalvov manever. Občutljivost dopplerske Znano je, da je približno 85% možganskih kapi ishemičnih, preostalih 15 % pa ehokardiografije je majhna (30 %) zaradi majhnega volumna krvi, ki teče skozi odprto hemoragičnih. Ishemična možganska kap je posledica različnih patofizioloških procesov. ovalno okno in majhnega vpadnega kota ultrazvočnega valovanja. Sledi kontrastna V 30 do 40 % vzroka ne najdemo (7-12). Takrat govorimo o kriptogeni možganski kapi preiskava. (13). Ta izraz verjetno zajema več različnih bolezenskih procesov, kljub temu najdemo pri večini bolnikov s kriptogeno kapjo določene klinične značilnosti, med katerimi je glavna velika prevalenca odprtega ovalnega okna. Anatomska raziskava, ki sta jo opravila Thompson in Evans, je pokazala, da je imelo 6 % opazovanih oseb odprto ovalno okno prehodno za svinčnik (> 5 mm), 29 % pa za sondo (2 do 5 mm) (14). Pozneje je Hagen s sodelavci pri 27,3 % obdukcij ugotovil, da ima okno povprečni premer 5 mm (15). V 102 103
  • 55. PERKUTANO ZAPIRANJE ODPRTEGA OVALNEGA OKNA PERKUTANO ZAPIRANJE ODPRTEGA OVALNEGA OKNA Slika 2. Prikaz odprtega ovalnega okna z dvodimenzionalno transezofagealno ehokardiografijo Slika 3. Prikaz desno-levega spoja preko odprtega ovalnega okna s kontrastno transezofagealno ehokardiografijo V desno kubitalno veno vbrizgamo ehokardiografsko kontrastno sredstvo in med Perkutano zapiranje odprtega ovalnega okna je bodisi nadomestilo za protitrombocitno normalnim dihanjem opazujemo njegovo morebitno prehajanje iz desnega v levi ali antikoagulantno zaščito bodisi dopolnilo k njej (45). Perkutano zapiranje je za zaščito preddvor. Nato bolnik med vbrizganjem kontrastnega sredstva izvede Valsalvov pred ponovno kapjo vsaj tako učinkovito kot zaščita z zdravili. Za preprečevanje ponovne manever, po katerega sprostitvi se v primeru odprtega ovalnega okna pojavijo kapi pa mora biti zaprtje odprtega ovalnega okna popolno, brez preostalega spoja (46). posamezni mehurčki kontrastne snovi v levem preddvoru. Za pozitiven test je treba Za zapiranje se je v zadnjem obdobju uveljavilo predvsem Amplatzevo PFO zapiralo našteti vsaj tri mehurčke kontrastnega sredstva v prvih treh utripih, ko se z njim obarva (AGA Medical Corporation, Golden Valley, Minnesota, USA) (slika 4). (47) Zapiralo je desni preddvor (Slika 3) (37). zgrajeno iz nitinolne mreže z všito poliestrsko tkanino, ki sproži nastanek tromboze v zapiralu. Kontrastna transkranialna dopplerska preiskava je primerljiva s kontrastnim transezofagelnim ehokardiogramom pri odkrivanju desno-levega spoja skozi odprto ovalno okno (38). Občutljivost metode je med 91 in 100 %, specifičnost pa so ocenili na 93,8 % (39,40). Perkutano zapiranje odprtega ovalnega okna Prve tehnike perkutanega zapiranja defektov v pretinu preddvorov so opisali King in Mills v sedemdesetih, Rashkind v osemdesetih ter Sideris in sod. v devetdesetih letih prejšnjega stoletja (41-43). Bridges in sod. so prvi pri majhni skupini bolnikov z velikim tveganjem dokazali statistično pomemben učinek perkutanega zapiranja odprtega ovalnega okna (44), ki je z današnjimi tehnikami postal poseg z majhnim tveganjem in kratkim časom okrevanja. Slika 4. Amplatzevo zapiralo za odprrto ovalno okno. 104 105
  • 56. PERKUTANO ZAPIRANJE ODPRTEGA OVALNEGA OKNA PERKUTANO ZAPIRANJE ODPRTEGA OVALNEGA OKNA Sestavljeno je iz dveh diskov, ki sta medsebojno povezana s prepletom nitinolnih niti. Neposredno po posegu iz stegenske vene odstranimo dolgo uvajalo in zagotovimo Desni preddvorni disk je običajno večji od levega in pri najpogosteje uporabljanem hemostazo. Bolnik prejme zaščitna odmerka nizkomolekulnega heparina za preprečitev zapiralu meri 25 mm. Levi disk pri vseh velikostih zapiral meri 18 mm. Na desnem zgodnje tromboze zapirala in tvorbe trombov v venski cirkulaciji med imobilizacijo. preddvornem disku je treba zapiralo pričvrstiti na uvajalno žico, tako da je ves čas Ponoči je treba monitorirati bolnikov ritem in srčno frekvenco, predvsem zaradi vstavljanja pod operaterjevim nadzorom. pogostnih prezgodnjih preddvornih kontrakcij, ki lahko vodijo v atrijsko fibrilacijo. Vstavitev zapirala je mogoča v lokalni ali splošni anesteziji (48). Splošna anestezija Naslednji dan opravimo kontrolni rentgenogram prsnih organov in transtorakalni omogoča, da poseg, razen z diaskopijo, spremljamo tudi s transesofagealno ehokardiogram. Nato običajno bolnika odpustimo domov. Posebnih omejitev zaradi ehokardiografijo. S slednjo pred posegom natančno prikažemo anatomijo odprtega vstavljenega zapirala ne potrebuje, svetujemo le nekajmesečno izogibanje dejavnostim, ovalnega okna, ugotovimo prisotnost anevrizme preddvornega pretina in izključimo kjer bi bila možna hujša poškodba prsnega koša. Šest mesecev po vstavitvi zapirala morebitni defekt v pretinu preddvorov. Zapiralo se vstavi skozi stegensko veno. Med svetujemo preprečevanje infekcijskega endokarditisa in običajno predpišemo Aspirin posegom je bolnik hepariniziran, s čimer skušamo preprečiti nastanek tromba in v antiagregacijskem odmerku. Od zapletov, povezanih z vstavitvijo zapirala, omenjajo posledično trombembolijo. predvsem zračno embolijo, embolizacijo zapirala in nastanek tromba na zapiralu (50). Kateter uvedemo skozi odprto ovalno okno v levo zgornjo pljučno veno. Kadar je kanal Zračna embolija je redek pojav pri drugih vrstah katetrskih posegov. Pri zapiranju odprtega ovalnega okna zelo dolg in ko odprto ovalno okno preidemo z vodilno žico, odprtega ovalnega okna uporabljamo dolga uvajala sorazmerno velikih premerov, ki jih ne pa tudi s katetrom, je treba pred vstavitvijo zapirala opraviti punkcijo preddvornega je treba uvajati v votline z nizkim tlakom. Zato je možna embolizacija zraka, najpogosteje pretina (49). Prek delovne žice moramo v levo zgornjo pljučno veno uvesti konico v koronarne arterije, lahko tudi v možganski obtok. Ishemija je ponavadi kratkotrajna in dolgega uvajala. Izbrano zapiralo pritrdimo na žico in prek dolgega uvajala potisnemo prehodna, izboljšanje je praviloma vidno po 5 do 10 minutah. Dodatek kisika, analgezija do levega preddvora, kjer se s potegom uvajala navzad sprosti levi disk zapirala. in volumski ekspanderji so osnovno zdravljenje tega zapleta, ki pa je ob pravilni tehnični izvedbi posega redek. Embolizacija zapirala je izjemno redka. Če se zgodi, zapiralo Celoten sistem pomaknemo navzdol, tako da se levi disk zapirala prileže k pretinu. večinoma embolizira v desni atrij. Zapiralo odstranimo katetrsko, s pomočjo zanke. V Nato na enak način sprostimo desni disk zapirala. Zapiralo je tako vstavljeno, vendar literaturi so dokumentirani le izolirani primeri tromboze na zapiralu (51). še vedno pritrjeno na žico. S transezofagealno ehokardiografijo preverimo položaj in obliko zapirala, izključimo rezidualni pretok skozi odprto ovalno okno in pregledamo, kako je umeščeno glede na okolne strukture. Preverimo stabilnost zapirala v pretinu Perkutano zapiranje odprtega ovalnega okna v preddvora. Kliničnem centru Ljubljana Če položaj ali oblika zapirala nista ustrezna, je zapiralo mogoče brez posebnih težav S perkutanimi zapiranji srčnih defektov smo v Kliničnem centru v Ljubljani začeli leta odstraniti iz srca, sicer pa se sprosti (slika 5). Ponovno ocenimo rezultat zapiranja z 2000. Zanje smo doslej uporabljali izključno Amplatzeva zapirala. Do konca leta 2006 diaskopijo in s transezofagealno ehokardiografijo. Pri približno 1/3 primerov je takoj po smo skupno opravili 221 posegov. Perkutana zapiranja odprtega ovalnega okna smo zapiranju še prisoten desno-levi spoj prek odprtega ovalnega okna, ki pa v naslednjih uvedli leta 2002 in jih do konca leta 2006 opravili pri 45 bolnikih. Trem bolnikom mesecih izgine, verjetno zaradi endotelizacije zapirala. smo zapiralo vstavili po predhodni punkciji preddvornega pretina. Pri 5 bolnikih po kriptogeni možganski kapi smo ugotovili defekt v pretinu preddvorov in ga pri vseh uspešno perkutano zaprli. Pri izbiri bolnikov smo upoštevali smernice, objavljene v domači strokovni literaturi (52). Pri vseh bolnikih z odprtim ovalnim oknom je bila vstavitev zapirala uspešna. Zabeležili smo 2 prehodna zapleta: arteriovensko fistulo na mestu punkcije in prehodno ishemično atako (TIA) nekaj tednov po vstavitvi zapirala, najverjetneje zaradi bolnikove neodzivnosti na Aspirin. Sklep Perkutano zapiranje odprtih ovalnih oken in defektov v pretinu preddvorov je vse pogosteje uporabljana metoda za preprečevanje ponovitve možganske kapi. Vloga perkutanega zapiranja odprtih ovalnih oken še ni dokončno raziskana. Metoda je varna, okrevanje po posegu pa je kratkotrajno. V Kliničnem centru v Ljubljani jo izvajamo od leta 2002. Slika 5. Položaj zapirala v pretinu preddvora po sprostitvi zapirala in zaprtju odprtega ovalnega okna (dvodimenzionalni transezofagealni ehokardiogram) 106 107
  • 57. PERKUTANO ZAPIRANJE ODPRTEGA OVALNEGA OKNA PERKUTANO ZAPIRANJE ODPRTEGA OVALNEGA OKNA Literatura 31. ovale and their embolic implications. Stroke, 2000; 31: 2407-13. Overell JR, Bone I, Lees KR. Interatrial septal abnormalities and stroke: a meta-analysis of case-control studies. Neurology, 2000; 55: 1172-9. 1. Cohnheim J. Thrombose und embolie. Vorl Allg Pathol, 1877; 1: 143-4. 32. Mas J-L Arquizan C, Lamy C et al for the Patent Foramen Ovale and Atrial Septal Aneurysm Study Group. 2. Cox D, Taylor J, Nanda NC. Refractory hypoxemia in right ventricular infarction from right-to-left shunting Reccurrent cerebrovascular events associated with patent foramen ovale, atral septal aneurysm, or both. via a patent foramen ovale: efficacy of contrast transesophageal echocardiography. Am J Med, 1991; 91 : N Engl J Med, 2001; 345: 1740-6. 653-5. 33. Sacco RL, Ellenberg JH; Mohr JP in sod. Infarcts of undetermined cause: the NINCDS Stroke Data Bank. Ann 3. Cujec B, Polasec P, Mayers I, Johnson D. Positive end-expiratory pressure increases the right-to-left shunt in Neurol, 1989; 25: 382-90. mechanically ventilated patients with patent foramen ovale. Ann intern Med, 1993;119: 887-94. 34. Schuchlenz HW, Weihs W, Horner S in sod. The association between the diameter of a patent foramen 4. Pinto FJ. Patent foramen ovale and the risk of stroke: smoking gun guilty by association? Heart, 2005; 91: ovale and the risk of embolic cerebrovascular events. Am J Med, 2000; 109: 456-62. 441-3. 35. Cramer SC, Rordorf G, Maki JH in sod. Increased pelvic vein thrombi in cryptogenic stroke: results of the 5. Gill EA Jr. Definitions and pathophysiology of the patent foramen ovale:broad overview. Cardiol Clin, 2005; Paradoxical Emboli from Large Veins in Ischemic Stroke (PELVIS) study. Stroke, 2004; 35: 46-50. 23: 1-6. 36. diTullio M, Sacco RL, Venketausubramanian N, Sherman D, Mohr JP, Homma S. Comparison of diagnostic 6. Clark EB. Pathogenetic mechanisms of congenital cardiovascular malformations revisited. Semin techniques for the detection of a patent foramen ovale in stroke patients. Stroke, 1993; 24: 1020-4. Perinatol, 1996; 20: 465-72. 37. Goldman ME. Clinical atlas of transesophageal echocardiography. Inc. Mount Kisco. New York: Futura 7. Sacco RL, Ellenberg JH, Mohr JP in sod. Infarcts of undetermined cause: the NINCDS Stroke Data Bank. Ann Publishing Company;1993; p.327-8. Neurol, 1989; 25: 382-90. 38. Sloan MA, Alexandrov AV, Tegeler CH in sod. Assessment: transcranial Doppler ultrasonography: report 8. Mohr JP, Caplan LR, Melski JW in sod. The Harvard Cooperative Stroke Registry: a prospective registry of of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommitee of the American Academy of Neurology. patients hospitalized with stroke. Neurology, 1978; 28: 754-62. Neurology, 2004; 62: 1468-81. 9. Mohr JP, Thompson JLP, Lazar RM in sod. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of 39. Uzuner N, Horner S, Pichler G, Svetina D, Niederkorn K. Right-to-left shunt assessed by contrast transcranial recurrent ischemic stroke. N Engl J Med, 2001; 345: 1444-51. Doppler sonography: new insights. J Ultrasound Med, 2004; 23: 1475-82. 10. The Publications Committee for the Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) Investigators. 40. Klotzsch C, Janssen G, Berlit P. Transesophageal echocardiography and contrast-TCD in the detection of a Low molecular weight heparinoid, ORG 10172 (Danaparoid) and outcome after acute ischemic stroke. patent foramen ovale: experiences with 111 patients. Neurology, 1994; 44: 1603-6. JAMA, 1998; 279: 1265-72. 41. King TD, Thompson SL, Steiner C, Mills NL. Secundum atrial septal defect: nonoperative closure during 11. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen cardiac catheterization. JAMA, 1976; 235: 2506-9. activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med, 1995; 333: 1581-7. 42. Rashkind WJ. Transcatheter treatment of congenital heart disease. Circulation, 1983; 6711-6. 12. Albers GW, Amarenco P, Easton JD in sod. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke. 43. Sideris EB, Sideris SE, Fowlkes JP in sod. Transvenous atrial septal defect occlusion in piglets with a Chest, 2001; 119: 300S-20S. »buttoned« doubledisk device. Circulation, 1990; 81: 312-8. 13. Mohr JP. Cryptogenic stroke. N Engl J Med, 1988; 318: 1197-8. 44. Bridges ND, Hellenbrand W, Latson L, Filiano J, Newburger JW, Lock JE. Transcatheter closure of patent 14. Thompson T, Ewans W. Paradoxical embolism. Q J Med, 1930; 23: 135-52. foramen ovale after presumed paradoxical embolism. Circulation, 1992; 86: 1902-1908. 15. Hagen PT, Scholz DG, Edwards WD. Incidence and size of patent foramen ovale during the first 10 decades 45. Sievert H, Taaffe M. Patent foramen ovale: the jury is still out. (editorial) Eur Heart J, 2004; 25: 361-62. of life: an autopsy study of 965 normal hearts. Mayo Clin Proc, 1984; 59:17-20. 46. Windecker S, Wahl A, Nedeltchev K, Arnold M, Schwerzmann M, Seiler K in sod. Comparison of medical 16. Cabanes L, Mas JL, Cohen A in sod. Atrial septal aneurysm and patent foramen ovale as risk factors for treatment with percutaneous closure of patent foramen ovale in patients with cryptogenic stroke. JACC, cryptogenic stroke in patients less than 55 years of age. A struy using transesophageal echocardiography. 2004; 44: 750-8. Stroke, 1993; 24: 1865-73. 47. Han YM, Gu X, Titus JL, Rickers C, Bass JL, Urness M, Amplatz K. New self-expanding patent foramen 17. Lechat P, Mas JL, Lascault G. Prevalence of patent foramen ovale in patients with stroke. N Engl J Med, 1988; occlusion device. Cathet Cardiovasc Interv, 1999; 47: 370-6. 318: 1148-52. 48. Braun M, Gliech V, Boscheri A, Schoen S, Gahn G, Reichmann H, Haass M, Schraeder R, Strasser RH. 18. Hausmann D, Mugge A, Becht I in sod. Diagnosis of patent foramen ovale by transesophageal Transcatheter closure of patent foramen ovale (PFO) in patients with paradoxical embolism. Periprocedural echocardiography and association with cerebral and peripheral embolic events. Am J Cardiol, 1992; 70: safety and mid-term follow-up of three different device occluder systems. Eur Heart J, 2004; 25: 424-30. 668-72. 49. McMahon CJ, El Said HG, Mullins CE. Use of the transseptal puncture in transcatheter closure of long 19. Jeanrenaud X, Bogousslavsky J, Payot M in sod. Patent foramen ovale and cerebral infarct in young tunnel-type patent foramen ovale. Heart, 2002; 88: e3. patients. Schweiz Med Wochenschr, 1990; 120: 823-9. 50. Braun M, Gliech V, Boscheri A, Schoen S, Gahn G, Reichmann H, Haass M, Schraeder R, Strasser RH. 20. Di Tullio M, Sacco RL, Gopal A in sod. Patent foramen ovale as a risk factor for cryptogenic stroke. Ann Transcatheter closure of patent foramen ovale (PFO) in patients with paradoxical embolism. Periprocedural Intern Med, 1992; 117; 461-5. safety and mid-term follow-up of three different device occluder systems. Eur Heart J, 2004; 25: 424-30. 21. Job FP, Ringelstein EB, Grafen Y in sod. Comparison of transcranial contrast Doppler sonography and 51. Sherman JM, Hagler DJ, Cetta F. Thrombosis after septal closure device placement: a review of the current transesophageal contrast echocardiography for the detection of patent foramen ovale in young stroke literature. Catheter Cardiovasc Interv, 2004; 63: 486-9. patients. Am J Cardiol, 1994; 74: 381-4. 52. Zaletel M, Koželj M, Podnar T, Peternel P. Odprto ovalno okno. Zdrav Vestn, 2006; 75: 93-100. 22. Klotzsch C, Janssen G, Berlit P. Transesophageal echocardiography and contrast-TCD in the detection of a patent foramen ovale. Neurology, 1994; 44: 1603-6. 23. Petty GW, Khandheria BK, Chu C-P in sod. Patent foramen ovale in patients with cerebral infarction. Arch Neurol, 1997; 54: 819-22. 24. Homma S, Di Tullio MR, Sacco RL in sod. Characteristics of patent foramen ovale associated with cryptogenic stroke. A biplane transesophageal echocardiographic study. Stroke, 1994; 25: 582-6. 25. Ranoux D, Cohen A, Cabanes L in sod. Patent foramen ovale: is stroke due to paradoxical embolism? Stroke, 1993; 24: 31-4. 26. Steiner MM, Di Tullio MR, Rundek T in sod. Patent foramen ovale size and embolic brain imaging findings anong patients with ischemic stroke. Stroke, 1998; 29: 944-8. 27. Homma S, Sacco RL, Di Tullio MR et al for the PFO in Cryptogenic Stroke Study (PICSS) Investigators. Effect of medical treatment in stroke patients with patent foramen ovale: patent foramen ovale in Cryptogenic Stroke Study. Circulation, 2002; 105: 2625-31. 28. Webster MW, Chancellor AM, Smith HJ in sod. Patent foramen ovale in young stroke patients. Lancet, 1988: 11-2. 29. de Belder MA, Tourikis L, Leech G in sod. Risk of patent foramen ovale for thromboembolic events in all age groups. Am J Cardiol, 1992; 69: 1316-20. 30. De Castro S, Cartoni D, Fiorelli M in sod. Morphological and functional characteristics of patent foramen 108 109
  • 58. NOVI POGLEDI NA PATOFIZIOLOGIJO ATEROSKLEROZE Mišo Šabovič 9 Klinični center Ljubljana, Strokovno poslovna skupnost interna klinika, Klinični oddelek za žilne bolezni, Zaloška 7, 1525 Ljubljana Uvod B olezni srca in ožilja so najpogostnejši razlog za umrljivost in zbolevnost v razvitem svetu in, kot kaže, bodo v naslednjih letih postale najpomembnejši svetovni zdravstveni problem (1). Večina (ishemična bolezen srca, možganska kap, periferna arterijska okluzivna bolezen) jih je posledica aterosklerotičnih sprememb arterijske stene. Proučevanje ateroskleroze in ukrepov, s katerimi bi preprečili ali omejili njeno napredovanje, poteka že skoraj stoletje. Redkokatera druga bolezen je bila deležna tolikšne pozornosti kot ateroskleroza, vendar kljub temu njena patofiziološka dogajanja še vedno ostajajo delno nepojasnjena. Zato učinkovitih ukrepov za preprečitev in zdravljenje aterosklerotičnega procesa še ni, močno pa je napredovalo zdravljenje zapletov ateroskleroze (na primer srčnega infarkta). Na začetku sistematičnega proučevanja ateroskleroze so v velikih epidemioloških raziskavah poskušali prepoznati dejavnike in stanja, ki vplivajo na nastanek ateroskleroze ali pospešijo njen potek. Ugotovili so klasične dejavnike tveganja za razvoj ateroskleroze, in sicer hiperholesterolemijo, arterijsko hipertenzijo, sladkorno bolezen, debelost, kajenje, starost in moški spol. Vsi navedeni dejavniki so v jasni povezavi z aterosklerotičnim procesom. Za obstoj nekaterih drugih, morda celo pomembnejših, govorijo dokazi, da bolniki pogosto utrpijo aterosklerotični zaplet brez izrazito izraženih omenjenih klasičnih dejavnikov. Pozornost raziskovalcev se je zato v zadnjem času usmerila v raziskovanje drugih dejavnikov tveganja, kot so nekateri genetski, metabolni, vnetni, koagulacijski in fibrinolitični dejavniki. Poleg proučevanja dejavnikov, ki lahko vplivajo na aterosklerotični proces, so veliko pozornosti posvečali tudi neposrednemu patofiziološkemu dogajanju aterosklerotičnega procesa v žilni steni. ‘Lipidna’ hipoteza in ‘aktivna’ vloga lipidov pri aterosklerozi Poznavanje patofizoloških sprememb v žilni steni je izjemno pomembno v proučevanju ateroskleroze. V sedemdesetih letih prejšnjega stoletja je bilo v ospredju proučevanje povezav med lipidi in aterosklerozo, v osemdesetih pa proliferacija gladkih mišičnih celic in z njo povezani rastni faktorji. Iz tega obdobja izhaja značilna, tako imenovana ‘lipidna’ hipoteza (2), ki je bila kar nekaj časa široko sprejeta. V ospredje patofizioloških procesov pri nastanku ateroskleroze poenostavljeno postavlja lipide, ki naj bi imeli glavno ‘aktivno’ vlogo. Lipidi, predvsem holesterol LDL, prestopajo skozi poškodovan arterijski endotelij, ki ga lahko okvarijo različni dejavniki tveganja, kot so hiperholesterolemija, kajenje, arterijska hipertenzija ali različne glikozilirane molekule pri bolnikih s sladkorno boleznijo. Prestop lipidov je v sorazmerju s plazemsko koncentracijo lipidov. Ko lipidi preidejo v intimo, jim sledijo monociti, kii lipide fagocitirajo in se tako spremenijo v ‘penaste’ celice. 111
  • 59. NOVI POGLEDI NA PATOFIZIOLOGIJO ATEROSKLEROZE NOVI POGLEDI NA PATOFIZIOLOGIJO ATEROSKLEROZE Lipidi v intimi tvorijo lipidno sredico, ki lahko zaradi mehaničnih pritiskov povzroči razpok Raziskave na živalih so pokazale, da je začetni proces pri nastanku aterosklerotičnih obloge. Iz makrofagov se sproščajo tudi rastni faktorji, ki vplivajo na nastanek fibrozne sprememb prilepllanje levkocitov na žilni edotelij, kar jim v običajnih, fizioloških kape ter nekateri proteolitični encimi, ki fibrozno kapo razgrajujejo. Razmerje med njimi razmerah ne uspeva. Nedavno so bili prepoznani natančni mehanizmi, ki omogočijo določa, ali bo obloga stabilna ali nestabilna, oziroma bo imela tanko ali debelo zaščitno vezavo levkocitov na žilni endotelij. Ugotovljeno je, da vezavo omogočijo adhezijske fibrozno kapo in bo zato bolj ali manj nagnjena k predrtju. Pomembno je poudariti, da v molekule, ki se pod vplivom različnih dražljajev sintetizirajo v endotelijskih celicah (4, 5, lipidni hipotezi pripisujejo lipidom najpomembnejšo vlogo v patofizioloških dogajanjih 6). Mehanizem lepljenja omogoča, da imajo levkociti neposreden dostop na prizadeto aterosklerotičnega procesa, ne le kot ogrožajočemu, temveč tudi kot najaktivnejšemu mesto, zato igrajo pomembno zaščitno vlogo pri lokalnem (infektivnem) vnetju ali dejavniku nasploh (2). poškodbi. Posebej pomembna molekula je VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), njej podobno vlogo pa imata tudi selektin P in E, ki prav tako pospešita vezavo levkocitov na endotelij (7). Verjetno obstajajo še druge molekule za pospešenje vezave levkocitov, ‘Vnetna’ hipoteza in ‘aktivna’ vloga mogoče pa tudi take, ki jo preprečujejo (8). Adhezijske molekule, predvsem VCAM-1, vnetja pri aterosklerozi specifično omogočijo vezavo monocitov in limfocitov T, sicer običajno prisotnih celic v ateromu. Na izražanje gena za VCAM-1 in njeno povečano sintezo v endotelijskih celicah Napredek metod vaskularne biologije je omogočil natančnejši vpogled v molekularna vplivajo številni, še ne dovolj natančno raziskani dejavniki. Dokazano je, da gen za VCAM- dogajanja aterosklerotične obloge. Odkritja kažejo, da naj bi najpomembnejšo aktivno 1, ki je delno odvisen od jedrnega faktorja κB (NF-κB), aktivirajo delci lipoproteinskih vlogo pravzaprav imelo vnetje in ne lipidi. Poenostavljeno povedano: lipidi sami delcev, med katerimi so (kot posledica oksidacije lipoproteinov) najpomembnejši ne bi mogli povzročiti aterosklerotičnega procesa, kot ga poznamo, temveč zgolj nekateri oksidirani fosfolipidi in aldehidi s kratkimi verigami (9). Pro- vnetni citokini, klinično nepomembne stabilne zadebelitve žilne stene, medtem ko so za škodljivost kot sta interlevkin (IL)-1beta ali tumor nekrotizirajoči faktor alfa (TNF-alfa) prav tako aterosklerotičnega procesa odgovorni predvsem vnetni dejavniki (3). Povezava med prek aktivacije NF-κB pospešijo sintezo VCAM-1 (3). Ni še povsem jasno, kako arterijska lipidi in vnetnimi dejavniki res obstaja, saj lipidi učinkovito aktivirajo vnetje v žilni hipertenzija in kajenje povečata izražanje adhezijskih molekul, a je možno, da vplivata na steni (3). Pomembno se je spremenil tudi klinični pogled na ateroklerozo in aterom. sintezo vnetnih citokinov, ki lahko aktivirajo NF-κB. Do sedaj je bila pozornost usmerjena Še nedavno je bil aterom opisan kot zožitev svetline arterij, danes pa se vedno bolj k mehanični poškodbi endotelija, vendar vedno očitneje postaja, da omenjeni dejavniki uveljavlja pomen njegovih bioloških značilnosti, ki naj bi imele odločilno vlogo pri tveganja tako neposredno kot posredno povečajo sintezo adhezijskih molekul v njegovi klinični opredelitvi (3). endoteliju. Vsi procesi, ki so vpleteni v nastanek in razpok aterosklerotičnih oblog, so neposredno Klinično izredno pomembna je ugotovitev, kateri obrambni mehanizmi preprečujejo odvisni od vnetnih dejavnikov. Poenostavljeno lahko aktivno vlogo vnetja razdelimo na izražanje adhezijskih molekul. Delovanje superoksidne dismutaze je eden izmed pet dogajanj (3). Prvo (vezavo monocitov na endotelij) omogočijo adhezijske molekule mehanizmov, ki zmanjša izražanje adhezijskih molekul (10). Gen, ki prek vpletanja v (VCAM-1), drugo (prehod monocitov v intimo) kemotaktične molekule (MCP-1) in tretje delovanje NF-κB lahko zavre izražanje VCAM-1, je gen za sintetazo dušikovega oksida dogajanje (aktivacijo monocitov v makrofage) ‘aktivacijske’ molekule (M-CSF); v vseh (11). Za raziskovanje obrambnih mehanizmov je pomembno proučevanje tistih delov treh pa imajo pomembno vlogo tudi provnetni citokini. Četrto je večanje in rast obloge arterij, kjer aterosklerotične spremembe redko nastanejo. Zanimivo je, da se deli kot posledica tromboz na njeni površini ali v notranjosti, ki se zacelijo z odlaganjem arterij, kjer se ateromi pogosto pojavljajo, in tisti, kjer se pojavljajo redkeje, razlikujejo veziva. Zadnji in klinično najusodnejši je peti dogodek (razpok obloge), ki ga povzročijo predvsem po laminarnosti oziroma turbulentnosti pretoka (12). Zanimivo je opažanje, metaloproteinaze, katere razgrajajo fibrozno kapo. Predrtje obloge povzroči trombozo da je ekspresija superoksidne dismutaze in sintetaze dušikovega oksida večja v območju na njeni površini in posledično akutne zaplete, kot sta srčni infarkt ali možganska laminarnega pretoka (10, 11). kap. Nadaljnje razumevanje pomena vnetja v razvoju ateroskleroze bo omogočilo boljše prepoznavanje oblog z velikim tveganjem predrtja ter morda vplivalo na njeno učinkovitejše zdravljenje in preprečevanje srčnega infarkta in možganske kapi. • Druga stopnja: prestopanje monocitov skozi endotelij v intimo Ko se levkociti po prilepljenju na endotelij prerinejo med endotelijskimi celicami in ‘Aktivna’ vloga vnetja v razvoju ateroskleroze preidejo v intimo, govorimo o kemotaksi. To, med vnetjem že dolgo znano dogajanje, je bilo nanovo proučeno v okviru aterosklerotičnega razvoja. Ugotovljeno je, da kemotakso ‘Aktivno’ vlogo vnetja lahko poenostavljeno razdelimo v nekaj zaporednih stopenj (3): (med aterosklerotičnim procesom) pospešijo nekateri citokini. Prepoznan je na primer • prva: prilepljanje monocitov na endotelij, citokin MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1), ki omogoči prehod monocitov • druga: prestopanje monocitov skozi endotelij v intimo, (ne pa tudi drugih levkocitov), značilnih za aterome (13, 14). Izražanje MCP-1 je izrazito • tretja: aktivacija monocitov v makrofage v intimi, povečano v začetnih aterosklerotičnih spremembah. Verjetno je, da ima tudi interlevkin • četrta: večanje obloge, 8 (IL-8) pomembno vlogo pri kemotaksi (15). V aterosklerotičnih spremembah pride še • peta: destabilizacija in razpok obloge. do izražanja genov drugih kemokinov, kot so CXC (16, 17). Izražanje omogoči interferon • Prva stopnja: prilepljanje monocitov na endotelij gama, ki mu prav tako pripisujejo pomembno proaterogeno vlogo (16). 112 113
  • 60. NOVI POGLEDI NA PATOFIZIOLOGIJO ATEROSKLEROZE NOVI POGLEDI NA PATOFIZIOLOGIJO ATEROSKLEROZE • Tretja stopnja: aktivacija monocitov v makrofage v intimi v oblogi in krvjo. Posledica je nastanek tromboze, ki večinoma ni klinično pomembna, saj lokalni fibrinolitični mehanizmi prevladajo nad koagulacijskimi in omejijo trombozo. Ko monociti vstopijo v intimo, se skozi več stopenj spremenijo v makrofage in končno v Iz trombocitov se sprostijo PDGF in TGF-beta, ki z akumulacijo gladkih mišičnih celic in penaste celice. Monociti povečajo izražanje receptorjev pometačev (scavenger): A(SRA) odlaganjem kolagena omogočijo zaceljenje razpoke (28, 29). Pomembnost tromboze in CD36 na svoji ali makrofagni površini, kar omogoči pritrditev holesterolovih estrov na v oblogi ali na njeni površini je za rast obloge sorazmerno novo odkritje (3) in deloma celice in prehod v celično citoplazmo (3). Takšne, za aterosklerotične obloge značilne pojasnjuje pomembno vlogo zdravljenja z Aspirinom v preprečevanju napredovanja so penaste celice. Aktivirani (penasti) makrofagi so vir številnih rastnih faktorjev in ateroskleroze, obenem pa omogoča možne nove terapevtske ukrepe. citokinov, ki se sproščajo znotraj obloge. Kot taki imajo vlogo osnovnih celic, ki nadzirajo aterosklerotični proces. V ateromu so penaste celice sposobne delitve. Dejavniki, ki • Peta stopnja: destabilizacija in predrtje obloge vplivajo na spremembo monocitov v makrofage, še niso pojasnjeni. Eden izmed možnih dejavnikov je M-CSF (macrophage colony-stimulating factor); vplival naj bi na več Trdnost oz. stabilnost obloge zagotavlja fibrozna kapa, ki obkroža lipidno sredico. Za procesov, ki omogočijo spremembo monocitov v makrofage. M-CSF pospeši ekspresijo stabilno oblogo je značilna debela fibrozna kapa, medtem ko ima nestabilna tanko molekul SRA ter poveča sintezo citokinov in rastnih faktorjev v makrofagih (18, 19, 20). kapo, ki lahko poči in povzroči akutne zaplete ateroskleroze, kot je srčni infarkt (30). Vnetni odgovor makrofagov pospešuje tudi GM-CSF (granulocyte-macrophage colony- Fibrozna kapa je zgrajena iz zunajceličnega matriksa, predvsem kolagena. Sinteza in stimulating factor). GM-CSF ima pomembno proaterogeno vlogo, saj omogoča daljše razgradnja kolagena v fibrozni kapi sta dinamična procesa. Omejena je lahko sinteza preživetje mieloperoksidazo vsebujočim makrofagom (21). Mieloperoksidaza omogoči kolagena ali po drugi strani povečana razgradnja. Pomembnejši je drugi proces. Nekateri sintezo hipoklorične kisline, ki sodeluje pri povečanju oksidativnega stresa in vnetja v provnetni citokini (IFN-gama) lahko ovirajo sintezo kolagena v gladkih mišičnih celicah, ateromu (21). ki je glavni vir zunajceličnega matriksa (3). Vnetje v intimi ali znotraj obloge zmanjša sintezo kolagena v gladkih mišičnih celicah. Vnetje sočasno poveča izražanje encimov metaloproteinaz (MMP: matrix metalloproteinases), ki razgrajujejo kolagen (31, 32, • Četrta stopnja: večanje in rast obloge 33). Metaloproteinaze se sproščajo iz endotelija in v notranjosti strdka, zato lahko Iz maščobnih oblog v arterijski steni postopno nastajajo ateromi. Dolgo časa je za razgrajujejo kapo z zunanje površine in v notranjosti. Matriks v kapi je relativno odporen osnovni proces pri prehodu maščobnih oblog v aterom veljala proliferacija gladkih proti delovanju proteolitičnih encimov, toda nekatere metaloproteinaze (MMP-1, -8 mišičnih celic (2). Makrofagi izločajo rastne faktorje, ki pospešijo proliferacijo gladkih in –3) ga kljub temu učinkovito razgrajujejo (31, 32, 33). Metaloproteinaze delimo na mišičnih celic, te se kopičijo v oblogi in izločajo zunajcelični matriks. Predvidevali so, kolagenaze in gelatinaze. Začetno razgradnjo omogočjo kolagenaze, nadaljujejo pa da je rast obloge enakomeren in nepretrgan proces (2). Koronarografske raziskave pa gelatinaze (MMP-2 in -9) (31, 32, 33). V žilni steni so prisotni tudi zaviralci metaloproteinaz so pokazale, da se ateromi ne večajo niti rastejo enakomerno in postopno, temveč TIMPs (tisue inhibitors metaloproteinases), vendar je metaloproteinaz v oblogi več kot v zagonih (22, 23). Zagoni večanja in rasti oblog so posledica erozije površine in njihovih zaviralcev (32). Izražanje metaloproteinaz v makrofagih in endotelijskih celicah posledičnih manjših tromboz, občasnih krvavitev v oblogi in prav tako posledičnih pospešijo vnetni mediatorji v ateromu, kot so IL-1beta, TNF-alfa in CD40 ligand (CD 154) tromboz, ne nazadnje pa tudi večjih razpok s trombozami, ki nimajo kliničnega pomena. (34, 35). Monociti izločajo TNF-alfa, ki prav tako aktivirajo metaloproteinaze (34, 35). V vseh treh primerih pride do zaceljenja tromboz, ki jih prekrije vezivno tkivo oziroma kolagen, končna posledica pa je rast obloge (24, 25, 26). Vloga limfocitov T pri vnetju v arterijski steni Manjše poškodbe ali deskvamacije endotelija so sorazmerno pogoste. Površinske Zdi se, da imajo tudi limfociti T določeno vlogo pri vnetnih spremembah v arterijski steni erozije na oblogi so povezane z vnetnimi procesi. Programirano endotelijsko smrt in aterosklerotični oblogi (3). Njihova vloga je slabše raziskana kot vloga monocitov, (apoptozo) lahko povzročijo vnetni mediatorji ali citolitični učinek limfocitov T (26). Pri vendar je skoraj zanesljivo, da so limfociti T manj pomembni od monocitov in makrofagov. poškodbi endotelija se razkrijejo subendotelijske strukture in von Willebrandov dejavnik, Zanimivo je, da prilepljanje limfocitov T na endotelij prav tako pospešijo adhezijske ki pospešijo adhezijo in aktivacijo trombocitov (27). Drugi mehanizem je poškodba in molekule, predvsem VCAM-1. Lepljenje in prehod v intimo ter aktivacijo limfocitov T krvavitev žil v oblogi. V njej namreč nastajajo nove žile (neovaskularizacija), ki pa so pospešijo tudi od interferona gama odvisni kemokini (3). Aktivacijo limfocitov T v intimi krhkejše od običajnih (28, 29). Po svojih značilnostih spominjajo na nove žile, ki nastanejo in oblogi povzročijo tudi delci oksidiranih lipoproteinov. Aktivirani limfociti T izločajo v retini sladkornih bolnikov. Posledica mikrokrvavitev v oblogi so tromboze v oblogi in citokine, ki lahko vplivajo na delovanje monocitov v intimi in oblogi. V tako aktiviranih posledično njihovo povečanje. Krvavitev v oblogi povzroči odlaganje fibrina, njegovih makrofagih se predvsem poveča izražanje in izločanje metaloproteinaz in provnetnih in hemosiderinovih razgradnih produktov, ki jih pogosto najdejo pri patoanatomskih citokinov. Izločeni provnetni citokini pa ponovno spodbudijo makrofage k izločanju analizah oblog. Trombin, ki se aktivira med krvavitvami, povzroči proliferacijo gladkih metaloproteinaz. Limfociti T se v ateromu razdelijo na tiste, ki izločajo provnetne mišičnih celic in pospeši izločanje rastnih faktorjev iz trombocitov (PDRF), ki prav tako limfocite in one, ki izločajo protivnetne citokine. Izmerili so, da v aterosklerotičnih pospešijo migracijo in proliferacijo gladkih mišičnih celic (28). Aktivirani trombociti oblogah provnetni prevladujejo nad protivnetnimi citokini (3). izločajo tudi rastni faktor beta (TGF-beta), najmočnejši stimulus za sintezo kolagena v gladkih mišičnih celicah. Najpogostnejši je razpok fibrozne obloge. Fibrozna kapa loči sredico obloge od krvi, ob razpoki kape pa pride do stika med prokoalagenimi snovmi 114 115
  • 61. NOVI POGLEDI NA PATOFIZIOLOGIJO ATEROSKLEROZE NOVI POGLEDI NA PATOFIZIOLOGIJO ATEROSKLEROZE Aktivatorji vnetja Terapevtski ukrepi, usmerjeni v obvladovanje vnetja Čeprav postaja osrednja vloga vnetja v procesu ateroskleroze vse bolj pomembna, Statini ne ovirajo zgolj sinteze holesterola, ampak imajo še številne druge pleotropne dejavniki z lokalnim vplivom na aktivacijo vnetja v arterijski steni še vedno niso povsem učinke, med katere spadajo predvsem protivnetni učinki, kot so zmanjšanje adhezije pojasnjeni (3). Dokazano je, da na lokalno aktivacijo vnetja lahko vpliva holesterol. Vedno levkocitov na endoteliju, preprečevanje aktivacije makrofagov, sinteze metaloproteinaz več je tudi podatkov, da tudi drugi klasični dejavniki tveganja (arterijska hipertenzija, in ekspresije prokoagulantnih genov (42, 43). Tudi zaviralci ACE in blokatorji sladkorna bolezen, debelost in kajenje) povzročijo sistemsko ali lokalno aktivacijo angiotenzinskih receptorjev imajo pomembne, do sedaj še ne dovolj raziskane vnetja ali obe, s čimer pospešijo aterosklerozni proces (3). V zadnjem času se kopičijo protivnetne učinke, enako velja tudi za fibrate (44, 45). Protivnetno deluje tudi Aspirin. podatki o vplivu čezmerne aktivacije renin-angiotenzinskega sistema žilne stene na Na kateri del vnetne verige bi bilo treba vplivati oziroma katero od naštetih stopenj nastanek arterijske hipertenzije in pospeševanje vnetja (36). Že več let je znano, da preprečiti, da bi lahko najbolje preprečevali razvoj ateroskleroze, in to z najmanj gre pri polimetabolnem sindromu in debelosti za stanja s sistemskimi znaki vnetja stranskimi učinki, še ni jasno in je trenutno predmet številnih raziskav. Nedvomno pa je, (37, 38). Kajenje vpliva podobno. Tudi številni glikozilirani produkti, ki nastajajo pri da je za nastanek nestabilnih oblog najbolj krivo vnetje v žilni steni. Učinkovito akutno sladkornih bolnikih, povzročajo vsaj lokalno vnetje na žilni steni (39, 40). Očitno so in kronično oviranje vnetja v žilni steni in aterosklerotičnih oblogah tako postaja nov cilj pomembni tudi drugi tako imenovani neklasični dejavniki tveganja, ki aktivirajo vnetje. zdravljenja akutnih zapletov ateroskleroze, kot sta srčni infarkt in možganska kap, a tudi Mednje sodijo lipoprotein(a), homocistein, infekcijski agensi, motnje fibrinolitičnega in nov cilj v preprečevanju teh zapletov. koagulacijskega sistema in številni genetski dejavniki, ki lahko vplivajo na posamezne stopnje aterosklerotičnega procesa. Kot že omenjeno, lokalno vnetja in aterosklerotične spremembe nastajajo na tistih delih ožilja, ki nimajo obrambnih mehanizmov. Označevalniki vnetja kot ocenjevalci atrosklerotičnega Literatura tveganja 1. Murray CJ, Lopez AD. Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global Burden Iz napisanega se zdi logično, da bi označevalniki vnetja lahko napovedali tveganje of Disease Study. Lancet, 1997; 349: 1436-42. za akutni aterosklerotični dogodek. Vnetni označevalniki se namreč lahko sproščajo 2. Ross R, Harker L. Hyperlipidemia and atherosclerosis. Science, 1976; 193: 1094-100. 3. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflamation and atherosclerosis. Circulation, 2002; 105: 1135-43. iz prizadetega območja in kažejo na pomembno lokalno žilno vnetje. Največjo 4. Poole JCF, Florey HW. Changes in the endothelium of the aorta and the behaviour of macrophages pozornost trenutno pripisujejo C-reaktivnemu proteinu, posebej visoko specifičnemu in experimental atheroma of rabbits. J Pathol Bacteriol, 1958; 75: 245-53. C-reaktivnemu proteinu, reaktantu akutne faze, ki se pod vplivom vnetnega citokina 5. Cybulsky MI, Gimbrone MAJ. Endothelial expression of mononuclear leukocyte adhesion molecule during atherogenesis. Science 1991; 25: 766-91. IL-6 sintetizira v jetrih. Vrednost C-reaktivnega proteina prospektivno loči med 6. Li H, Cybulsky MI, Gimbrone MAJr, Libby P. An atherogenic diet rapidly induces VCAM-1, a cytokine asimptomtičnimi bolniki, ki jih spremlja povečano tveganje za akutni koronarni regulatable mononuclear leukocyte adhesion molecule, in rabbit enothelium. Arterioscler Thromb dogodek, in med tistimi, ki ga nimajo (41). 1993; 13: 197-204. 7. Dong ZM in sod. The combined role of P- and E-selectines in atherosclerosis. J Clin Invest ,1998; 102: 145-52. V prihodnosti pričakujemo, da bomo lahko merili vnetne mediatorje, ki bodo še 8. Cybulsky MI in sod. A major role for VCAM-1, but not ICAM-1, in early atherosclerosis. J Clin Invest, občutljivejši in bolj specifični za vnetja v aterosklerotičnih spremembah in bodo 2001; 107: 1255-62. 9. Collins T, Cybulsky MI. NF-κB: pivotal mediator or innocent bystender in atherogenesis? J Clin Invest, zanesljiveje napovedali nestabilnost obloge. Dobljeni podatek bi lahko pomembno 2001; 107: 255-64. vplival na izbiro ustreznega zdravljenja in preprečitev predrtja obloge. 10. Topler JN, Gimbrone MA Jr. Blood flow and vascular gene expression: fluid sheer stress as a modulator of endothelial phenotype. Mol Med Today, 1999; 5: 40-6. 11. De Caterina R in sod. Nitric oxide decrease cytokine-induced endothelial activation. Nitric oxide selectively reduces endothelial expression of adhesion molecules and proinflammatory cytokines. J Clin Invest, 1995; 96: 60-9. 12. Berr BC, Abe JI, Min W, Sirapistact J, Van C. Endothelial atheroprotective and anti-inflammatory mechanisms. Ann N Y Acad Sci, 2001; 947: 93-109. 13. Gu L in sod. Absence of monocyte chemoattractant protein-1 reduces atherosclerosis in low-density lipoprotein–deficient mice. Mol Cell, 1998; 2: 275-83. 14. Boring L, Gosling J, Cleary M, Charo IF. Decreased lesion formation in CCR2 mice reveals a role for chemokines in the initiation of atherosclerosis. Nature, 1998; 394: 894-7. 15. Boisvert WA, Santiago R, Curtiss LK, Terkeltaub RA. A leukocyte homologue of the IL-8 receptor CXCR- 2 mediates the accumulation of macrophages in atherosclerotic lesions of LDL receptor deficient mice. J Clin Invest, 1998; 101: 353-63. 16. Mach F in sod. Differential expression of three T lymhocyte-activating CXC chemokines By human atheroma-associated cells. J Clin Invest, 1999; 104: 1041-50. 17. Haley KJ in sod. Overexpression of eotaxin and the CCR3 receptor in human atherosclerosis: using genomic technology to identyfie potential novel pathway of vascular. Circulation, 2000; 102: 2185-9. 116 117
  • 62. 10 NOVI POGLEDI NA PATOFIZIOLOGIJO ATEROSKLEROZE NEODZIVNOST NA PROTIAGREGACIJSKA 18. Clinton S, Underwood R, Sherman M, Kufe D, Libby P. Macrophage-colony stimulating factor gene ZDRAVILA expression in vascular cells and in experimental and human atherosclerosis. Am J Pathol, 1992; 140: 301-16. 19. Rosenfeld M in sod. Macrophage coolony stimulating factor mRNA and protein in atherosclerotic Rok Perme, Aleš Blinc lesions of rabbits and humans. Am J Pathol, 1992; 140: 291-300. Klinični center Ljubljana, Strokovno poslovna skupnost interna klinika, 20. Qiao JH in sod. Role of macrophage colony- stimulating factor in atherosclerosis: studies of osteopetrotic mice. Am J Pathol, 1997; 150: 1687-99. Klinični oddelek za žilne bolezni, Zaloška 7, 1525 Ljubljana 21. Sugiyama S in sod. Macrophage myeloperoxidase regulation by granulocyte macrophage colony- stimulating factor in human atherosclerosis and implication in acute coronary syndromes. Am J Pathol, 2001; 158: 879-91. 22. Bruschke AV in sod. The dynamics of progression of coronary atherosclerosis studied in 168 medically treated patients who underwent coronary arteriography three times. Am Heart J, 1989; 117: 296-305. Uvod 23. Yokoya K in sod. Process of progression of coronary artery lesion from mild or moderate stenosis to moderate or severe stenosis: a study based on four serial coronary arteriograms per year. Circulation, 24. 1999; 100: 903-9. Davies MJ. Stability and unstability: two faces of coronary atherosclerosis. The Paul Dudley White Lecture, 1996. Circulation, 1996; 84: 2013-20. A dhezija, aktivacija in agregacija trombocitov ob natrgani aterosklerotični oblogi igrajo pomembno vlogo v patogenezi aterotrombotičnih zapletov. Med slednje prištevamo spekter akutnega koronarnega sindroma, prehodne ishemične 25. Virmani R, Burke AP, Farb A, Kolodgie FD. Pathology of the unstable plaque. Prog Cardiovasc Dis, 2002; 44: 349-56. napade, ishemično možgansko kap, poslabšanje ishemije uda in srčnožilno smrt (1). 26. Rajavashisth TB in sod. Inflammatory cytokines and oxidized low density lipoproteins increase Pri bolnikih z ugotovljeno aterosklerotično boleznijo v kateremkoli žilnem povirju endothelial cell expression of membrane type-1 matrix metalloprotinase. J Biol Chem, 1999; 274: in pri asimptomatičnih bolnikih z velikim tveganjem za aterotrombotične zaplete je 1924-9. 27. Faggiotto A, Ross R, Harker L. Studies of hyperholesterolemia in the nonhuman primate. I . Changes indicirano dolgotrajno protiagregacijsko zdravljenje (2). Antiagregacijsko zdravilo prve that lead to fatty streak formation. Atherosclerosis, 1984; 4: 323-340. izbire je acetilsalicilna kislina, za katero se je udomačil izraz aspirin (2, 3). Metaanalize 145 28. De Boer OJ, van der Wal AC, Teeling P, Becker AE. Leucocyte recruitment in rupture prone regions of randomiziranih raziskav, v katere je bilo zajetih več kot 100.000 bolnikov in kontrolnih lipid-rich plaques: a prominent role for neovascularization? Cardiovasc Res, 1999; 41: 443-9. 29. Brogi E in sod. Distinct patterns of expression of fibroblast growth factors and their receptors preiskovancev, so pokazale, da aspirin zmanjšuje tveganje za aterotrombotične zaplete, in human atheroma and non-atherosclerotic arteries: association of acidic FGF with plaque kot so srčni infarkt, možganska kap ali srčnožilna smrt, za približno 25 % (4). microvessels and macrophages. J Clin Invest, 1993; 92: 2408-18. 30. Libby P. The molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation, 1995; 91: 2844-50. 31. Galis Z, Sukhova G, Lark M, Libby P. Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix Klopidogrel, ki sodi v skupino tienopiridinov, je drugo najpogosteje uporabljano degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaque. J Clin Invest, 1994; 94: antiagregacijsko zdravilo, ki pa je približno 20-krat dražje od aspirina. Raziskava CAPRIE je 2493-503. pokazala, da je pri zelo ogroženih bolnikih, ki so imeli že razvito aterosklerotično bolezen, 32. Sukhova GK in sod. Evidence of increased collagenolysis by intersticial collagenases-1 and-3 in vulnerable human atheromatous plaques. Circulation, 1999; 99: 2503-9. klopidogrel za 8,7 % učinkoviteje preprečeval aterotrombotične zaplete kot aspirin (5), 33. Herman MP in sod. Expression of neutrophil collagenase (matrix metalloproteinase-8) in human še učinkoviteje je zaščitil podskupine bolnikov s periferno arterijsko boleznijo, sladkorne atheroma: a novel collagenolytic pathway suggested by transcriptional profiling. Circulation, 2001; bolnike in tiste, ki so že preboleli več kot en aterotrombotični zaplet (6, 7). 194: 1899-904. 34. Saren P, Welgus HG, Kovanen PT. TNF-α and Il-1β selectively induce expression of 92-kDa gelatinase by human macrophages. J Immunol, 1996; 157: 4159-65. V velikih kliničnih raziskavah so preskušali tudi kombinacije antiagregacijskih zdravil, zlasti 35. Kovanen PT, Kaartinen M, Paavonen T. Infiltrates of activated mast cells at the site of coronary aspirina in klopidogrela (8-14), pa tudi aspirina in dipiridamola (17). V primarni preventivi atheromatous erosion or rupture in myocardial infarction. Circulation ,1995; 92: 1084-88. zelo ogroženih bolnikov brez predhodnih aterotrombotičnih zapletov kombinacija 36. Brasier AR, Recinos A, Electrisis MS. Vascular inflammation and the renin-angiotensin system. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2002; 22: 1257-66. aspirina in klopidogrela ni bila učinkovitejša od samega aspirina (8). Pri bolnikih, ki so 37. Das UN. Is metabolic syndrome X an inflammatory condition? Exp Biol Med, 2002; 227: 989-97. preboleli nedavno možgansko kap ali prehodni ishemični napad in so imeli vsaj en 38. Invitti C. Obesity and low-grade systemic inflammation. Minerva Endocrinol, 2002; 27: 209-14. dejavnik tveganja za aterotrombozo, kombinacija aspirina in klopidogrela ni učinkoviteje 39. De Maat MP, Kluft C. The association between inflammatory markers, coronary artery disease and smoking. Vascul Pharmacol, 2002; 39: 137-9. preprečevala aterotrombotičnih zapletov od samega klopidogrela, povezana pa je bila 40. Dandona P. Endothelium, inflammation and diabetes. Curr Diab Rep, 2002; 2: 311-5. s pogostnejšimi krvavitvami (9). Dvotirno antiagregacijsko zdravljenje z aspirinom in 41. Auer J, Berent R, Lassnig E, Eber B. C-reactive protein and coronary artery disease. Jpn Heart J, 2002; klopidogrelom, ki delujeta sinergistično, je dokazano učinkovito pri akutnih koronarnih 43: 607-19. 42. Ridker PM in sod. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events aftter myocardial sindromih (10-12) in perkutanih koronarnih intervencijah z vstavitvijo žilnih opornic infarction in patients with with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events (CARE) (stentov) (13, 14). Uporabljamo ga tudi pri vstavitvi žilnih opornic v karotidne (15) in Investigators. Circulation, 1998; 98: 839-44. periferne arterije (16). Kombinacija aspirina in dipiridamola se je uveljavila v zdravljenju 43. Aikawa M in sod. An HMG-CoA reductase inhibitor, cerivastatin, supresses growth of macrophages expressing matrix metalloproteinases and tissue factor in vivo and in vitro. Circulation, 2001; 103: karotidne bolezni, saj je v primerjavi samo z aspirinom pomembno zmanjšala pojavnost 276-83. neusodne možganske kapi pri bolnikih s predhodno možgansko kapjo ali prehodnim 44. Yusuf S in sod. Effects of an angiotensin-convering-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular ishemičnim napadom (17). events in high- risk patients.The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med, 2000; 342: 145-55. 45. Marx N, Sukhova GK, Collins T, Libby P, Plutzky J. PPARα activators inhibit cytokine-induced vascular Ena do dve desetini ogroženih oseb kljub antiagregacijski zaščiti z aspirinom doživita cell adhesion molecule-1 expression in human endothelial cells. Circulation, 1999; 99: 3125-31. aterotrombotični zaplet (18), še večji je delež populacije, pri katerem njegovo jemanje ne zavre stimulirane agregacije trombocitov in vitro niti nastajanja tromboksana (TX) 118 119
  • 63. NEODZIVNOST NA PROTIAGREGACIJSKA ZDRAVILA NEODZIVNOST NA PROTIAGREGACIJSKA ZDRAVILA A2 in vivo (18-21). Pojavljajo se tudi pregledni članki o nezadostno zavrti agregaciji Aspirin in klopidogrel zavirata vsak po eno od zgoraj opisanih ojačevalnih poti aktivacije trombocitov in vitro ob zdravljenju s klopidogrelom in povečanem tveganju trombocitov (slika 1). atrotrombotičnih zapletov ob neodzivnosti nanj (22-24). Aspirin nepovratno zavre encim COX-1 v trombocitih in s tem preprečuje nastajanje TX A2 (25). Acetilacija serina blizu aktivnega mesta COX-1 je nepovratna, zato zavora COX- Vpliv aspirina in klopidogrela na aktivacijo in agre- 1 v trombocitih traja do konca njihove življenjske dobe, ki znaša približno 10 dni, saj gacijo trombocitov so trombociti brez jeder in nimajo učinkovite sinteze beljakovin (19, 20, 25). Obstajata dve osnovni obliki ciklooksigenaze, in sicer COX-1, ki je kot konstitutivna oblika stalno Ob poškodbi endotelija pride kri v stik s subendotelijskimi tkivi. Trombociti se začno izražena v trombocitih in različnih drugih celicah, ter COX-2, ki se izraža zlasti pri vnetju, lepiti na razgaljeno žilno steno in jo v nekaj sekundah enoslojno prekrijejo, kar konstitutivno pa je prisotna le v manjšem številu celic, med katerimi ni trombocitov imenujemo adhezija (1). Za nastanek stabilnega, večslojnega agregata je potrebna (26). Za popolno zavoro COX-1 v trombocitih zadostujejo majhni odmerki aspirina, npr. aktivacija trombocitov, ki poveča afiniteto trombocitnih membranskih receptorjev enkratni odmerek 100 do 160 mg, ki doseže maksimalni učinek že po 1/2 do 1 uri (27, 28). GP IIb/IIIa za fibrinogen, prek katerega se aktivirani trombociti navzkrižno povežejo (1, Šele po nekaj dneh dosežejo maksimalni učinek odmerki po 30 do 50 mg dnevno (27, 19). Trombocite lahko aktivirajo različni dražljaji, kot so adenozin difosfat (ADP), TX A2, 28). Za zavoro COX-2 so potrebni bistveno večji, tako imenovani protivnetni odmerki trombin, kolagen, adrenalin ali močne strižne sile. Močni primarni aktivatorji, na primer aspirina, po več sto mg dnevno (29), vendar jih v današnji klinični praksi zdravljenja trombin ali izpostavljenost večjim količinam kolagena, sami po sebi sprožijo aktivacijo aterotrombotičnih bolezni skorajda ne uporabljamo več (4). Ni zanesljivih dokazov, da bi trombocitov, medtem ko šibki aktivatorji potrebujejo dodatne ojačevalne mehanizme se med dolgotrajnim jemanjem aspirina njegova učinkovitost sčasoma zmanjšala (27). (19). Aktivirani trombociti se na poškodovanem mestu žilne stene čvrsto medsebojno povezujejo, kar imenujemo agregacija. Klopidogrel zavira drugi pomembni ojačevalni mehanizem aktivacije trombocitov, ki je odvisen od ADP (23, 30). Večina absorbiranega klopidogrela se z esterazami hidrolizira v Med ojačevalnimi mehanizmi aktivacije trombocitov sta najpomembnejša dva: izločanje neaktivni presnovek, le manjši del se ga v jetrih oksidira s citokromom P 450 (CYP) 3A4 v ADP iz gostih zrnc v trombocitih ter tvorjenje TX A2 (slika 1). ADP se veže na trombocitne kratkoživi aktivni presnovek (31), ki se z disulfidno vezjo poveže z receptorjem P2Y12 in ga receptorje P2Y1 in P2Y12, kar posredno aktivira receptorje GP IIb/IIIa oziroma poveča nepovratno zavre (32). Standardni 75-miligramsk dnevni odmerek klopidogrela doseže njihovo afiniteto za fibrinogen (1, 19) . Vzdraženje P2Y1 le šibko in za kratek čas pospeši maksimalni učinek po 3 do 7 dneh, enkratni 400- do 600-mg ‘udarni’ odmerek pa že po 2 aktivacijo trombocitov, močan odziv pa povzroči vezava ADP na receptor P2Y12, ki prek do 5 urah (33). Z navedenimi odmerki klopidogrela ne zavremo vseh receptorjev P2Y12 in zmanjšanja znotrajcelične koncentracije cikličnega adenozin monofosfata (cAMP) zavre praviloma dosežemo 40- do 50-odstotno zavoro agregacije trombocitov ob spodbudi z fosfoprotein, ki ga spodbujajo vazodilatatorji (vasodilator-stimulated phosphoprotein ADP glede na kontrolne trombocite (34). Ni zanesljivih podatkov, ali se ob dolgotrajnem – VASP), in s tem sprosti aktivacijo GP IIb/IIIa (23). TX A2, ki nastaja iz arahidonske kisline jemanju klopidogrela njegova učinkovitost spremeni. Vsekakor pa so klinične raziskave ob sodelovanju encimov ciklooksigenaza-1 (COX-1) in tromboksan-sintaze,, se veže na CURE, PCI-CURE in CREDO pokazale, da je koristno vztrajno jemanje klopidogrela pri specifične tromboksanske receptorje TP in prav tako posredno aktivira fibrinogenske akutnih koronarnih sindromih in perkutanih koronarnih intervencijah tudi še po letu dni receptorje GP (10, 13, 14). IIb/IIIa (1, 20). Dipiridamol je vazodilatator in šibko antiagregacijsko zdravilo, ki zavira privzemanje adenozina v eritrocite in s tem podaljša njegovo zaviralno delovanje na trombocite (35). Dipiridamol dokazano učinkovito preprečuje možgansko kap le v kombinaciji z aspirinom (4, 17), čeprav rezultati nedavne metaanalize kažejo, da je koristen tudi sam (36). Metode za merjenje učinkov aspirina in klopidogrela Učinke antiagregacijskih zdravil na delovanje trombocitov lahko merimo z različnimi funkcijskimi in biokemičnimi preiskavami in vitro. Prednosti in slabosti posameznih metod so prikazane v tabeli 1. Slika 1. Ojačevalni poti aktivacije trombocitov, ki ju posredujeta tromboksan in adenozin difosfat. Pikčasti črti označujeta zaviralno vlogo aspirina in klopidogrela. AA – arahidonska kislina, ADP – adenozin difosfat, TX A2 – tromboksan A2, P2Y1 in P2Y12 – trombocitna receptorja za ADP, TP – trombocitni receptor za tromboksan, GP IIb/IIIa – glikoprotein IIb/IIIa. 120 121
  • 64. NEODZIVNOST NA PROTIAGREGACIJSKA ZDRAVILA NEODZIVNOST NA PROTIAGREGACIJSKA ZDRAVILA Tabela 1. Prednosti in slabosti posameznih biološki razpoložljivosti učinkovine, o moteni interakciji aktivnega presnovka s celičnim receptorjem in o mehanizmih agregacije trombocitov, ki niso odvisni od zavrtega preiskav agregacije trombocitov ojačevalnega mehanizma prek receptorja P2Y12 (23). Test Zmanjšana biološka razpoložljivost je lahko posledica nerednega jemanja klopidogrela, Prednost Slabost premajhnih odmerkov ali interakcij z zdravili, ki vplivajo na presnovo klopidogrela v (referenca) aktivno učinkovino. Poročali so, da atorvastatin prek tekmovanja za vezalna mesta na Optična meritev časovna zahtevnost, odvisnost CYP 3A4 povzroča zavoro presnavljanja klopidogrela v aktivni presnovek (49), vendar ‘zlati standard’, lahko meri učinke agregacije od vrste agonista, odstranjeni ta učinek najverjetneje ni klinično pomemben, saj v retrospektivnih analizah velikih aspirina ali klopidogrela (37, 38) učinki polne krvi kliničnih raziskav PRONTO, CREDO in MITRA PLUS niso našli številnejših ishemičnih zapletov ob sočasnem jemanju klopidogrela in atorvastatina (50-52). Merjenje aktivacije enostavnost, hitrost, uporaba aparat je polno avtomatiziran, ni Verify Now RPFA in agregacije trombocitov ob sočasnem jemanju klopidogrela in atorvastatina ali drugih polne krvi, lahko meri učinke ga mogoče kalibrirati (24, 39-41) statinov prav tako ni potrdilo, da bi statini ovirali delovanje klopidogrela (53). aspirina ali klopidogrela slaba korelacija z optično PFA-100? enostavnost, hitrost, uporaba agregometrijo, neobčutljivost za Tabela 2. Nekateri možni vzroki za ? ?(42, 43)? polne krvi učinke klopidogrela neodzivnost na aspirin (21, 24, 47, 48) Urinski 11-dehidro tehnična zahtevnost, številni viri dokazana uporabnost testa za TX B2 TX A2, veliko število metabolitov, Preiskovanec ne jemlje aspirina merjenje odzivnosti na aspirin (44, 45) neprimeren za vrednotenje Farmakokinetični tip na populacijski ravni posameznikovega odziva Sočasno jemanje NSAR, npr. ibuprofena Pospešeno obnavljanje trombocitov Fosforilirani VASP v uporaben za merjenje tehnična zahtevnost, klinična trombocitih odzivnosti na klopidogrel, ker Polimorfizmi COX-1 (?) uporabnost še ni dokazana (43) odraža zavoro receptorja P2Y12 Farmakoninamični tip Povečano izražanje trombocitne COX-2 (?) PFA-100 – aparat za merjenje zapiralnega časa, VASP- fosfoprotein, ki ga spodbujajo vazodilatatorji, TX A2 in TX B2 – tromboksan A2 in B2. Povečana izpostavljenost trombocitov kolagenu, npr. ob poškodbi žile Opisujejo slabo korelacijo med optično agregometrijo, zapiralnim časom, izmerjenim Izpostavljenost adrenalinu, npr. med duševnim z aparatom PFA-100, in meritvami sečnega 11-dehidro TX B2 pri bolnikih z dejavniki ali telesnim stresom tveganja za koronarno bolezen (46). Nepopolna zavora nastajanja TX ob jemanju Povečan oksidativni stres aspirina je korelirala z dejavniki tveganja za koronarno bolezen, prekratek zapiralni čas pa le s povečano koncentracijo von Willebrandovega faktorja, medtem ko je bila ‘Psevdorezistenca’ na aspirin Povečane strižne sile, na primer ob neodzivnost na aspirin pri optični agregometriji redka (46). (= agregacija trombocitov turbulentnem toku skozi žilne zožitve neodvisno od zavore TX) Povečana koncentracija von Willebrandovega Mehanizmi neodzivnosti na aspirin in klopidogrel faktorja Obstajajo številni vzroki neodzivnosti na aspirin, ki so jih različni avtorji razvrstili na Polimorfizmi genov za beljakove končne različne načine (21, 24, 47, 48). Pregledna je razdelitev, kot so jo zasnovali Weber in skupne poti trombocitne agregacije, sodelavci. S kombinacijo funkcijske meritve agregacije trombocitov in biokemičnega npr. GP Ib, GP IIb/IIIa določanja presnovkov TX so neodzivnost na aspirin razdelili v: farmakokinetični tip, NSAR – nesteroidno antirevmatično zdravilo, COX – ciklooksigenaza, TX – tromboksan, GP – glikoprotein ki pomeni zmanjšano biološko razpoložljivost aspirina; farmakodinamični tip, pri katerem gre za aspirinovo nesposobnost, da bi v trombocitih zavrl tvorjenje TX, in psevdorezistenco, pri kateri prevladajo mehanizmi agregacije, ki niso odvisni od sicer zavrte ojačevalne poti TX (47). Nekatere možne vzroke za različne tipe neodzivnosti na aspirin navaja tabela 2. Pri neodzivnosti na klopidogrel lahko analogno kot pri aspirinu govorimo o zmanjšani 122 123
  • 65. NEODZIVNOST NA PROTIAGREGACIJSKA ZDRAVILA NEODZIVNOST NA PROTIAGREGACIJSKA ZDRAVILA Presnavljanje klopidogrela v aktivno učinkovino je odvisno od aktivnosti CYP 3A4 (54). Tabela 3. Klinične posledice neodzivnosti na aspirin Ob povečani aktivnosti CYP 3A4, ki so jo dosegli z rifampicinom, so pri nekaterih zdravih prostovoljcih, ki so bili sprva neodzivni na klopidogrel, dosegli izboljšano odzivnost oziroma zmanjšano agregacijo trombocitov ob spodbudi z ADP (54). Opisali so številne Prvi avtor, leto Populacija Rezultat pri neodzivnih na polimorfizme v genih za CYP 3A4 in CYP 3A5, ki presnavljata podobne substrate, vendar objave, referenca preiskovancev aspirin pomen teh polimorfizmov še ni zadovoljivo ovrednoten (23). Grotemeyer KH, 1993 Stanje po MK (67) 40 % večje tveganje za MK, AMI ali smrt Polimorfizmi receptorja P2Y12 so večinoma povezani z večjo nagnjenostjo h krvavitvam, ker vezava ADP na spremenjeni receptor ne izzove ustreznega agregacijskega odziva trombocitov (23). Opisali pa so štiri enonukleotidne polimorfizme, ki nastopajo skupaj Mueller MR, 1997, 87 % večje tveganje za reokluzijo PAB, po PTA v haplotipu H2 za receptor P2Y12 in so povezani z močnejšim agregacijskim odzivom (59) periferne arterije trombocitov ob izpostavitvi ADP (55). Haplotip H2 nastopa za tretjino pogosteje pri bolnikih s periferno arterijsko boleznijo kot pri kontrolnih preiskovancih in je lahko 1,8-krat večja verjetnost za MK, AMI ali povezan z zmanjšano odzivnostjo na klopidogrel (56). Poročajo pa, da tudi pri haplotipu Eikleboom JW, 2002 Srčnožilne bolezni smrt H2 dosežemo dobro zavoro trombocitne agregacije z velikim, 600-mg začetnim (45) odmerkom klopidogrela (57). Gum PA, 2003, Srčnožilne bolezni 3-krat večja ogroženost za MK, AMI ali Zelo verjetno tudi pri klopidogrelu nastopa ‘psevdorezistenca’, pri kateri je agregacija (68) smrt trombocitov posledica močnega aktivacijskega mehanzima, ki ne zahteva dodatne ojačitve prek aktivacije receptorja P2Y12. Andersen K, 2003, tendenca večjega tveganja za AMI ali MK (64) Stanje po AMI O neodzivnosti na dipiridamol je zelo malo podatkov. V raziskavi pri zdravih prostovoljcih je kombinacija majhnega odmerka aspirina (2-krat 25 mg/dan) in dipiridamola (2-krat 200 mg) učinkoviteje zavrla agregacijo trombocitov kot 75-mg aspirin v navadnih ali 34 % večje tveganje za ishemično Grundmann K, 2003 Srčnožilne bolezni gastrorezistentnih tabletah (58). možgansko kap ali TIA (69) Stejskal D, 2006 2-krat večje tveganje za ponovni Pogostnost in klinični pomen neodzivnosti na aspirin (70) AKS srčnožilni dogodek v 4 letih in klopidogrel Pamukcu B, 2006 3-krat večje tveganje za AMI, nestabilno Z različnimi metodami in različnimi kriteriji za neodzivnost so ugotovili, da je pri bolnikih s AKS (71) angino pektoris ali smrt periferno arterijsko boleznijo na aspirin neodzivnih 20 do 60 % bolnikov (59-61), s stabilno ishemično boleznijo srca je takih 5,5 do 35 % (39, 62-64), med bolniki s cerebrovaskularno Marcucci R, 2006 2,9-krat večji obeti za AMI, nestabilno AKS boleznijo pa okrog 35 % (65, 66). (72) angino pektoris ali smrt MK – možganska kap, PAB – periferna arterijska bolezen, AMI – akutni miokardni infarkt, TIA – prehodni Več raziskav je pokazalo, da imajo bolniki, ki so neodzivni na aspirin, povečano tveganje za ishemični napad, AKS – akutni koronarni sindrom srčni infarkt, možgansko kap, zaporo periferne arterije in smrt (45, 59, 64, 67-72) (tabela 3). Neodzivnost na klopidogrel so doslej proučevali v glavnem pri bolnikih s koronarno Pojavljajo se že prvi dokazi, da je neozivnost na klopidogrel povezana s povečanim boleznijo po perkutani koronarni intervenciji z vstavitvijo žilnih opornic. Vsi bolniki so tveganjem srčnožilnih zapletov (79, 80) (tabela 4). Ni še znano, v kolikšni meri se sočasno s klopidogrelom prejemali aspirin. Z različnimi metodami so ocenili, da jih je bilo neodzivnost na aspirin prekriva z neodzivnostjo na klopidogrel. Eikelboom in sodelavci na klopidogrel neodzivnih 11 do 31 % (73-77), pri pretežkih preiskovancih z indeksom so poročali, da je klopidogrel najučinkovitejši pri tistih bolnikih s periferno arterijsko telesne mase > 25 kg/m2 pa celo 59 % (77). Zelo pomembna je ugotovitev, da je odzivnost boleznijo, ki so najslabše odzivni na aspirin (81). Toda Fontana in sodelavci pri zdravih na klopidogrel razporejena normalno – v obliki zvonaste krivulje (78), zato je razdelitev v prostovoljcih niso našli povezave med neodzivnostjo na aspirin in klopidogrel odzivne in neodzivne preiskovance vedno odločujoča (24). Podobno velja za odzivnost na (82). Pričakovati je, da se kombinirana neodzivnost pojavlja predvsem v sklopu aspirin in številne druge zvezno razporejene spremenljivke, kot so krvni tlak, koncentracija ‘psevdorezistence’, ko močni aktivatorji trombocitov ne potrebujejo ojačevalnih poti, serumske glukoze ali holesterol, kjer so meje med normalnimi in patološkimi vrednostmi v ki jih zavirata aspirin in klopidogrel. V tej luči je mogoče vrednotiti podatek, da je dobršni meri umetne in služijo predvsem lažjemu kliničnemu odločanju (24). neodzivnost na aspirin pogostejša pri bolnikih z akutnim srčnim infarktom kot pri istih bolnikih v stabilni fazi po letu dni (83). 124 125
  • 66. NEODZIVNOST NA PROTIAGREGACIJSKA ZDRAVILA NEODZIVNOST NA PROTIAGREGACIJSKA ZDRAVILA Tabela 4. Klinične posledice Literatura neodzivnosti na klopidogrel 1. Ruggeri ZM. Plateletes in atherothrombosis. Nature Medicine, 2002; 8: 1227-34. 2. Patrono C, Bachmann F, Baigent C for the European Society of Cardiology. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European society of cardiology. Eur Heart, Prvi avtor, leto Preiskovana Rezultat pri neodzivnih na J 2004; 25: 166-81. objave, referenca populacija klopidogrel 3. Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease (Lower Extremity, Renal, Mesenteric, and Abdominal Aortic): A Collaborative Report from the 2 primera subakutne tromboze v žilni American Association for Vascular Surgery/Society for Vascular Surgery, Society for Cardiovascular Muller I, 2003, Elektivna PCI opornici med neodzivnimi, nobenega med Angiography and Interventions, Society for Vascular Medicine and Biology, Society of Interventional (79) odzivnimi Radiology, and the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines. Dosegljivo na: 4. http://www.acc.org/clinical/guidelines/pad/index.pdf Matetzky S, 2004, Primarna PCI pri 25 % večja verjetnost ponovnega 5. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of (80) STEMI srčnožilnega dogodka v 6 mesecih antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ, 2002; 324: 71-86. 6. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at PCI – perkutana koronarna intervencija. STEMI – srčni infarkt z dvigom veznice ST. risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet, 1996; 348: 1329-39. 7. Jarvis B, Simpson K. Clopidogrel: a review of its use in the prevention of atherothrombosis. Drugs, 2000; 60: 347-77. Sklep 8. Ringleb PA, Bhatt DL, Hirsch AT, Topol EJ, Hacke W. Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events Investigators. Benefit of clopidogrel over aspirin is amplified in patients with a history of ischemic events. Stroke, 2004; 35: 528-32. Jasno je, da kljub pomanjkljivi metodologiji dosedanjih raziskav resnično 9. Bhatt DL, Fox KAA, Hacke W for the CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin obstajata neodzivnosti na aspirin in klopidogrel in da sta obe povezani z alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med, 2006; 354: 1706-17. 10. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM for MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared večjim tveganjem za srčnožilne zaplete (24, 45, 59, 64, 67-72, 79, 80). with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2004; 364: 331-7. Ker še nimamo enotne definicije o neodzivnosti na aspirin ali klopidogrel, 11. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK; Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients niti dokazov o učinkovitosti kliničnega ukrepanja pri njenem pojavu, with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med, 2001; 345: 494-502. konsenz evropskih strokovnjakov odsvetuje rutinsko testiranje odzivnosti 12. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM for CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to na antiagregacijska zdravila (18). Zaenkrat je klinično vodenje peroralnega aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005; 352: 1179-89. antiagregacijskega zdravljenja omejeno na spodbujanje dobrega 13. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP for COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) sodelovanja bolnikov, ki naj ne opuščajo jemanja zdravil in se izogibajo collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial sočasni uporabi nesteroidnih antirevmatikov. infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2005; 366: 1607-21. 14. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ for Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term Ko bo znano, ali klopidogrel koristi bolnikom z dokazano neodzivnostjo na therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet, aspirin in če povečanje njegovega dnevnega odmerka ali uporaba novejših 2001; 358: 527-533. tienopiridinov koristi bolnikom s slabšo odzivnostjo na standardni 15. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd for CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous odmerek klopidogrela, lahko pričakujemo dopolnjene smernice o coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA, 2002; 288: 2411-20. merjenju učinkov in predpisovanju antiagregacijskih zdravil. 16. Vos JA, van den Berg JC, Ernst SM in sod. Carotid angioplasty and stent placement: comparison of transcranial Doppler US data and clinical outcome with and without filtering cerebral protection devices in 509 patients. Radiology, 2005; 234: 493-9. 17. Schillinger M, Sabeti S, Loewe C et al. Balloon Angioplasty versus Implantation of Nitinol Stents in the Superficial Femoral Artery. N Engl J Med, 2006; 354:1879-88. 18. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci, 1996, 143: 1-13. 19. Michelson AD, Cattaneo M, Eikelboom JW in sod. Platelet Physiology Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis; Working Group on Aspirin Resistance. Aspirin resistance: position paper of the Working Group on Aspirin Resistance. J Thromb Haemost, 2005; 3: 1309-11. 20. Weber AA. Phenomenology of aspirin resistance. In: Schror K, ed. Aspirin- »resistance« or »non- responsiveness«. Frechen: Dr. Schror Verlag, 2004 p1-16. 21. Hohlfeld T. Pharmacology of aspirin resistance. In: Schrör K, ed. Aspirin – resistance or non- responsiveness. Frechen: Dr. Schrör Verlag, 2004: p17-32. 22. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanisms and clinical read-outs. J Thromb Haemost, 2003; 1: 1710-3. 23. Wiviott SD, Antman ED. Clopidogrel resistance: a new chapter in a fast-moving story. Circulation, 126 127
  • 67. NEODZIVNOST NA PROTIAGREGACIJSKA ZDRAVILA NEODZIVNOST NA PROTIAGREGACIJSKA ZDRAVILA 2004; 109: 3064-7. statins and clopidogrel: results from the interaction study. Am J Cardiol, 2003; 92: 285-8. 24. Nguyen TA, Diodati JG, Pharand C. Resistance to clopidogrel: a review of the evidence. J Am Coll 55. Serebruany VL, Midei MG, Malinin AI in sod. Absence of interaction between atorvastatin or other Cardiol, 2005; 45: 1157-64. statins and clopidogrel: results from the interaction study. Arch Intern Med, 2004; 164: 2051-7. 25. Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Aspirin and clopidogrel resistance: an emerging clinical entity. Eur Heart 56. Lau WC, Gurbel PA, Watkins PB in sod. Contribution of hepatic cytochrome P450 3A4 metabolic J, 2006; 27: 647-54. activity to the phenomenon of clopidogrel resistance. Circulation, 2004; 109: 166-71. 26. Schror K. Antiplatelet drugs – a comparative review. Drugs, 1995; 50: 7-28. 57. Fontana P, Dupont A, Gandrille S in sod. Adenosine diphosphate-induced platelet aggregation is 27. Szczeklik A, Musiał J, Undas A, Sanak M. Aspirin resistance. J Thromb Haemost, 2005; 3:1655-62. associated with P2Y12 gene sequence variations in healthy subjects. Circulation, 2003; 108: 989-95. 28. Cattaneo M. Aspirin and clopidogrel – efficacy, safety and the issue of drug resistance. Arterioscler 58. Fontana P, Gaussem P, Aiach M, Fiessinger JN, Emmerich J, Reny JL. P2Y12 H2 haplotype is associated Thromb Vasc Biol, 2004; 24: 1980-7. with peripheral arterial disease: a case-control study. Circulation, 2003; 108: 2971-3. 29. Calverley DC, Roth GJ. Antiplatelet therapy – aspirin, ticlopidine/clopidogrel, and anti-integrin 59. von Beckerath O, Koch W, Eichinger M, Schomig A, Kastrati A. P2Y12 gene H2 haplotype is not agents. Hem Onc Clinics North Am, 1998; 12: 1231-49. associated with increased adenosine diphosphate-induced platelet aggregation after initiation of 30. Vane JR, Bakhle YS, Botting RM. Cyclooxygenases 1 and 2. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1998; 38: 97- clopidogrel therapy with a high loading dose. Blood Coagul Fibrinolys, 2005; 16: 199-204. 120. 60. Cox D, Maree AO, Dooley M, Conroy R, Byrne MF, Fitzgerald DJ. Effect of enteric coating on 31. Hollopeter G, Jantzen HM, Vincent D in sod. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antiplatelet activity of low-dose aspirin in healthy volunteers. Stroke, 2006; 37: 2153-8. antithrombotic drugs. Nature, 2001; 409: 202-7. 61. Mueller MR, Salat A, Stangl P in sod. Variable platelet response to low-dose ASA and the risk of limb 32. Pereillo JM, Maftouh M, Andrieu A in sod. Structure and stereochemistry of the active metabolite of deterioration in patients submitted to peripheral arterial angioplasty. Thromb Haemost, 1997; 78: clopidogrel. Drug Metab Dispos, 2002; 30: 1288-95. 1003-7. 33. Ding Z, Kim S, Dorsam RT, Jin J, Kunapuli SP. Inactivation of the human P2Y12 receptor by thiol 62. Roller RE, Dorr A, Ulrich S, Pilger E. Effect of aspirin treatment in patients with peripheral arterial reagents requires interaction with both extracellular cysteine residues, Cys17 and Cys270. Blood, disease monitored with the platelet function analyzer PFA-100. Blood Coagul Fibrinolysis 2002; 13: 2003; 101: 3908-14. 277-81. 34. Savcic M, Hauert J, Bachmann F, Wyld PJ, Geudelin B, Cariou R. Clopidogrel loading dose regimens: 63. Mueller T, Haltmayer M, Poelz W, Haidinger D. Monitoring aspirin 100 mg and clopidogrel 75 mg kinetic profile of pharmacodynamic response in healthy subjects. Semin Thromb Hemost, 1999; 25 therapy with the PFA-100 device in patients with peripheral arterial disease. Vasc Endovasc Surg, Suppl 2: 15-9. 2003; 37: 117-23. 35. Thebault JJ, Kieffer G, Lowe GD, Nimmo WS, Cariou R. Repeated-dose pharmacodynamics of 64. Hurlen M, Seljeflot I, Arnesen H. The effect of different antithrombotic regimens on platelet clopidogrel in healthy subjects. Semin Thromb Hemost, 1999; 25 Suppl 2: 9-14. aggregation after myocardial infarction. Scand Cardiovasc J, 1988; 32: 233-7. 36. Schaper W. Dipyridamole, an underestimated vascular protective drug. Cardiovasc Drugs Ther, 65. Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED in sod. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients 2005;19: 357-63 with cardiovascular disease. Am J Cardiol, 2001; 88: 230-5. 37. Leonardi-Bee J, Bath PM, Bousser MG for Dipyridamole in Stroke Collaboration (DISC). Dipyridamole 66. Andersen K, Hurlen M, Arnesen H, Seljeflot I. Aspirin non-responsiveness as measured by PFA-100 in for preventing recurrent ischemic stroke and other vascular events: a meta-analysis of individual patients with coronary artery disease. Thromb Res, 2003; 108: 37-42. patient data from randomized controlled trials. Stroke, 2005; 36: 162-8. 67. Grotemeyer KH. Effects of acetylsalicylic acid in stroke patients. Evidence of nonresponders in a 38. Nicholson NS, Panzer-Knodle SG, Haas NF in sod. Assessment of platelet function assays. Am Heart subpopulation of treated patients. Thromb Res, 1991; 63: 587-93. J, 1988; 135: S170-8. 68. Grundmann K, Jaschonek K, Kleine B, Dichgans J, Topka H. Aspirin non-responder status in patients 39. Michelson AD. Platelet function testing in cardiovascular diseases. Circulation, 2004; 110: 489-93. with recurrent cerebral ischemic attacks. J Neurol, 2003; 250: 63-6. 40. Wang JC, Aucoin-Barry D, Manuelian D in sod. Incidence of aspirin nonresponsiveness using the 69. Grotemeyer KH, Scharafinski HW, Husstedt IW. Two-year follow-up of aspirin responder and aspirin Ultegra Rapid Platelet Function Assay-ASA. Am J Cardiol, 2003; 92: 1492-4. non responder. A pilot-study including 180 post-stroke patients. Thromb Res, 1993; 71: 397-403. 41. Chen WH, Lee PY, Ng W, Tse HF, Lau CP. Aspirin resistance is associated with a high incidence 70. Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA, White J, Topol EJ. A prospective, blinded determination of of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll pretreatment. J Am Coll Cardiol, 2004; 43: 112. Cardiol, 2003; 41: 961-5. 42. VeryfyNowTM P2Y12 package insert. Dosegljivo na: 71. Grundmann K, Jaschonek K, Kleine B, Dichgans J, Topka H. Aspirin non-responder status in patients 43. http://www.accumetrics.com/products/pdfs2/14255.E.pdf with recurrent cerebral ischemic attacks. J Neurol, 2003; 250: 63-6. 44. McKee SA, Sane DC, Deliargyris EN. Aspirin resistance in cardiovascular disease: a review of 72. Stejskal D, Vaclavik J, Lacnak B, Proskova J. Aspirin resistance measured by cationic propyl gallate prevalence, mechanisms and clinical significance. Thromb Haemost, 2002; 88:,711-5. platelet aggregometry and recurrent cardiovascular events during 4 years of follow-up. Eur J Intern 45. Geiger J, Teichmann L, Grossmann R, Aktas B, Steigerwald U, Walter U, Chinzel R. Monitoring Med, 2006; 17: 349-54. clopidogrel action. Comparsion of methods. Clin Chem, 2005; 51: 957-66. 73. Pamukcu B, Oflaz H, Oncul A in sod. The role of aspirin resistance on outcome in patients with acute 46. Catella F, Healy D, Lawson JA, FitzGerald GA. 11-Dehydrothromboxane B2: a quantitative index of coronary syndrome and the effect of clopidogrel therapy in the prevention of major cardiovascular thromboxane A2 formation in the human circulation. Proc Natl Acad Sci Usa, 1986; 83: 5861-5. events. J Thromb Thrombolysis, 2006; 22: 103-10. 47. Eikelboom JW, Hirsch J, Weitz JI, Johnston M, Yi Q, Yusuf S. Aspirin-resistant thromboxane 74. Marcucci R, Paniccia R, Antonucci E in sod. Usefulness of aspirin resistance after percutaneous biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high coronary intervention for acute myocardial infarction in predicting one-year major adverse coronary risk for cardiovascular events. Circulation, 2002; 105: 1650-5. events. Am J Cardiol, 2006; 98: 1156-9. 48. Faraday N, Becker DM, Yanek LR in sod. Relation between atherosclerosis risk factors and aspirin 75. Jaremo P, Lindahl TL, Fransson SG, Richter A. Individual variations of platelet inhibition after loading resistance in a primary prevention population. Am J Cardiol, 2006; 98: 744-9. doses of clopidogrel. J Intern Med, 2002; 252: 233-8. 49. Weber AA, Przytulski B, Schanz A in sod. Towards a definition of aspirin resistance: a typological 76. Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, O’Connor CM. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, approach. Platelets, 2002; 13: 37-40. drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity. Circulation, 2003; 107: 2908-13. 50. DeGaetano G, Cerletti C. Aspirin resistance: a revival of platelet aggregation tests? J Thromb 77. Muller I, Besta F, Schulz C, Massberg S, Schonig A, Gawaz M. Prevalence of clopidogrel non- Haemost, 2003; 1: 1710-3. responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent 51. Clarke TA, Waskell LA. The metabolism of clopidogrel is catalyzed by human cytochrome P450 3A placement. Thromb Haemost, 2003; 89: 783-7. and is inhibited by atorvastatin. Drug Metab Dispos, 2003; 31: 53-9. 78. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E in sod. Platelet aggregation according to body mass 52. Serebruany VL, Malinin AI, Callahan KP, Gurbel PA, Steinhubl SR. Statins do not affect platelet index in patients undergoing coronary stenting: should clopidogrel loading-dose be weight inhibition with clopidogrel during coronary stenting. Atherosclerosis, 2001; 159: 239-41. adjusted? Am J Cardiol, 2004; 93: 456-8. 53. Saw J, Steinhubl SR, Berger PB, Kereiakes DJ, Serebruany VL, Brennan D, Topol EJ; Clopidogrel for 79. Mobley JE, Bresee SJ, Wortham DC, Craft RM, Snider CC, Carroll RC. Frequency of nonresponse the Reduction of Events During Observation Investigators. Lack of adverse clopidogrel-atorvastatin antiplatelet activity of clopidogrel during pretreatment for cardiac catheterization. J Invasive Cardiol, clinical interaction from secondary analysis of a randomized, placebo-controlled clopidogrel trial. 2004; 16: 169-74. Circulation, 2003; 108: 921-4. 80. Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, Malinin AI, Bhatt DL, Topol EJ. Variability in platelet 54. Serebruany VL, Midei MG, Malinin AI in sod. Absence of interaction between atorvastatin or other responsiveness to clopidogrel among 544 individuals. J Am Coll Cardiol, 2005; 45: 246-51. 128 129
  • 68. 11 NEODZIVNOST NA PROTIAGREGACIJSKA ZDRAVILA PREOBČUTLJIVOST ZA 81. Muller I, Besta F, Schulz C, Massberg S, Schonug A, Gawaz M. Prevalence of clopidogrel non- PROTIAGREGACIJSKA ZDRAVILA responders among patienst with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement. Thromb Haemost, 2003; 89: 783-7. 82. Matetzky S, Shenkman B, Guetta V in sod. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of Mitja Košnik recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Circulation, 2004; Bolnišnica Golnik, Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergijo, 109: 3171-5. Golnik 36, 4204 Golnik 83. Eikelboom JW, Hankey GJ, Thom J, Claxton A, Yi Q, Gilmore G, Staton J, Barden A, Norman PE Enhanced antiplatelet effect of clopidogrel in patients whose platelets are least inhibited by aspirin: a randomized crossover trial. J Thromb Haemost, 2005; 3: 2649-55. 84. Fontana P, Nolli S, Reber G, de Moerloose P Biological effects of aspirin and clopidogrel in a randomized cross-over study in 96 healthy volunteers. J Thromb Haemost, 2006; 4: 813-9. 85. Poulsen TS, Kristensen SR, Korsholm L, Haghfelt T, Jorgensen B, Licht PB, Mickley H. Variation and importance of aspirin resistance in patients with known cardiovascular disease. Thromb Res, 2006, Uvod dec 21 (predhodna lektronska verzija). A spirin je temeljno antiagregacijsko zdravilo. Med njegovimi neugodnimi učinki je tudi preobčutljivost, ki se lahko kaže s klinično sliko hudega poslabšanja astme, rinitisom, akutno urtikarijo in angioedemom ali celo z anafilaksijo (1). Kadar bolnik potrebuje Aspirin zaradi njegovega antiagregacijskega delovanja, vendar obstaja podatek, da ga zanesljivo ne prenaša, ali pa na tneprenašanje utemeljeno sumimo, se prevečkrat odpovemo najbolj racionalnemu zdravilu in posežemo po manj utemeljenih alternativah. Dejansko je večino teh bolnikov mogoče zdraviti z njim. Precej bolnikov z neprenašanjem Aspirina namreč vendarle prenaša 75- do 100-miligramski odmerek, kajti težave se pogosto pojavijo šele pri odmerkih okrog 250 miligramov. Večino izmed njih je možno po precej enostavnem postopku desenzibilizirati tako, da ga potem prenašajo, vendar ga morajo jemati vsak dan. Priporočamo, da je treba opredeliti prenašanje Aspirina tudi pri bolnikih, ki so kadarkoli v življenju imeli zaplet ob prejemanju analgetika. Klinična slika neprenašanja Aspirina Aspirin in nesteroidni antirevmatiki (NSAR), najbolj pa pirazolonski analgetiki, povzročajo psevdoalergijsko reakcijo zaradi zaviranja delovanja encima ciklooksigenaze. Prek tega mehanizma lahko povzročijo bolezni, kot so: 1. Rinosinuzitis in/ali hudo (življenje ogrožajoče) poslabšanje astme K aspirinskemu neprenašanju so nagnjeni bolniki z astmo, ki je nastala v odrasli dobi, in s sočasno prisotnimi nosnimi polipi. Verjetnost aspirinske astme je večja pri hujši obliki te bolezni. Do dve tretjini teh bolnikov ima tudi pozitivne kožne teste alergije. Prevalenca aspirinskega neprenašanja med odraslimi bolniki z astmo je 20 % in je povečana na 34 % pri bolnikih z astmo in nosnimi polipi (2). Večina bolnikov reagira na odmerek Aspirina med 30 in 100 mg, reakcija se pojavi v pol ure do 3 urah po zaužitju. 2. Urtikarija in angioedem pri sicer zdravih osebah Večina bolnikov reagira na odmerek Aspirina med 150 in 650 mg, reakcija se pojavi v 1 do 4 urah po zaužitju. 3. Poslabšanje kronične urtikarije Prevalenca je približno 30 % med bolniki s kronično urtikarijo. 130 131
  • 69. PREOBČUTLJIVOST ZA PROTIAGREGACIJSKA ZDRAVILA PREOBČUTLJIVOST ZA PROTIAGREGACIJSKA ZDRAVILA Verjetnost in resnost reakcije po zaužitju NSAR je odvisna od odmerka zdravila in Obravnava bolnika, ki potrebuje antiagregacijsko od zaviralnega učinka zdravila na ciklooksigenazo (COX). Zaradi pričakovanega navzkrižnega delovanja po reakciji na eno od teh zdravil moramo bolniku odsvetovati zdravljenje, a je preobčutljiv za Aspirin vsa zdravila, ki zavirajo COX-1. Tem bolnikom brez tveganja navzkrižne preobčutljivosti Pred predpisom antiagregacijskega zdravljenja bolnika vprašamo, ali prenaša Aspirin. Če lahko predpišemo le centralne analgetike. Večina prenese tudi paracetamol. Bolje kot bolnik ve, da ga prenaša ali katerokoli zdravilo, ki zavira COX-1, mu damo/predpišemo NSAR prenesejo selektivne zaviralce ciklooksigenaze COX-2. aspirin (3). Pri nekaterih bolnikih je vzorec neprenašanja tak, kot da gre za specifično reakcijo po le Izjemoma se moramo spoprijeti z naslednjimi kliničnimi problemi: eni vrsti analgetika/antirevmatika: 1. Čvrsta ali zelo verjetna diagnoza aspirinskega neprenašanja. 1. Urtikarija in angioedem pri sicer zdravih osebah, vendar le po eni vrsti analgetika 2. Bolnik ima z astmo, status njegovega prenašanja Aspirina ni znan (bol- nik ni še nikoli proti bolečinam vzel drugega kot paracetamol). Incidenco ocenjujejo na 0,1 % populacije, pri rednih uporabnikih analgetikov pa prek 3 %. Reakcija se pojavi potem, ko je bolnik tako zdravilo nekaj časa prejemal in dobro 3. Bolnik pove, da je pred leti imel kožne izpuščaje ob prejemanju ‘nekega analgetika’. prenašal. Bolnik brez težav prenese drugo zdravilo iz skupine zaviralcev ciklooksogenaze, in to ne glede na moč njenega zaviranja. Ad 1. Bolnik navede: 2. Anafilaktoidna reakcija po enem analgetiku (vključno paracetamolu) a. da je doživel z Aspirinom izzvano poslabšanje astme, b. da je imel z Aspirinom izzvano urtikarijo/angioedem ali celo anafilaksijo, Analgetiki so vzrok za polovico anafilaktičnih reakcij po zdravilih. Polovico jih povzroči c. da ima hudo astmo ter hkrati nosne polipe, vendar ne ve, ali prenaša Aspirin, ker ga Aspirin. Večina bolnikov se odzove na odmerek Aspirina med 10 in 60 mg, reakcija se še nikoli ni vzel. pojavi v pol ure po zaužitju. Bolniki z anafilaktoidno reakcijo po NSAR včasih prenašajo drugo zdravilo iz iste skupine. Bolnik v akutni fazi bolezni ne bo dobil Aspirina, temveč dipiridamol ali klopidogrel. Tudi v teh primerih je prenašanje treba dokazati z bolnišničnim provokacijskim testom. Po stabilizaciji zdravstvenega stanja je treba bolnika desenzibilizirati (hospitalno, v alergološki ustanovi), nato prejema Aspirin (4). Če desenzibilizacija ne uspe, bolnik Mehanizmi neprenašanja Aspirina naprej prejema dipiridamol, tiklopidin ali klopidogrel. Pri takojšnji reakciji po le eni vrsti analgetika (urtikarija, anafilaksija) verjetno posreduje Ad 2. Bolnik z novo postavljeno indikacijo za antiagregacijsko zdravljenje navede: mehanizem IgE. Če bolnik reagira na več vrst analgetikov, je to posledica zaviranja ciklooksigenaze. a. da ima hudo astmo ter hkrati nosne polipe, vendar ne ve, ali prenaša Aspirin, ker ga Ciklooksigenaza 1 (COX-1) je konstitutiven encim, ciklooksigenaza 2 (COX-2) pa še nikoli ni vzel. Takega bolnika naj alergolog testira glede na prenašanje Aspirina. inducibilen encim v poteku vnetja. Ciklooksigenaza pretvarja arahidonsko kislino v Testiranje je treba opraviti, ko je klinična slika cerebrovaskularne bolezni stabilna. Do prekurzor prostaglandinov in tromboksana. Bolniki z aspirinskim neprenašanjem so testiranja pri alergologu naj prejema dipiridamol, tiklopidin ali klopidogrel. nagnjeni k večji spontani tvorbi levkotrienov, ki ravno tako nastajajo iz arahidonske b. da ima dobro urejeno astmo, brez dodatnih dejavnikov tveganja za aspirinsko kisline. Aspirinsko neprenašanje povzročajo le zaviralci COX-1, ne pa tudi selektivni neprenašanje, vendar ne ve, ali prenaša Aspirin, ker ga še nikoli ni vzel. Tak bolnik zaviralci COX-2. Za zavoro encima COX-1 pri preobčutljivih bolnikih zadoščajo odmerki vzame prvi 75- do 100-mg odmerek Aspirina pri osebnem zdravniku in počaka na okrog 60 mg, medtem ko zdravi ljudje potrebujejo večje od 325 mg. Verjetno je ključni opazovanju 2 uri. mehanizem, ki sproža aspirinsko neprenašanje v tem, da zavora COX-1 zmanjša tvorbo PGE2, ki je zaviralec 5-lipoksigenaze, enega od ključnih encimov tvorbe levkotrienov. Ad 3. Bolnik z novo postavljeno indikacijo za antiagregacijsko zdravljenje navede, da je pred leti imel kožne izpuščaje ob prejemanju nekega analgetika: Desenzibilizacija je možna pri bolnikih z aspirinsko astmo/rinitisom ali s specifično preobčutljivostjo (urtikarijo, anafilaksijo). Ni je možno opraviti pri bolnikih s kronično vzame prvi 75 do 100-mg odmerek Aspirina pri osebnem zdravniku in počaka na urtikarijo. opazovanju 2 uri. Če se pojavi izpuščaj, bolnika napoti k alergologu za desenzibilizacijo. Če slednja ne uspe, bolnik naprej prejema dipiridamol, tiklopidin ali klopidogrel. 132 133
  • 70. 12 PREOBČUTLJIVOST ZA PROTIAGREGACIJSKA ZDRAVILA PRIPOROČILA ZA VARNEJŠO Sklep UPORABO ASPIRINA Matjaž Koželj Če bolnika kadarkoli v življenju doleti zaplet ob prejemanju analgetika, Klinični center Ljubljana, Strokovno poslovna skupnost Interne klinike, je dogodek treba opredeliti in uvrstiti v eno od zgoraj naštetih skupin. Klinični oddelek za gastroenterologijo, Japljeva 2, 1525 Ljubljana V diagnostičnem postopku se je treba nujno opredeliti do varnosti prejemanja Aspirina in do tega, v kakšnem odmerku je pri tem bolniku še varen. Ta podatek nam bo namreč precej verjetno prišel prav, če se bo istem bolniku nekoč razvila ishemična bolezen srca ali cerebrovaskularna bolezen. Uvod Literatura 1. Stevenson DD, Simon RA, Zuraw BL. Sensitivity to aspirin and nonsteroidal antiinflammatory drugs. M ožganskožilne bolezni so vodilni vzrok za zbolevnost in drugi za umrljivost v svetu. S primarno in sekundarno preventivo lahko pomembno vplivamo na zbolevnost za srčnožilnimi boleznimi. Antiagregacijsko zdravljenje je pomemben del sekundarne V: Adkinson NL, ur. Middleton’s allergy principles and practice. Philadelphia: Mosby; 2003: pp.1695- 710. preventive. Acetilsalicilna kislina (Aspirin) ima antiagregacijski učinek in pomembno 2. Jenkins C, Costello J, Hodge L. Systematic review of prevalence of aspirin induced asthma and its vlogo pri preprečevanju možganskožilne bolezni. implications for clinical practice. BMJ, 2004; 328: 434-40. 3. Harrington RA, Becker RC, Ezekowitz M in sod. Antithrombotic therapy for coronary artery disease. The seventh ACCP Conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest, 2004; 126: 513S- Aspirin in drugi nesteroidni protivnetni antirevmatiki (NSAR) so zdravila, ki jih zdravniki 48S. zelo pogosto predpisujemo, bolniki pa jih lahko dobijo v lekarni tudi brez recepta. 4. Silberman S, Neukirch-Stoop C, Steg PG. Rapid desensitization procedure for patients with aspirin Toda poleg želenih imajo navedena zdravila tudi neželene učinke, med katerimi so hypersensitivity undergoing coronary stenting. Am J Cardiol, 2005; 95: 509-10. najpogostejši v prebavni cevi in so lahko za bolnika tudi usodni (1). Konec devetdesetih let so na trg prišli selektivni nesteroidni protivnetni antirevmatiki, ki imajo manj neželenih učinkov na prebavila, a so ugotovili, da lahko povzročijo srčnožilne zaplete, zato so nekatere (rofekoksib, valdekskoksib) že umaknili iz prodaje (2). Neželeni učinki Aspirina in NSAR so zelo pomembni in pogosti, saj so zaradi njihovih posledic potrebne številne bolnišnične obravnave bolnikov. Epidemiologija gastroduodenalnih neželenih učinkov Nesteroidni protivnetni antirevmatiki in Aspirin imajo številne in pogoste neželene učinke, od katerih so najpogostnejši v prebavni cevi in lahko za bolnika tudi usodni. Dispepsija je najpogostnejši neželeni učinek, saj jo občuti od 15 do 40 % ljudi in zaradi nje desetine bolnikov tudi prekinejo zdravljenje z NSAR ali Aspirinom ali jemanje obeh zdravil (3). Ob jemanju NSAR in Aspirina se poveča prevalenca duodenalnega (5 do 8 %) in želodčnega (15 do 20 %) ulkusa. Tanko črevo je za preiskave težje dostopno, vendar so na avtopsiji odkrili ulceracije pri 8 % ljudeh, ki so uživali NSAR ali Aspirin ali obe zdravili. Najnevarnejši neželeni učinki zdravljenja so zapleti ulkusne bolezni, kot so predrtje, zožitev in krvavitev iz prebavne cevi, ki se pojavlja pri 1 do 4 % bolnikov, ki jemljejo NSAR in Aspirin (4). Večina izmed njih nima simptomov, ki bi opozarjali na nevaren zaplet zdravljenja. V Združenih državah Amerike 70 % ljudi, starejših od 65 let, jemlje vsaj en, polovica te populacije pa več odmerkov NSAR v enem tednu. Štirideset odstotkov bolnikov, ki po pregledu pri zdravniku dobi recept za NSAR, kupi v lekarni še drugo tovrstno zdravilo in tako poveča možnost neželenih učinkov. V zadnjih 20 letih je v ZDA začelo uživati Aspirin več kot 50 milijonov ljudi. 134 135
  • 71. PRIPOROČILA ZA VARNEJŠO UPORABO ASPIRINA PRIPOROČILA ZA VARNEJŠO UPORABO ASPIRINA Konec devetdesetih let so na trg prišli selektivni NSAR (selektivni zaviralci ciklooksiganaze- Tabela 1. Majhni odmerki Aspirina in nevarnost 2 – COX-2 ), ki imajo manj neželenih učinkov na prebavila, vendar so ugotovili, da lahko povzročijo srčnožilne zaplete, zato so nekatere (rofekoksib, valdekskoksib) umaknili iz ulkusne krvavitve prodaje. Relativno tveganje za ulkusne Odmerek Aspirina krvavitve V Združenih državah Amerike letno zdravniki predpišejo več kot 100 milijonov receptov za NSAR, ljudje pa v lekarni kupijo še pet do sedemkrat več tovrstnih zdravil (vključno 75 mg 2,3 ( 1,2 do 4,4 ) z Aspirinom). Tri četrtine ljudi, ki jemljejo NSAR ali Aspirin ali obe zdravili, se ne zaveda možnih nevarnih zapletov takega zdravljenja, zato so le-ti zelo pogosti. V ZDA zaradi 150 mg 3,2 ( 1,7 do 6,5 ) neželenih učinkov NSAR in Aspirina bolnišnično zdravijo več kot 200 000 bolnikov, 16 300 mg 3,9 ( 2,5 do 6,3 ) 000 pa jih tudi umre. Za Slovenijo nimamo tovrstnih podatkov, zato jih lahko skušamo oceniti le na osnovi znanih raziskav. Tako ugotavljamo, da v Sloveniji uživa vsak dan 32 000 oseb Aspirin in 100 000 bolnikov na recept predpisane NSAR. Verjetno je Okužba z bakterijo Helicobacter pylori (HP) in klasični NSAR ter Aspirin so najpomembnejši uporabnikov še precej več, saj nimamo podatkov o zdravilih, ki so na razpolago brez dejavniki v patogenezi in pri zapletih ulkusne bolezni. Ta bakterija poleg tega preprečuje recepta. Menimo, da je v Sloveniji zaradi neželenih učinkov NSAR in Aspirina letno zapleten mehanizem prilagajanja želodčne sluznice med jemanjem Aspirina in tako še bolnišnično zdravljenih med 4200 do 5451 bolnikov in da jih od 55 do 100 tudi umre (5). povečuje možnost zapletov (10). Dejavniki tveganja (slika 1), ki povečajo nevarnost zapletov ob zdravljenju z Aspirinom Sočasno jemanje klasičnih NSAR in Aspirina pa poveča možnost zapletov v prebavni in klasičnimi NSAR, so znani (6,7). cevi. Aspirin in selektivni NSAR pomembno negativno vplivata drug na drugega. Vsi selektivni NSAR zmanjšajo antiagregacijsko delovanje Aspirina (2). Aspirin poveča Bolnike, ki so predhodno že imeli zaplet ulkusne bolezni, spremlja več kot 10-krat večja neželene zaplete v prebavilih ob sočasnem jemanju selektivnih NSAR (1). nevarnost neželenih posledic in ponovitve ob jemanju NSAR ali Aspirina ali obeh. Nekoliko manjše tveganje za nastanek zapleta ulkusne bolezni obstaja pri bolnikih, ki so prestali nezapleteno ulkusno bolezen ali se zdravijo z antikoagulanti, NSAR ali Aspirinom. Mehanizem neželenih učinkov Nekateri uvrščajo med dejavnike tveganja tudi starostnike nad 65 oziroma 70 let. Neželeni učinki Aspirina in tudi drugih NSAR so odvisni od vrste zdravila in odmerka Mehanizma delovanja Aspirina in NSAR temeljita na zaviranju encimov ciklooksigenaze, (tabela 1). ki sodelujejo pri tvorbi prostaglandinov. Obstajata dve obliki ciklooksigenaze: COX-1 in COX-2. Ciklooksiganaza-1 je konstitutiven encim, ki ga najdemo v vseh tkivih. Odgovoren je za sintezo prostaglandinov, ki uravnavajo fiziološko delovanje posameznih organov ali tkiv. Ciklooksiganaza-2 je inducibilen encim. Odgovoren je za nastanek prostaglandinov, le-ti pa za vnetne simptome (11). Klasični NSAR neselektivno zavirajo obe obliki encima Steroidna zdravila 2,2 in povzročajo neželene učinke predvsem v zgornjih prebavilih (slika 2). Starost nad 70 let 5,6 Ulkusna bolezen v preteklosti 6,1 Neželene učinke Aspirina in NSAR delimo na posredne in neposredne. Posredni neželeni učinki so povezani z zaviranjem delovanja ciklooksigenaze (COX) in posledično z Antikoagulantna zdravila 6,4 zmanjšanjem konstitucionalnih prostaglandinov, ki jih telo oziroma posamezni organi Visoki odmerki nesteroidnih protivnetnih zdravil 7 potrebujejo za normalno delovanje. Več nesteroidnih protivnetnih zdravil 9 Zapleti ulkusne bolezni 13,5 0 5 10 15 Relativna nevarnost Slika 1. Dejavniki tveganja za nastanek zapletov ulkusne bolezni ob jemanju nesteroidnih protivnetnih zdravil ali Aspirina ali obeh zdravil 136 137
  • 72. PRIPOROČILA ZA VARNEJŠO UPORABO ASPIRINA PRIPOROČILA ZA VARNEJŠO UPORABO ASPIRINA ARAHIDONSKA KISLINA Priporočila o varni uporabi Aspirina Aspirin je zdravilo, ki je pomembno v sekundarni preventivi srčnožilnih bolezni, a ima poleg želenih tudi neželene učinke. Pri uvajanju sekundarne preventive z Aspirinom se COX-1 COX-2 moramo vprašati: Konstitutivni encim Inducibilni encim Ali bolnika spremlja večje tveganje za nastanek zapletov ulkusne bolezni? Ali bolnik potrebuje zaviralec protonske črpalke? Ali je okužen z bakterijo Helicobacter pylori? Prostaglandini Prostaglandini Tromboksan Na osnovi anamneze in že uvedenega zdravljenja razvrstimo bolnike v tri skupine: z majhnim, povečanim in velikim tveganjem (14). Agregacija Varovanje želodčne Posredniki vnetja, bolečine, 1. Skupina z majhnim tveganjem: bolniki nimajo dejavnikov tveganj. trombocitov sluznice zvišane temperarature 2. Skupina s povečanim tveganjem: bolniki imajo v anamnezi ulkusno bolezen, jemljejo NSAR ali glukokortikoide ali pa so starejši od 65 (70) let. Slika 2. Vloga encimov selektivnih zaviralcev ciklooksiganaze-1 in selektivnih zaviralcev pri tvorbi 3. Skupina z velikim tveganjem: bolniki so že doživeli krvavitev iz ulkusa. prostaglandinov Bolnike z več dejavniki tveganja iz 2. skupine so bližje 3. skupini. Na osnovi uvrstitve se odločimo o uvajanju zaviralcev protonske črpalke, zato da bi zmanjšati neposredni neželeni učinek Aspirina. Pred uvedbo tega zdravila moramo pri Konstituitivni prostaglandini povečajo obrambno sposobnost želodčne sluznice, ker bolnikih s povečanim in velikim tveganjem izključiti okužbo z bakterijo Helicobacter povečajo krvni pretok, izločanje sluzi in bikarbonata ter omogočijo delovanje tkivnega pylori, kar naredimo z neinvazivnimi metodami (13-C urea dihalni test in ugotavljanje rastnega faktorja, ki je pomemben pri obnovi poškodovane sluznice. antigena Helicobacter pylori v blatu) (15,16) oziroma jo pozdraviti. Trombociti imajo svojo ciklooksigenazo (COX-1), ki sodeluje pri nastanku tromboksana. Le-ta pospeši agregacijo trombocitov in povzroča vasokonstrikcijo. V endotelijskih celicah Skupina z majhnim tveganjem: uvedemo majhen odmerek Aspirina. nastaja ob pomoči ciklooksigenaze (COX-2) prostaciklin, ki zavira agregacijo trombocitov in povzroča vazodilatacijo (12). Aspirin zavira COX-1 v trombocitih in tako upočasni Skupina s povečanim tveganjem: izključimo okužbo s Helicobacterjem pylori in agregacijo trombocitov ter povzroči vazodilatacijo. Z zaviranjem COX-1 in COX-2 sta uvedemo še zaviralec protonske črpalke. proagregacijski in antiagregacijski učinek v ravnovesju. Nesteroidna protivnetna zdravila lahko porušijo ravnovesje med antiagregacijskim in proagregacijskim učinkom tako, da Skupina z velikim tveganjem: izključimo okužbo s Helicobacterjem pylori in pomembno več (selektivni NSAR) zavirajo COX-2 kot COX-1 ter povzročijo zmanjšanje uvedemo še zaviralec protonske črpalke. količine prostaciklina in tako pospešijo agregacijo trombocitov in vazokonstrikcijo. Razlike med bolniki s majhnim ali povečanim tveganjem se pojavijo takrat, ko Posledica zaviranja encima COX-1 je zmanjšanje obrambne sposobnosti sluznice potrebujejo ob Aspirinu še nesteroidni protivnetni antirevmatik. V skupini s srednjim prebavil. Če so obenem prisotnosti agresivni dejavniki, nastanejo pogoji za poškodbo tveganjem poskušamo zdraviti z najmanjšim odmerkom manj nevarnega NSAR in sluznice. Poleg tega je zaradi zaviranja COX-1 manj tromboksana, zaradi česar je ne uporabljamo selektivnih NSAR, saj zmanjšajo ugodne učinke Aspirina na potek strjevanje krvi upočasnjeno, kar pomeni za bolnika s krvavitvijo iz ulkusa dodatno možganskožilnih bolezni. Po drugi stani pa tudi Aspirin izniči manj škodljivi učinek nevarnost in težje ter zapleteno zdravljenje. selektivnih NSAR na prebavila. Bolnikom z velikim tveganjem, ki že jemljejo odmerek Aspirina, predpišemo NSAR le Aspirin in drugi NSAR so šibke kisline, ki v kislem okolju obstajajo v neionizirani obliki. izjemoma po tehtnem premisleku. Iz kislega okolja v lumnu prebavne cevi lahko preidejo v epitelijske celice želodčne sluznice, kjer je nekislo okolje, v katerem oddajo vodikov ion in se pretvorijo v ionizirano obliko. Aspirin in NSAR v ionizirani obliki ne morejo preiti skozi membrano in ostanejo ujeti v epitelijski celici, kjer lahko motijo njeno delovanje do te mere, da le-ta odmre. Tako nastanejo različne poškodbe sluznice, od erozij do ulkusov (13). Gre za tako imenovani neposredni neželeni učinek. 138 139
  • 73. 13 PRIPOROČILA ZA VARNEJŠO UPORABO ASPIRINA SMERNICE ZA PROTIAGREGACIJSKO ZDRAVLJENJE Sklep ISHEMIČNEGA MOŽGANSKOŽILNEGA DOGODKA Bojana Žvan Aspirin je pomembno zdravilo za preprečevanje možganskožilnih zapletov, Klinični center Ljubljana, Strokovno poslovna skupnost nevrološka vendar ima tudi številne neželene učinke, najpogosteje v prebavni cevi. klinika, Klinični oddelek za nevrologijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana Najnevarnejši Aspirinov neželeni učinek je zaplet ulkusne bolezni, kjer je najpogostejša krvavitev iz ulkusa, je lahko za bolnika tudi usodna. Pred uvedbo sekundarne preventive srčnožilnih bolezni z Aspirinom moramo opredeliti dejavnike tveganja za krvavitev iz prebavne cevi. Bolnikom z majhnim tveganjem lahko uvedemo Aspirin brez zaščite z zaviralci protonske črpalke. Pri vseh s povečanim in velikim tveganjem je prej treba Uvod z neinvazivnimi metodami ugotoviti morebitno okužbo s Helicobacterjem pylori in jo pred uvedbo Aspirina tudi pozdraviti. Taki bolniki potrebujejo ob Aspirinu še zaviralec protonske črpalke, ki zmanjša neposredni neželeni P rebolela ishemična možganska kap (IMK) ali prehodni možganskožilni ishemični dogodek (tranzitorna ishemična ataka – TIA) je pomemben dejavnik tveganja za ponovitev te kapi ali atake ali obeh. Tveganje za ponovni ishemični možganskožilni učinek na sluznico prebavne cevi. dogodek znaša v prvem letu po prebolelem dogodku 10 do 20 odstotkov, skupno tveganje pa v prvih petih letih 30 do 40 odstotkov (1). Zato je sekundarna preventiva ponovnega ishemičnega možganskožilnega dogodka izredno pomembna. V Sloveniji pri Literatura tem upoštevamo nacionalne smernice za protiagregacijsko zdravljenje (tabela 1) (2, 3). 1. Laine L. Approaches to nesteroidal anti-inflammatory drug use in the high-risk patient. Gastroeterology, 2001; 120: 594-606. V sekundarni preventivi možganskožilnega ishemičnega dogodka so se izkazali 2. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC in sod. Cyclooxyganase inhibitors and the antiplatelet effects Aspirin, dipiridamol s počasnim sproščanjem (R-DP) v kombinaciji z Aspirinom, samo of aspirin. NEJM, 2001; 345: 1809-17. dipiridamol, klopidogrel in tiklopidin. 3. Barrier CH. Hirshowitz BI. Controversies in the detection and manegement of nonsteroidal anti- inflammatory drug-induced side effects on the uper gastrointestinal tract. Arthritis Rheum, 1989; 32: 926-32. 4. LangmanMJ, Weil J, Wainwright P in sod. Risks of bleeding peptic ulcer associated with individdual Raziskave s področja preventive s protiagregacijskimi 5. nonsteroidal antiinflammatory drugs. Lancet, 1994; 343: 1075-8. Markovič S. Škodljivi učinki nesteroidnih protivnetnih zdravil na prebavila. Tavčarjevi dnevi. Portorož, zdravili 2000; 20-7. 6. Silverstein FF, Graham DY, Senior JR, Davies HW, Struthers RM, Geis GS. Misoprostol reduces serious Rezultati številnih kliničnih raziskav so pokazali, da so protiagregacijska zdravila gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis reciving nonsteroidal drugs. A učinkovita v preventivi ponovne IMK ali TIA ali obeh. The Swedish Aspirin Low-Dose randomized, double-blind, placebo controlled trial. Ann Intern Med, 1995; 123: 241-9. Trial (SALT) (4),Tthe United Kingdom Transient Ischemic Attack (UK-TIA) Aspirin Trial 7. Pietzsch M, Theuer S, Haase G, Plath F, Keyser M, Reithling AK. Results of systematic screening for (5), Dutch Transient Ischemic Attack (Dutch TIA) study (Aspini) (6), The Canadian serious gatrointestinal bleeding associated with NSAIDs in Rostosk hospital. Int J Clin Pharmacol Ther, 2002; 40: 111-5. American Ticlopidine Study (CAST) (7), The Ticlopidine Aspirine Stroke study (CATS) 8. Weil J, Colin-Jones D, Langman M in sod. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. BMJ, (7), The Ticlopidine Aspirine Stroke Study (TASS) (7), The African American Antiplatelet 1995; 310: 827-30. Stroke Prevention Study (AAASPS) (tiklopidin) (7), The Clopidogrel versus Aspirin in 9. Kelly JP, Kaufman DW, Jurgelon JM in sod. Risk of aspirin – associated major upper-gastrointestnal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet, 1996; 348: 1413-6. patients at Risk of Recurrent Ischemic Events (CAPRIE) trial (7), The management of 10. Konturek JW, Dembinski A, Konturek SJ, StachuraJ, Domschke W. Infection of Helicobacter pylori in Atherothrombosisi With Clopidogrel in High-Risk Patients study (MATCH) (8) (klopidogrel), gastric adaptation to continued administration of aspirin. Gastroenterology, 1998 114: 245-55. The second European Stroke Prevention Study (ESPS2) (Aspirin + R-dipiridamol) (9) in 11. Praprotnik S. Nesteroidni antirevmatiki – pomen selektivnega zaviranja ciklooksigenaze-2. Novejši pristop v interni medicini. Zbornik predavanj, Portorož, 1997; 58-62. Triflusal versus aspirin in cerebral Infarction Prevention (TACIP) study (7). Primerjava 12. Brooks P, Emercy P, Evans JF in sod. Interpreiting the clinical significance of the differential linhibition zdravljenja z enim zdravilom v sekundarni preventivi IMK ali TIA ali obeh je pokazala, da of cyclooxsigenase – 1 and cyclooxsigenase -2. Rhematology, 1999; 38: 779-88. je bil tiklopidin statistično pomembno učinkovitejši v primerjavi z Aspirinom, medtem 13. Scarpignato C. Non-steroidal ant-inflamatory drugs: how do they damage the gastrointestinal mucosa? DigDis, 1995 13 (suppl 1): 9-39. ko klopidogrel takšnega učinka ni izkazal. Bil je malce, vendar statistično nepomembno 14. Scheiman M, Cryer B in sod. Panel discussion: treatment approaches to control gastrointestinal risk učinkovitejši kot Aspirin. Zaradi neželenih učinkov tiklopidina, kot so driska, kožni and balance cardiovascular risks and benefits: proposal and recommendationsy. Aliment Pharmacol osip in nevtropenija, ga naša priporočila za sekundarno preventivo možganskožilnih Ther Symp Ser, 2005; 1: 26-32. 15. Lee YT, Chan FKL, Sung JY, Leung VKS, To KF, Yung MF in sod. Prevention of NSAID - induced ulcer by ishemičnih dogodkov opuščajo. Med kombinacijami je R-DP + Aspirin učinkovitejši od eradication of H. pylori. A prospective randomized study. GUT, 1996; 39 (suppl2): A26. enega ali drugega zdravila samega (ESPS2 (9), European/Australian Stroke Prevention in 16. Konturek JW, Dembinski A, Konturek SJ, Stachura J, Domschke W. Infection with Helicobacter pylori Reversible Ischaema Trial - ESPRIT) (10), medtem ko za kombinacijo Aspirin + klopidogrel and gastic adaptation to continued administration of aspirin in humans. Gastroenterology, 1998; niso ugotovili statistično pomembne večje učinkovitosti v primerjavi s klopidogrelom 114: 245-55. (MATCH) (8). Kombinacija Aspirina in klopidogrela je povzročila povečano tveganje za resne neželene učinke, kot so življenjsko nevarne krvavitve. 140 141
  • 74. SMERNICE ZA PROTIAGREGACIJSKO ZDRAVLJENJE ISHEMIČNEGA MOŽGANSKOŽILNEGA SMERNICE ZA PROTIAGREGACIJSKO ZDRAVLJENJE ISHEMIČNEGA MOŽGANSKOŽILNEGA DOGODKA DOGODKA Tabela 1. Slovenske smernice za protiagre- Na osnovi navedenih velikih randomiziranih raziskav so postavili smernice za sekundarno preventivo IMK in TIA po vsem svetu, ki pa se med seboj nekoliko razlikujejo. V tabeli 2 gacijsko zdravljenje ponovnega ishemičnega so prikazane razlike med smernicami za protiagregacijsko zdravljenje ponovnega možganskožilnega dogodka ishemičnega možganskožilnega dogodka po svetu. Zdravilo Priporočilo Priporočilo Priporočilo Merila protiagregacijskega zdravljenja, ki temeljijo na izsledkih pomembnih raziskav, so navedena v tabeli 4. V primarni V sekundarni preventivi IMK in TIA preventivi, kadar Primerjava smernic protiagregacijskega zdravljenja American Heart Association/ aterotrombotičnega R-DP bolniki ne American Stroke Association, American College of Chest Physicians, European Stoke Aspirin 100 mg izvora prenašajo (zaradi raven Ia netolerance, alergije ali Iniciative, National Institute for Clinical Excellences, Deutche Schlaganfall-gesellschaft/ kontraindikacije) Deutche Gesellschaft fur neurologie in smernic Slovenskega centra za možganskožilne raven Ib bolezni (tabela 2) V sekundarni preventivi IMK in TIA Različne smernice protiagregacijskega zdravljenja se razlikujejo predvsem po definicijah R-DP + Aspirin aterotrombotičnega 2 x 200 mg /2 x 25 mg izvora meril za protiagregacijsko zdravljenje ponovnega možganskožilnega ishemičnega raven Ia dogodka na temelju izsledkov pomembnih raziskav. Vse smernice brez izjeme priporočajo za sekundarno preventivo IMK in TIA kot izbirno možnost kombinacijo V sekundarni preventivi, Aspirina + R-DP v odmerku 50/400 mg (3, 11, 12, 13, 14, 15). Odmerek Aspirina v *kadar Aspirina ali klopidogrela bolniki samostojnem zdravljenju je v vseh smernicah (11, 12, 13, 14, 15), razen v slovenskih, DIPIRIDAMOL 2 x 150 mg ne prenašajo (zaradi manj točno opredeljen in dopušča odmerjanje od 50 do 325 mg. Ker klinične raziskave netolerance, alergije ali (5, 6, 7) niso odkrile pomembnih razlik pri velikosti odmerjanja Aspirina glede na kontraindikacije) raven II protiagregacijski učinek, obenem pa ugotovile večje tveganje za krvavitev, v Sloveniji priporočamo odmerek Aspirina 100 mg. Smernice American Heart Association / V sekundarni preventivi, V sekundarni Bolnikom, ki začnejo American Stroke Association (AHA/ASA), American College of Chest Physicians (ACCP), kadar Aspirina ali R- preventivi pri s tienopiridinskimi National Institute for Clinical Excellences (NICE) in Deutche Schlaganfall-Gesellschaft/ DP ali obeh bolniki **bolnikih z velikim derivati, damo ne prenašajo (zaradi tveganjem za srčno- klopidogrel 75 mg. Deutche Gesellschaft für Neurologie (DSG/DGN) (11, 12, 14, 15) v sekundarni preventivi netolerance, alergije ali ali možganskožilni Bolnikom, ki že IMK in TIA ne omenjajo uporabe dipiridamola kot samostojnega zdravila. Njegovo KLOPIDOGREL 75 mg kontraindikacije) ishemični dogodek ali prejemajo tiklopidin, samostojno uporabo priporočajo evropske (13) in slovenske smernice (3) pri bolnikih, raven I zaradi odpornosti proti zamenjamo tiklopidin Aspirinu ali vseh s klopidogrelom ki ne prenašajo Aspirina, klopidogrela ali tiklopidina. Največje razlike med posameznimi raven III raven II smernicami so v priporočilih za uporabo klopidogrela. Slovenske (3), ameriške (11), evropske (13) in nemške (15) smernice pripisujejo klopidogrelu najvišjo raven uporabe, vendar smernice AHA/ASA navajajo manj definirana in bolj ohlapna tovrstna merila Pet dni pred KAS in Bolniki s TIA ali 1 do 3 mesece po IMK in nestabilno (tabela 3) (11). njej, nato preidemo angino pektoris ali na Aspirin 100 mg pri miokardnim infarktom Aspirin + klopidogrel nesimptomatičnih in na brez zobca Q 100 mg + 75 mg kombinacijo Aspirin + raven III R-DP pri simptomatičnih bolnikih raven I R-DP – dipiridamol s počasnim sproščanjem, KLP – klopidogrel, KAS – karotidna angioplastika z vstavitvijo žilne opornice, TIA – tranzitorna ishemična ataka, IMK – ishemična možganska kap Opomba 1: *To so bolniki z anamnezo akutne krvavitve v prebavilih, akutne ulkusne bolezni, z akutnim erozivnim gastritisom ter alergijo in netoleranco za druga protiagregacijska zdravila. Pri akutni krvavitvi v prebavilih moramo najprej odpraviti krvavitev, nato lahko k ustaljeni protiagregacijski terapiji dodamo zaviralec protonske črpalke, ki ga bolnik vzame na tešče (raven II). Opomba 2: *Pozorni moramo biti tudi na možnost interakcij z nekaterimi nesteroidnimi protivnetnimi protibolečinskimi zdravili (NSAID), ki lahko izničijo učinek acetilsalicilne kisline (npr. ibuprofen). Opomba: **Bolniki z velikim tveganjem so tisti s ponovnim katerimkoli ishemičnim žilnim dogodkom, s sladkorno boleznijo, koronarno ali periferno obliterativno boleznijo ali z obema ter bolniki, ki so kandidati za perkutani radiointerventni poseg ali operativni poseg v koronarnih ali perifernih arterijah ali obojih, vključno v karotidnih arterijah. 142 143
  • 75. SMERNICE ZA PROTIAGREGACIJSKO ZDRAVLJENJE ISHEMIČNEGA MOŽGANSKOŽILNEGA SMERNICE ZA PROTIAGREGACIJSKO ZDRAVLJENJE ISHEMIČNEGA MOŽGANSKOŽILNEGA DOGODKA DOGODKA Klopidogrel bi v smernicah AHA/ASA lahko imel prednost pred Aspirinom na osnovi neposrednih primerjalnih raziskav, a jih žal ni dovolj. Zato menijo, da je treba NICE CMŽB-SI DSG/DGN (15) (14) (3) protiagregacijska zdravila izbrati individualno na osnovi bolnikovih dejavnikov tveganja, prenosljivosti zdravil in drugih kliničnih značilnosti (11). Smernice NICE (14) uvrščajo dolgoročno majhen Aspirin Aspirin klopidogrel šele kot tretjo izbiro, smernice ACCP pa navajajo, da je učinkovitejši od odmerek Aspirina za 50 do 25 mg 100 mg Aspirina in mu namenjajo izbirno stopnjo 2 B (13). Le evropske (13) in slovenske (3) Aspirin bolnike, ki R-DP ne stopnja A raven Ib smernice opredeljujejo uporabo klopidogrela za natančno določene skupine bolnikov, prenašajo druga izbira ki ne prenašajo Aspirina ali R-DP in imajo veliko tveganje za katerikoli ishemični dogodek. Slovenske smernice uvrščajo med bolnike z velikim tveganjem vse, ki jih zelo R-DP+Aspirin 200 R-DP + Aspirin R-DP + Aspirin 200 mg/ ogroža srčno- ali možganskožilni ishemični dogodek, ter tiste, ki so razvili odpornost R-DP + mg/25 mg 2x/dan za 200 mg/25 mg 2 25 mg 2 x/dan proti Aspirinu in so kljub njegovemu jemanju ali kombinacije Aspirin + R-DP doživeli Aspirin 2 leti x/dan raven Ia ponovno IMK ali TIA (tabela 1). prva izbira stopnja A DP, kadar Aspirina ali KLP Tabela 2. Primerjava smernic za protiagregacijsko R-DP bolniki ne prenašajo raven II zdravljenje ponovnega ishemičnega možganskožilnega dogodka (3, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17) KLP 75 mg, kadar bolniki Aspirina ne prenašajo KLP 75 mg stopnja A KLP75 mg, kadar Aspirina ali R-DP bolniki KLP tretja izbira ne prenašajo ali jih spremlja veliko tveganje ACCP EUSI raven I ASA/AHA (11) (12) (13) R-DP – dipiridamol s počasnim sproščanjem, KLP – klopidogrel Aspirin Aspirin Aspirin NICE – National Institute for Clinical Excellences, AHA/ASA – American Heart Association / American Stroke 50 do 325 mg 50 do 25 mg 50 do 325 mg Association, EUSI – European Stoke Iniciative, ACCP – American College of Chest Physicians, DSG/DGN Aspirin – Deutche Schlaganfall-gesellschaft/Deutche Gesellschaft fur neurologie, CMŽB-SI – Slovenski center za razred IIa, raven A stopnja 2A raven I možganskožilne bolezni R-DP + Aspirin R-DP + Aspirin 200 mg/ R-DP + Aspirin 200 mg/ Nobene smernice za sekundarno preventivo IMK ali TIA ne priporočajo tiklopidina. priporočajo namesto 25 mg 25 mg Kombinacijo Aspirina + klopidogrela pa vse priporočajo samo za bolnike, ki bodo ali R-DP + Aspirina 2 x/dan učinkovitejši 2 x/dan učinkovitejši kot so že prestali poseg na karotidnih arterijah (bodisi trombendarterektomijo ali karotidno Aspirin razred IIa, raven A kot Aspirin Aspirin angioplastiko z vstavitvijo žilne opornice), nadalje za bolnike s TIA ali IMK, nestabilno stopnja 1A raven I angino pektoris ali miokardnim infarktom brez zobca Q. R-DP, kadar Aspirina, KLP ali tiklopidina bolniki ne R-DP prenašajo raven II KLP 75 mg KLP 75 mg učinkovitejši KLP 75 mg, kadar razred IIa, raven A kot Aspirin Aspirina ali R-DP bolniki KLP stopnja 2B ne prenašajo ali jih spremlja veliko tveganje raven I 144 145
  • 76. SMERNICE ZA PROTIAGREGACIJSKO ZDRAVLJENJE ISHEMIČNEGA MOŽGANSKOŽILNEGA SMERNICE ZA PROTIAGREGACIJSKO ZDRAVLJENJE ISHEMIČNEGA MOŽGANSKOŽILNEGA DOGODKA DOGODKA Tabela 3. Ameriška priporočila protiagregaci- Tabela 4. Definicija meril protiagregacijskega zdrav- jskega zdravljenja v preventivi ishemičnega ljenja na temelju izsledkov pomembnih raziskav možganskožilnega dogodka (11) Priporočila Razred/raven Raven I (a, b): Najvišja raven glede na izsledke pomembnih raziskav Za bolnike z nekardiogeno IMK ali TIA priporočajo protiagregacijska zdravila Primarni izsledki randomizirane, dvojno slepe raziskave s primernim številom za zmanjšanje ponovnega možganskožilnega in srčnožilnega ishemičnega razred I, raven A 1 preiskovancev dogodka (pred protikoagulacijskimi). Vir Primerno uporabljena metaanaliza kakovostno izvedenih randomiziranih Vse tri vrste zdravljenj: Aspirin (50 do 325 mg/dan), kombinacijo Aspirina + R-DP razred IIa, raven A 2 raziskav in klopidogrel je mogoče uvesti že na začetku zdravljenja. Vsi trije načini zdravljenja so varni: Aspirin, kombinacija Aspirin + R-DP, klopidogrel. Raven II: Srednja raven glede na izsledke pomembnih raziskav Priporočajo kombinacijo Aspirin + R-DP pred Aspirinom. razred IIa, raven A 1 Randomizirane raziskave, ki niso bile slepe Klopidogrel bi lahko imel prednost pred Aspirinom glede na izsledke neposrednih primerjalnih raziskav, ki pa jih žal ni dovolj. Zato menijo, da je treba razred IIb, raven B Vir 2 Male randomizirane raziskave protiagregacijska zdravila izbrati individualno na osnovi bolnikovih dejavnikov tveganja, prenosljivosti zdravila in drugih kliničnih značilnosti. 3 Preliminarni rezultati velikih randomiziranih raziskav Kombinacija Aspirin + klopidogrel poveča tveganje za velike krvavitve, zato je rutinsko ne priporočajo za bolnike z IMK ali TIA. razred III, raven A Raven III: Nizka raven glede na izsledke pomembnih raziskav Bolnikom, alergičnim na Aspirin, priporočajo klopidogrel, dipiridamol ali razred IIa, raven l B 1 Prospektivne raziskave posameznih bolnikov s starejšimi kontrolami tiklopidin. Vir 2 Poznejše analize randomiziranih raziskav O bolnikih, ki so ponovno zboleli za IMK ali TIA kljub jemanju Aspirina, nimamo dovolj z raziskavami podprtih dokazov, da povečan odmerek Aspirina učinkuje koristno. Priporočajo druga protiagregacijska zdravila, vendar niti posameznega Raven IV: Nedoločena raven zdravila niti kombinacije še niso dovolj raziskali. 1 Male serije skupin bolnikov brez kontrol, posamezni bolniki IMK - ishemična možganska kap Vir Splošno strinjanje navzlic pomanjkanju znanstvenih dokazov iz kontroliranih TIA – tranzitorna ishemična ataka 2 R-DP - dipiridamol s počasnim sproščanjem raziskav Sklep V Sloveniji zaenkrat upoštevamo nacionalne smernice za protiagregacijsko zdravljenje ishemičnega možganskožilnega dogodka (tabela 1) (2, 3). Šele velika klinična raziskava Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes (PRoFESS), ki je zajela 20.333 bolnikov, bo predvidoma leta 2008 pokazala vrednost kombiniranega zdravljenja R-DP 400 mg + Aspirin 50 mg v primerjavi s klopidogrelom 75 mg in morda prinesla večje spremembe v sedanjih smernicah za sekundarno preventivo IMK in TIA. 146 147
  • 77. 14 SMERNICE ZA PROTIAGREGACIJSKO ZDRAVLJENJE ISHEMIČNEGA MOŽGANSKOŽILNEGA DOGODKA OBRAVNAVA BOLNIKA S Literatura SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO 1. Czlonkowska A. Secondary prevention of stroke. Acta Clin Croat, 1998; 37 (Suppl 1): 38-43. Viktor Švigelj 2. Žvan B, Zaletel M, Meglič B. Smernice antitrombotičnega zdravljenja možganskožilnih bolezni. V: Tetičkovič E, Žvan B, ur. Sodobni pogledi na možganskožilne bolezni. Obzorja: Maribor, 2003, pp Klinični center Ljubljana, Strokovno poslovna skupnost 105–8. nevrološka klinika, Klinični oddelek za nevrologijo, Oddelek 3. Žvan B. Preventiva ishemičnega možganske kapi. V: Švigelj V, Žvan B, ur. Akutna možganska kap. intenzivne nevrološke terapije, Zaloška 7, 1525 Ljubljana Aventis Ph, Ljubljana, 2006, pp 119-28. 4. The SALT Collaborative Group. Swedish Aspirin Low-Dose Trial (SALT) of 75 mg aspirin as secondary prophylaxis after cerebrovascular ischaemic events. Lancet, 1991; 338: 1345-9. 5. UK-TIA Study Group. Does aspirin affect the rate of cataract formation? Cross-sectional results during a randomised double-blind placebo controlled trial to prevent serious vascular events. Br J Ophthalmol, 1992; 76 (5): 259-61. Uvod 6. The Dutch TIA Trial Study Group. Trial of secondary prevention with atenolol after transient ischemic A attack or nondisabling ischemic stroke. Stroke, 1993; 24(4): 543-8. kutna možganska kap je po vsem svetu najpogostnejša akutna nevrološka 7. Jamieson DG, Parekh A, Ezekowitz MD. Review of antiplatelet therapy in secondary prevention of cerebrovascular events: a need for direct comparisons between antiplatelet agents. J Cardiovasc bolezen, ki je na tretjem mestu (v nekaterih državah celo na drugem) po smrtnosti Pharmacol Ther, 2005; 10 (3): 153-61. in na prvem po invalidnosti (1-3). Pomeni nenaden nastanek nevroloških simptomov 8. Amarenco P, Donnan GA. Should the MATCH results be extrapolated to all stroke patients and affect in znakov zaradi ishemije v možganih ali krvavitve v osrednje živčevje. Delež spontane ongoing trials evaluating clopidogrel plus aspirin? Stroke, 2004; 35 (11): 2606-8. 9. Diener HC, Cunha L, Forbes C for European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole and subarahnoidne krvavitve znaša od 5 do 15 % vseh oblik možganske kapi. Tako naj bi acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci, 1996; 143: 1-13. jo zdravnik družinske medicine, ki obravnava 2000 zavarovancev, srečal vsakih 6 do 7 10. Diener HC. How much esprit is in ESPRIT?. Stroke 2006; 37 (11): 2856-7. let. Zaradi nje umre od 45 do 80 % (4,5) zbolelih, med preživelimi pa jih ima posledično 11. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the AHA/ASA Council on Stroke: co-sponsored by the kar 50 % motorične ali kognitivne ali obojne izpade (6). Polovica bolnikov je mlajših Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of neurology affirms od 55 let, kar je povprečna starost ob nastopu te kapi. Vzrok zanjo je ponavadi razpok the value of this guideline. Stroke, 2006; 37 (2): 577-617. anevrizme, lahko pa je tudi posledica drugih patoloških stanj (tabela 1). Kardinalni 12. Albers GW, Amarenco P, Easton JD, Sacco RL, Teal P. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke.The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest, simptom akutne možganske kapi je nenaden glavobol. 2004;126 (3 Suppl): 483S-512S. 13. European Stroke Iniciative (EUSI). Cerebrovasc Dis 2003; 16 (4): 311-37. http://eusi.org Razpočena možganska anevrizma je patološka uganka, ki je lahko bodisi katastrofalen 14. National Institute for Clinical Excellences (NICE). Clopidogrel and dipyridamole for the prevention of dogodek v osrednjem živčevju, posledična smrt ali invalidnost in celo možna popolna atherosclerotic events http://www.nice.org.uk/guidance/TA90 15. Deutche Schlaganfall-gesellschaft/Deutche Gesellschaft fur neurologie (DSG/DGN). Pimär- und ozdravitev. Za uspešno ozdravitev je pomembno celotno zdravljenje: kirurško ali Sekundärprävention der zerebralen Ischämie. http://www.dsg-info.de interventno ali obe skupaj in tudi ustrezno konservativno. Izkušnje in izbira možnosti, 16. Guyatt G, Schunemann HJ, Cook D, Jaeschke R, Pauker S. Applying the grades of recommendation ki jih nudi tehnološki napredek v zdravljenju, so ključne za uspešno obravnavo bolnikov for antithrombotic and thrombotic therapy. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombotic Therapy. Chest 2004; 126 (3 Suppl 1): 179S-87S. s subarahnoidno krvavitvijo (7-12). Ponovitev je najnevarnejši zgodnji zaplet, zato je 17. Albers GW,Amarenco P, Easton JD et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic preprečitev ponovne krvavitve najpomembnejši zgodnji terapevtski postopek. Drugi, stroke. Chest 2001; 119 (1 Suppl): 300S-20S. nekoliko poznejši zaplet je ishemija možganov, ki nastane kot posledica vazospazma možganskih žil. Enako pomembna je tudi obravnava hidrocefalusa, ki lahko povzroči zoženje zavesti že v prvih nekaj urah po nastopu krvavitve ali pa se razvije v naslednjih dneh po njej. V prispevku so opisani postopki obravnave v predbolnišničnih enotah, diagnostični postopki v bolnišnici in način zdravljenja in preprečevanja zapletov subarahnoidne krvavitve. 148 149
  • 78. OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO Vzroki za subarahnoidno krvavitev in posledice Tabela 2. Dejavniki tveganja za nastanek anevrizmat- ske subarahnoidne krvavitve 21, 22) Najpogostnejši vzrok za nepoškodbeno subarahnoidno krvavitev je razpok vrečaste anevrizme (85 %) (slika 1). DEJAVNIKI TVEGANJA ZA ANEVRIZMATSKO SUBARAHNOIDNO KRVAVITEV Ženske > moški Starost 40 do 60 let, povprečno 50 let Kajenje Škodljivo pitje alkohola Zvišan krvni tlak Pozitivna družinska anamneza Avtosomna dominantna policistična bolezen ledvic Ehlers-Danlosova bolezen tipa IV Slika 1. Subarahnoidna krvavitev zaradi razpoka anevrizme arterije bazilaris. Nevrofibromatoza tipa I Fibromuskularna displazija Tabela 1. Vzroki za nepoškodbeno Prirojena hemoragična teleangiektazija subarahnoidno krvavitev Moya-moya VZROKI ODSTOTEK Tuberozna skleroza Možganske anevrizme 85 Vrečaste anevrizme nastanejo na mestu cepitve možganskih arterij, ponavadi na bazi možganov, in to v samem Perimezencefalna krvavitev 10 Wllisovem krogu ali njegovih najbližjih vejah (slika 2). Drugi 5 • Disekcija arterije • Možganska arteriovenska malformacija (85 % supratentorialno, 15 % v zadnji kotanji) • Duralna arteriovenska malformacija • Vnetne anevrizme • Infarkt hipofize • Zloraba drog, zlasti kokaina • Anemija srpastih celic • Diskrazija krvi • Venski angiomi (v globokih strukturah bele substance velikih in malih možganov) • Kapilarne teleangiektazije (kjerkoli v možganih) • Kavernozni angiom (80 % supratentorialno, 50 % multiplih) Znotrajlobanjske anevrizme niso kongenitalne, kot so sprva mislili, temveč nastajajo zaradi različnih ogrožajočih dejavnikov (13). Pri 2 do 3 % lahko nastanejo celo brez določenega dejavnika tveganja, čeprav sta med njimi starost in spol najpomembnejša za nastanek nepoškodbene subarahnoidne krvavitve. Ženske zbolevajo 1,6-krat pogosteje kot moški (14, 15), črnci pa dvakrat pogosteje (16). Pojavnost te krvavitve je najpogostejša v starostni skupini od 40 do 60 let (17) (tabela 2). Glede na lokalizacijo pa so najpogostejše anevrizme v sprednji cirkulaciji (18, 19), v 10 do 20 % pa ugotovimo multiple anevrizme(20). 150 151
  • 79. OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO v prvih 24 urah po nastopu subarahnoidne krvavitve (15). Med preživelimi jih približno tretjina nima nobenih posledic (15-19). Subarahnoidna krvavitev je lahko tudi posledica drugih vzrokov, na primer perimezencefalne subarahnoidne krvavitve (10 %) (slika 3), ali drugih nepoškodbenih in neanevrizmatskih vzrokov (tabela 1). Na računalniški tomografiji (CT) glave ponavadi vidimo zbiranje krvi v cisternah okoli mezencefalona. Center zbrane krvi je navadno anteriorno od mezencefalona ali ponsa, včasih pa jo ugotovimo tudi v območju kvadrigeminalne cisterne (29, 30). Angiografske preiskave teh oblik Slika 3. Perimezencefalna suba- subarahnoidne krvavitve so normalne. rahnoidna krvavitev Krvavitev ponavadi ne doseže Silvične brazde ali sprednjega dela interhemisferičnih brazd in zelo redko ugotovimo kri v ventrikularnem sistemu. Če ugotovimo razsežnejšo krvavitev tudi v ventrikularnem sistemu ali možganskem parenhimu, je vzrok drug (29, 31). Glavni vzrok za smrt in invalidnost je začetna krvavitev, ponovna krvavitev ali sekundarna Slika 2. Najpogostejša mesta nastanka anevrizem možganskih žil (MCA – a. cerebri medija, ACA – a. ishemija kot posledica krvavitve (20). cerebri anterior, PICA – a. cerebelli posterior inferior, AICA – a. cerebelli anterior inferior, BA – a. basilaris, , SCA – a. cerebelli superior, PCoA – a. communicans posterior, CA – a. carotis interna, OpA –a. ophtalmica, AcoA – a-communicans anterior, AchA – a. chorioidea anterior, PCA – a. cerebri posterior, VA – a. vertebralis), a – anevrizme (različne lokacije). Večina možganskih anevrizem najverjetneje ne bo nikoli počila, kar je odvisno od njene velikosti, čeprav je paradoksno, da počijo ponavadi prav manjše (na primer < 1-centimetrske v premeru). Poleg nespremenljivih dejavnikov tveganja za nastanek Tabela 3. Izhod zdravljenja po anevrizmatski anevrizme (starost, spol) so številni spremenljivi dejavniki tveganja. Če jih minimalno subarahnoidni krvavitvi (32) obvladujemo, lahko preprečimo nastanek, rast in razpok že nastale anevrizme. Taki dejavniki so kajenje, zvišan krvni tlak, nezdravo pitje alkoholnih pijač. Vsi navedeni dejavniki podvojijo možnost nastanka subarahnoidne krvavitve (23) in so dejavnik IZID BOLEZNI ODSTOTEK tveganja pri vsaki tretji, medtem ko genetski dejavnik pomeni vzrok le za vsako deseto krvavitev (24). Starost, pri kateri nastopi subarahnoidna krvavitev pri družinsko Bolnik umre ali ima hudo invalidnost po nastopu krvavitve. 36 obremenjeni skupini bolnikov, je praviloma nižja od navedenega povprečja, anevrizme pa ponavadi večje ali celo številčnejše (25 do 27). Genetski dejavnik je sicer pomemben Bolnik je preživel začetno krvavitev; zdravljenje je možno. 64 pri bolnikih z družinsko obliko subarahnoidne krvavitve, zlasti pri bolnikih z avtosomno Smrt ali invalidnost zaradi: dominantno policistično boleznijo ledvic, čeprav jo ima manj kot 1 % teh bolnikov (24, • ponovne krvavitve 11 28). • ishemije 37,5 Razpok možganske anevrizme sproži kaskado patoloških procesov z različnimi • zapletov konservativnega zdravljenja 12,5 posledicami, ki prizadenejo tako osrednje živčevje kot tudi preostali organizem (tabela • zapletov kirurškega zdravljenja 12,5 3). Bolezen se konča različno; ocenjena smrtnost po 6 mesecih znaša med 40 in 50 % (kar 10 do 15 % jih namreč ne prispe do bolnišnice po nastopu krvavitve), 25 % jih umre že • invalidnosti, slabe funkcije 35 152 153
  • 80. OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO Obravnava bolnika s subarahnoidno krvavitvijo Fokalne nevrološke znake ugotovimo, če anevrizma pritisne na primer na možganski živec (najpogosteje na III.), če nastopi znotrajparenhimska krvavitev ali kot posledica Tako kot akutni koronarni sindrom ter huda poškodba glave tudi vse možganskožilne lokalne ishemije zaradi akutne vazokonstrikcije takoj po razpoku anevrizme. Okvara VI. bolezni, med katere uvrščamo tudi nepoškodbeno subarahnoidno krvavitev, možganskega živca, ki jo tudi ugotovimo občasno, nima lokalizacijske vrednosti. pomenijo urgentno stanje. Od hitrosti in pravilnosti ukrepanja je odvisno, kakšen bo izid zdravljenja. Več kot 25 % anevrizmatskih subarahnoidnih krvavitev je na začetku Po nastopu subarahnoidne krvavitve ugotovimo tudi sistemske znake, kot so povišan napačno diagnosticiranih (32-35); takojšnja pravilna diagnoza pa je zelo pomembna, krvni tlak, hipoksemija in elektrokardiografske (EKG) spremembe ali celo zastoj srca. zlasti ker ponovna krvavitev, če anevrizma ni oskrbljena, pomeni večjo smrtnost (50 do 85 %), kot če je (ali več hkratnih) ne oskrbimo pravočasno (36). Prav zaradi tega je prvi cilj naučiti zdravstvene delavce, predvsem zdravnike, da bodo znali prepoznati simptome in Ukrepanje na terenu znake subarahnoidne krvavitve (tabela 4). Pri nenadno nastalem glavobolu obravnavamo bolnika vedno tako, kot da ima subarahnoidno krvavitev vse, dokler ne izključimo te možnosti, šele nato pomislimo na Tabela 4. Simptomi in znaki subarahnoidne krvavitve druge oblike nenadnega glavobola: meningoencefalitis, glavobol zaradi kašlja, koitusa, (17,19, 37, 38) telesnega napora ali na primarni glavobol migrenskega tipa, ob hipertenzivni krizi, pri znotrajmožganski krvavitvi. SIMPTOMI ALI ZNAKI POGOSTNOST (%) Svojcem prejemnik telefonskega klica (številka 112), ki ugotovi, da ima bolnik najverjetneje subarahnoidno krvavitev, naroči, naj bolnika namestijo v varen položaj, Glavobol z nekoliko dvignjenim vzglavjem. Če bruha, jim naroči, naj ga do prihoda ekipe nujne • Akuten začetek 48 – 80 • »Najhujši glavobol v življenju« medicinske pomoči namestijo v položaj za nezavestnega. Otrpel vrat/meningizem 30 – 40 Ekipa nujne medicinske pomoči bolnika z zoženo zavestjo (po glasgowski točkovni lestvici za nezavest < 8; tabela 5), intubira in umetno predihava. Sočasno mora nastaviti Nezavest/prehodna izguba zavesti 35 – 44 periferni intravenski kanal in bolnika ustrezno sedirati, analgezirati in mu dati tudi Oslabelost okončin 12 – 24 antiemetik (tabela 6) intravensko. Fotofobija 30 – 40 Epileptični napad(i) 4–6 Pareza možganskih živcev (III, VI) ~7 Tabela 5. Glasgowska točkovna lestvica za nezavest. Spontano 4 Ponavadi tri četrtine bolnikov pove, da so imeli nenaden in najhujši glavobol v življenju, ki sta Na ukaz 3 ga pri nekaterih spremljala slabost ali bruhanje, lahko tudi motnja zavesti. Ni toliko pomembno, O – Odpiranje oči Na bolečino 2 da je bil glavobol močan, kot dejstvo, da se je začel nenadoma. Ugotovimo tudi znake draženja Ni odgovora 1 možganskih ovojnic (meningizem) kot posledico vnetnega odgovora na ekstravazirano kri Orientiran 5 v subarahnoidnem prostoru. Ta znak se razvije ponavadi 3 do 12 ur po nastopu nenadnega Zmeden 4 glavobola. Pri nezavestnih bolnikih ali manjših subarahnoidnih krvavitvah je lahko ta znak odsoten. Subarahnoidna krvavitev lahko nastopi tudi z znaki epileptičnega napada (pri G – Besedni odgovor Neustrezne besede 3 Nerazumljive besede 2 vsakem 14. bolniku (38, 39), pri nekaterih ugotovimo lahko tudi zmedenost ali znake okvare možganskih živcev, najpogosteje okulomotoriusa, kot začetni znak te krvavitve (40, 41). Pri Ni odgovora 1 nekaterih bolnikih (do 40 %) se lahko pojavi opozorilni glavobol (»opozorilna krvavitev«) (42), Uboga ukaze 6 kjer nato nastopi razsežna subarahnoidna krvavitev pri okoli 74 % bolnikov znotraj 24 ur do Smotrni gibi – lokalizira bolečino 5 4 tednov s posledično visoko smrtnostjo (53 %) zaradi ponovne, razsežne krvavitve (43), ne Odmik na bolečino 4 M – Motorični odgovor glede na življenjski slog. Podatki iz literature (44) pa kažejo, da telesna dejavnost ni povezana z Fleksija na bolečino 3 razpokom anevrizme. Ekstenzija na bolečino 2 V bolnišnico pripeljejo 2/3 bolnikov z zoženo zavestjo, med katerimi jih je polovica nezavestnih Ni odgovora 1 (45). Pri nekaterih ugotovimo tudi očesno krvavitev, najpogosteje pri nezavestnih s Seštevek (O + G + M) subarahnoidno krvavitvijo (46). Tovrstno krvavitev povzroči stalno zvišan tlak cerebrospinalnega likvorja in posledična zaporo centralne retinalne vene (Tersonov sindrom). O – oči G – govor M – motoričen 154 155
  • 81. OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO Pred in med prevozom je treba preveriti krvni tlak in ga vzdrževati v za bolnika Ukrepi v bolnišnici normotenzivnem območju (če ima sicer povišan krvni tlak, ga agresivno ne znižujemo). Predlagamo uporabo antihipertoničnih zdravil, ki hitro, vendar ne agresivno, in Bolnik s subarahnoidno krvavitvijo zaradi razpoka anevrizme sodi v enoto intenzivne dolgotrajneje znižujejo krvni tlak, ne da bi obenem vplivali na zvišanje znotrajlobanjskega medicine. V bolnišnici nadaljujemo s takojšnjimi diagnostičnimi in sočasno tlaka (tabela 6). terapevtskimi ukrepi (uvedemo zdravljenje, kot je razvidno iz tabele 6). Ko postane bolnik klinično stabilen, opravimo slikanje glave z CT. Ta je še vedno prva metoda Kadar ob prihodu ekipe bolnik nima motene zavesti, ga ni potrebno intubirati; ukrepati za dokaz subarahnoidne krvavitve, ki znotraj 12 ur po njenem nastopu da pozitivno je treba kot pri intubiranih bolnikih: uravnati krvni tlak, zaščititi pred možno aspiracijo sliko v 95 do 98 % (49, 50). Kadar je izvid negativen, opravimo še lumbalno punkcijo in preprečiti bolečino. Če se mu med prevozom začne ožiti zavest, ga takoj že v vozilu in, če z njo dokažemo ksantokromijo, ki je posledica razpada eritrocitov, pomeni, da nujne pomoči intubiramo in umetno predihavamo. Ukrepamo tako kot pri hudi gre za patološko krvavitev v likvorski prostor. Magnetnoresonančna tomografija (MRT) poškodbi glave (48). Umetno predihavanim bolnikom je treba nadzorovati količino CO2 možganov lahko prikaže akutno in subakutno krvavitev, vendar je zahtevnejša in manj v izdihanem zraku (ki naj bo 4 do 4,6 kPa). Če pričakujemo daljši prevoz, je potrebno praktična, saj so bolniki s subarahnoidno krvavitvijo običajno nemirni (51, 52). vstaviti tudi nazogastrično sondo. Med prevozom naj ima bolnik zglavje dvignjeno za Štirižilna možganska angiografija oz. digitalna subtrakcijska angiografija (DSA) je metoda 30 stopinj. za dokaz možganske anevrizme in vodilo za nadaljnjo oskrbo najdene anevrizme. Prednost pred računalniškotomografsko angiografijo (CTA) je, da z DSA lahko prikažemo Tabela 6. Nekatera zdravila, ki jih lahko uporabimo tudi multiple anevrizme, ki nam jih včasih s CTA ne uspe prikazati, ki jih sicer ugotovimo tudi na terenu za začetno zdravljenje simptomov in pri 10 do 20 % bolnikov s subarahnoidno krvavitvijo (53). Poleg daje DSA tudi podatke o kolateralnem obtoku in variacijah Willisovega kroga, ki so pomembni med posegom znakov subarahnoidne krvavitve izključevanja anevrizme iz krvnega obroka. Kljub temu v 20 do 25 % z DSA ne dokažemo anevrizme (54), zato je po določenem času potrebna ponovitev te preiskave (v nekaterih ZDRAVILO ODMEREK centrih priporočajo po 7 do10 dneh, v drugih po 3 tednih) (55, 56). Za te bolnike MR Analgetiki angiografija ni praktična, ker so nemirni in jih je treba nadzorovati (57). fentanil (Fentanyl, Thalamonal) 0,1 do 0,15 mg iv. Čedalje pomembnejša pri akutni diagnostiki postaja CTA, predvsem zaradi njene piritramid (Dipidolor) 0,05 do 0,1 mg/kg telesne teže iv. prednosti hitrega diagnosticiranja anevrizme ter možnosti opisa odnosa med kostno tramadol (Tramal, Tadol) 50 d o 100 mg iv. strukturo in oceno vratu anevrizme ter njeno sestavo in morebitno prisotnostjo tromba Sedativi v vreči (58). Tudi senzitivnost, ki se giblje med 85 in 95 %, je primerljiva z DSA in MRA etomidat (Nalgol, Hypnomidate) 0,1 do 0,2 mg/kg telesne teže iv. (59). midazolam (Dormicum, Midazolam) 0,04 do 0,07 mg/kg telesne teže iv. natrijev-tiopental (Nesdonal) 1 do 3 mg/kg telesne teže iv. Klinično sliko ocenimo po svetovni skali nevroloških kirurgov (60), ki jo sestavlja propofol (Diprivan, Propofol) 1 do 2 mg/kg telesne teže iv. glasgowska točkovna lestvica za nezavest ter Hunt-Hessova skala (61). Po Fisherjevi skali pa ocenimo prisotnost krvi v subarahnoidnem prostoru ali ventrikularnem sistemu, ki Mišični relaksansi nam je tudi v pomoč pri oceni možnosti nastanka vazospazma (62). sukcinilholin (Leptosuccin) 1 do 1,5 mg/kg telesne teže iv. vekuronij (Norcuron) 0,1 mg/kg telesne teže iv. Smiselno je anevrizmo izključiti iz obtoka čimprej, saj je verjetnost ponovne Antiemetiki subarahnoidne krvavitve v prvih 24 urah največja (4,5 %), vsak naslednji dan pa obstaja tietilperazin (Torecan) 6,5 mg iv. 1,5-% njen vnovični nastop (63), ki ga niti bolnikovo mirovanje ne prepreči. Glede na ondansetron (Zofran) 4 mg iv. začetno oceno po Hunt-Hessovi skali oz. lestvici Svetovnega združenja nevroloških granisetron (Kytril) 1 mg iv. kirurgov (World Federation of Neurological Surgeon – WFNS) (tabela 7), ki upošteva tudi Antihipertoniki točkovno lestvico za nezavest (tabela 5), je možno predvideti izid zdravljenja, predvsem urapidil (Ebrantil) 6,25 do 12,5 mg iv. umrljivost (tabela 8). kaptopril (Kaptopril, Alkadil) 6,25 – 12,5 mg sl. enalapril (Enap) 1,25 mg iv. furosemid (Edemid) 20 mg iv. labetalol (Trandate)* 20 do 80 mg iv. natrijev nitroprusid (Nipride) 0,25 do 10 /ug/kg telesne teže /min Zdravila proti vazospazmu možganskega žilja nimodipin (Nimotop) 60 mg po. ali 2 mg/h iv. iv. – intravensko; sl. – sublingvalno; po. – peroralno 156 157
  • 82. OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO Tabela 7. Klinična in radiološka skala za Pomembno je, da na enak način tudi spremljamo subarahnoidno krvavitev (12) klinično sliko, ki se pogosto spreminja. KLINIČNA SKALA SVETOVNEGA Razpok anevrizme je katastrofalen pojav, ki povzroči tudi porast znotrajlobanjskega tlaka, SKALA RAČUNALNIŠKE TOMOGRAFIJE ZDRUŽENJA NEVROLOŠKIH KIRURGOV dokler ne doseže ravni diastoličnega krvnega tlaka, kjer nato pride do izgubljanja obtoka GLAVE (po Fischerju) (WFNS) skozi možganske žile in posledične izgube zavesti (63), kar lahko vodi v tamponado in Glasgowska posledično hudo ishemijo ter smrt možganov. Razpok anevrizme povzroči krvavitev Stopnja lestvica za Klinična slika Stopnja Subarahnoidna krvavitev (SAK) v subarahnoidni prostor, možganovino, notranjost ventriklov ali subduralni prostor, nezavest pogosta je tudi kombinacija vseh skupaj. Krvavitev v možganovino, ki jo ugotovimo pri približno 30 % bolnikov lahko pomeni tudi slabšo prognozo (64), zato je pomemben brez odsotna, ni pričakovati hudega hiter kirurški poseg, ki izboljša možnost izida zdravljenja (65). Tudi znotrajventrikularna I 15 ohromelosti I vazospazma krvavitev in posledični hidrocefalus, ki ga ugotovimo pri velikem odstotku bolnikov difuzen, tanek sloj krvi, s subarahnoidno krvavitvijo (67 %), pomeni, da je potrebno hitro kirurško ukrepanje brez II 13-14 ohromelosti II nehomogeni tromb; (zunanja ventrikularna drenaža) (66, 67). Ta je smiselna tudi pri bolnikih s subarahnoidno ni pričakovati hudega vazospazma krvavitvijo, ki jih ocenimo po skali Hunt-Hessovi skali s IV ali V (68, 69). Hidrocefalus se lahko razvije tudi v subakutni ali kronični fazi (pri 20 % bolnikov s to krvavitvijo), vendar zbiranje krvi, ki je debelejše od 1 mm na vertikalnih ravninah ali počasneje, ker je posledica motene resorpcije likvorja. Tudi v tem primeru je potrebna manj kot 5 x 3 mm v longitudinalni drenaža likvorja, bodisi začasno zunanja ali stalna ventrikuloperitonealna(70, 71). III 13-14 z ohromelostjo III in transverzni smeri v horizontalnih ravninah; Poleg dogodkov v samih možganih se sprožijo tudi sistemske posledice SAK. Njihova možen hud spazem spoznava in pravočasni ukrepi so enakega pomena za prognozo bolezni kot preprečitev znotrajmožganska/znotrajventri- ponovne krvavitve ali vazospazma. Zaradi subarahnoidne krvavitve lahko pride do z ohromelostjo kularna krvavitev, difuzen tanek sloj simpatikotonije in posledičnih aritmij srca, tudi hemodinamično pomembnih, infarkta IV 7-12 ali brez nje IV krvi oz. ni prisotne krvi v cisternah; srca, sekundarne izgube avtoregulacije možganskega obtoka in zvišanega krvnega ni pričakovati hudega vazospazma tlaka (72-76). Moteno delovanje hipotalamusa povzroči hipovolemijo (77); izbruhnejo lahko tudi epileptični napadi (incidenca je 3 do 26 %), vendar ponavadi ob nastopu z ohromelostjo V 3-6 ali brez nje krvavitve, pozneje pa redko. Čeprav v nekaterih ustanovah rutinsko uporabljajo antiepileptična zdravila, ni močnega dokaza, da je taka profilaksa upravičena (78, 79). SAK – subarahnoidna krvavitev Največkrat ugotovimo epileptične napade pri anevrizmi na osrednji možganski arteriji, WFNS – World Federation of Neurological Surgeons znotrajmožganski krvavitvi, infarktu in predhodno zvišanem krvnem tlaku (80-84). Zvišan krvni tlak po subarahnoidni krvavitvi je pogosto težko uravnavati. Možganska Tabela 8. Umrljivost bolnikov s subarahnoidno žilna avtoregulacija je zmožnost, vzdrževanja stalnega pretoka krvi skozi možgane (slika krvavitvijo glede na začetno oceno po Hunt-Hessovi 4 – krivulja A). Krivulja je kljub povišanju možganskega perfuzijskega tlaka (oziroma skali (61) srednjega arterijskega tlaka) pogosto premaknjena v desno (slika 4 – krivulja B). Odvisna je od sistemskega krvnega tlaka in znotrajlobanjskega tlaka. Vse kaže, da je zvišan krvni UMRLJIVOST tlak nadomesten mehanizem, ki vzdržuje pretok krvi skozi možgane. STOPNJA (%) Možganska žilna avtoregulacija je porušena pri hudi poškodbi možganov in tudi I Asimptomatski/blag glavobol in normalen nevrološki status 2 možganski kapi kateregakoli vzroka, še posebno pri subarahnoidni krvavitvi, kjer II Hujši ali močan glavobol in normalen nevrološki status 5 ugotovimo vazospazem. Zardi tega je pretok skozi možgane povsem pasiven in direktno odvisen od srednjega arterijskega tlaka (slika 4 – krivulja C). III Letargija, zmedenost ali blagi nevrološki izpadi 15 do 20 IV Stupor/hemipareza srednje ali hude stopnje, motnje 30 do 40 Katerikoli vpliv, ki spremeni pretok skozi možgane, mora spremeniti perfuzijski tlak skozi vegetativnega živčevja možgane (ali srednji arterijski tlak), tako da nastane vazokonstrikcija ali vazodilatacija. Ko se podajnost znotrajlobanjskega prostora zaradi patološkega procesa (npr. V Koma/decerebracijska rigidnost/moribundnost 50 do 80 krvavitve, edema oz. učinka mase) zmanjša, se sproži avtoregulacijski mehanizem prek vazodilatacije, ki poveča pretok skozi možgane in obenem znotrajlobanjski tlak. Zato 158 159
  • 83. OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO bolnikom z zvišanim znotrajlobanjskim tlakom (tabela 9) ne smemo agresivno znižati srednjega arterijskega tlaka. Po definiciji je namreč perfuzijski tlak skozi možgane znižan, če je znotrajlobanjski visok (slika 5). Vazodilatacijsko nadomeščanje v bistvu samo poslabša takšno klinično sliko. Pri bolnikih s kronično zvišanim krvnim tlakom je krivulja premaknjena v desno, zato je znižanje srednjega arterijskega tlaka še toliko nevarnejše, pa še prej dosežejo ishemični prag, ki ni samo odvisen od pretoka, temveč tudi od časa (okvara nevronov navadno nastopi, ko pade pretok pod 18 ml/100 g tkiva/min). Pomembno je vzdrževati krvni tlak, najlaže z zdravili, ki zavirajo receptorje alfa in beta, na primer labetalol (85) (tabela 10). Zdravil, ki neposredno razširijo arteriole ali vene možganskega obtoka ali oboje žile in ki delujejo tudi v sistemski cirkulaciji (natrijev nitroprusid, hidralazin, minoksidil in nitroglicerin), se je priporočljivo izogibati, ker zmanjšujejo žilni upor in posledično tudi vazodilatacijo v območjih možganov, kjer je avtoregulacija še neokrnjena. Vse to poveča pretok skozi možgane in posledično zviša znotrajlobanjski tlak (86, 87). Slika 5. Shematični prikaz odpovedi možganske avtoregulacije (krivulja A kaže normalen odnos med pretokom skozi možgane in znotrajlobanjskim tlakom pri normalnem in ekstremnim možganskim perfuzijskim tlakom, krivulja B pa prikazuje, kako lahko ekstremen možganski perfuzijski tlak zviša znotrajlobanjskega). Zaradi te vrste zdravil se zniža tudi sistemski krvni tlak in zviša znotrajcelični, hkrati pa poveča znotrajžilni volumen ter zastoj soli in vode. Posledica je nezadosten pretok skozi možgane (88). Pri zdravljenju zvišanega znotrajlobanjskega tlaka (klinični znaki so opisani v tabeli 9) ima barbiturat tiopental še vedno zelo pomembno vlogo, saj zniža tako srednji arterijski kot tudi znotrajlobanjski in perfuzijski tlak skozi možgane, ki ostane enak ali se celo izboljša. Toda če je odmerek tiopentala velik, se lahko srednji arterijski tlak bolj zniža kot znotrajlobanjski, česar posledica je moten pretok skozi možgane oziroma nastopi njihova ishemija. Pri kliničnih znakih herniacije (tabela 9, slika 6), moramo ukrepati takoj. Poleg klinične slike je potreben tudi invazivni nadzor znotrajlobanjskega tlaka. Za njegovo merjenje vstavimo posebno sondo, če obstaja klinični sum, da je zvišan (kar dokažemo s CT slikanjem glave, ki pokaže učinek mase ali zvečane cisterne na bazi možganov in ob glasgowski točkovni lestvici ≤ 8, ob sicer pričakovani ugodni A – normalna avtoregulacija prognozi). Za kakšen merilnik se bomo odločili, je odvisno od razpoložljive opreme. Če B – avtoregulacija pri bolniku z zvišanim krvnim tlakom ima bolnik vstavljeno zunanjo ventrikularno drenažo, lahko znotrajlobanjski tlak merimo C – odpoved avtoregulacije v ventriklih. Pri bolnikih, ki ga imajo zvišanega, se pojavijo na monitorju posebni valovi, poimenovani po Lundbergu. Lundbergov val A (ali plato val) pomeni podaljšano periodo Slika 4. Avtoregulacija v možganih zelo visokega znotrajlobanjskega tlaka, ki se pojavi, ko je perfuzijski tlak nizek oziroma se zmanjša podajnost znotrajlobanjskega prostora. Tako stanje lahko traja tudi nekaj ur ob znotrajlobanjskem tlaku do 100 mm Hg, vendar ga je treba z vsemi zniževalnimi ukrepi preprečiti. Lundbergov val B je krajšega trajanja in pomeni zmanjšanje rezerve podajnosti znotrajlobanjskega prostora. Priporočilo za obravnavo bolnikov z zvišanim znotrajlobanjskim tlakom prikazuje tabela 11. 160 161
  • 84. OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO Tabela 9. Klinični znaki zvišanega znotrajlobanjskega tlaka OBLIKA KLINIČNE POSLEDICE VZROKI Uncalna (lateralna Pareza okulomotoriusa na ipsilatearalni strani Učinek mase temporalnega transtentorialna herniacija) Kontralateralni ali bilateralni motorični izpadi lobusa Napredovanje bilateralne dekortikacijske v Centralna transtentorialna decerebracijsko rigidnost Difuzni možganski edem herniacija Rostrokavdalna izguba debelnih refleksov Asimetrični (kontralateralni > ipsilateralni) Učinek mase na konveksiteti Subfalcina herniacija motorični izpadi (frontalni ali parietalni Ohranjen okulocefalni refleks lobus) Cerebelarna (navzgor ali Hitro napredovanje vse do globoke nezavesti Učinek mase v malih skozi foramen magnum) z bilateralnimi motoričnimi znaki možganih herniacija Cerebelarni znaki Za preprečevanje zvišanega znotrajlobanjskega tlaka je pomembna tudi sedacija in ustrezna analgezija (tabela 12). Najpogostnejši vzrok smrti ali hude invalidnosti pri bolnikih, ki so preživeli neposredno po nastopu subarahnoidne krvavitve, je pozna ishemija možganov, ki prizadene 25 do 37 % bolnikov (96). Spazem možganskih žil se razvije najpogosteje med 4. in 14. dnem Slika 6. Zapis na monitorju merjenja znotrajlobanjskega tlaka. A – patološki Lund- po nastopu te krvavitve in traja 2 do 4 tedne (priporočila za preprečevanje in zdravljenje bergov val A, B – patološki Lundbergov val B so podana v tabeli 10). Patogeneza zoženja žil sledi razpadu eritrocitov in sproščanju hemoglobina v likvorski prostor (97). Temu procesu sledi maščobna peroksidacija, ki povzroči nastanek prostih radikalov, ki vplivajo na metabolizem kalcija in s tem na širino Ustreznost zdravljenja lahko klinično nadzorujemo na primer po Ramsayevi sedacijski žile (98, 99). Nevrološki status se spremeni, ko padec pretoka skozi možgane doseže skali (tabela 13), ki je lahko pomaga pri odločanju o vrsti zdravljenja (tabela 12), prav prag za ishemijo, kateri pa lahko sledi ireverzibilno stanje – možganski infarkt. Da bi tak tako pa nam je lahko v pomoč neinvazivni in kontinuirani nadzor s pomočjo bleženja potek preprečili, uporabimo terapijo 3 H (hemodilucijo, hipertenzijo, dvignjeno zglavje elektroencefakografske in elekotromiografske aktivnosti (BIS – bispektralni indeks). (»head – up«)) in normovolemijo. Kontroliranih raziskav na tem področju ni, dokazi pa Prednost te metode je v tem, da nas kontinuirano opozarja na aktivnsot možganov. podpirajo teorijo o učinkovitosti te terapije (100-104). Opisali so tudi stranske učinke, Zaželjene so vrednosti indeksa med 60 in 80 oziroma 40 in 60 pri tistih bolnikih, kjer je kot so pljučni edem, popuščanje srca, edem možganov in hemoragična transformacija potrebna zaradi zvišanega znotrajlobanjskega tlaka močnejša sedacija. ishemičnega infarkta kot posledica vazospazma (105). Zato je zelo pomembno, da bolnika spremljamo v enoti intenzivne medicine in ga natančno preiščemo (nadziramo Pri približno 30 % bolnikov s subarahnoidno krvavitvijo bomo v času zdravljenja s hemodinamičnimi monitorji PiCOO plus, LiDCO ali Vigileo, morebiti tudi s Swan- ugotovili tudi hiponatremijo, ki je posledica izgube plazme zaradi povečanega Ganzovim katetrom in ultrazvočno spremljamo srčno funkcijo). Hemodinamični nadzor sproščanja natriuretičnega peptida v možganih (77, 83, 84). Če bomo poskušali ta je smiselen že predno nastopijo te komplikacije (kateri način bomo izbrali, je odvisno od problem reševati z omejevanjem tekočine, bi lahko nastopila ishemija možganov (85), oprem, ki jo imamo na razplogao). zato je hiponatremijo bolje zdraviti z dodajanjem izotoničnih raztopin, tudi 3 do 10 litrov dnevno, da bi uravnotežili izgubo. Bolnik mora imeti osrednji venski kateter in arterijsko linijo, ter vsaj še eno periferno Blokator kalcijevih kanalov (nimodipin) v odmerku 60 mg na 4 ure peroralno ali po vensko linijo za zdravila. Natančno moramo nadzorovati vnos tekočin in diurezo, nazogastrični sondi ali 2 mg/uro v kontinuirani infuziji naj bi preprečeval vazospazem, pomembna pa je tudi ustrezna kalorična podpora s pravilno sestavljeno hrano. čeprav verjetneje deluje nevroprotektivno tako, da naj bi preprečeval vstop kalcijevih ionov v celico in s tem programirano celično smrt oziroma naj bi zvišalo ishemični prag Da bi lahko uspešno zdravili bolnika po subarahnoidni krvavitvi, moramo njegov (91-93). Podobnih rezultatov z nikardipinom niso mogli potrditi (94). Pomembno pri teh nevrološki status na začetku spremljati večkrat dnevno. Dokler ne dosežemo stabilnega zdravilih je, da z njimi vzdržujemo intravaskularni volumen, s čimer preprečimo ishemijo stanja, moramo spremljati tudi elektrolite v serumu, acidobazno stanje in plinsko analizo možganov (95). krvi. Doseči moramo, da bo centralni venski tlak med 5 -8 mm Hg in srednji krvni tlak med 70 in 120 mm Hg. Saturacija kisika v arterijski krvni naj bo nad 95 %. 162 163
  • 85. OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO Tabela 10. Priporočila za vzdrževanje krvnega tlaka pri bolniku s subarahnoidno krvavitvijo, priporočilo za vzdrževanje normovolemičnega stanja in zdravljenja vazospazma. STANJE CILJNA VREDNOST KRVNEGA TLAKA PRIPOROČENO ZDRAVLJENJE Vse oblike SAK SKT ≥ 100 mm Hg Nadomeščanje volumna, noradrenalin ali dopamin ali oba ali dobutamin iv. SAK pred endovaskularnim/kirurškim Vsem bolnikom damo nimodipin 2 mg/h iv.; če je KT višji, pa zaviralec ACE, urapidil, esmolol, labetalol ali ob zelo KT ≤ 160/100 mm Hg zdravljenjem zvišanem KT tudi natrijev nitroprusid SAK in vazospazem Zvišati SAT za 10 do 20 % Nadomeščanje volumna, noradrenalin ali dopamin ali oba ali dobutamin iv. ZDRAVILO NAČIN DELOVANJA ODMEREK STRANSKI UČINKI PREVIDNOST Antihipertenzivna zdravila Antihipertenzivna zdravila 10 do 80 mg v bolusu iv., vsakih 10 minut, do Bradikardija, vrtoglavost, slabost, bruhanje, Astma, kronična obstruktivna pljučna bolezen, labetalol (Trandate) antagonisti α1, β2, β1 največ 300 mg; srbenje kože na glavi, bronhospazem, ortostatska odpoved leve polovice srca, atrio-ventrikularni blok 0,5 do 2 mg/min v trajni hipotenzija, okvara jeter infuziji 500 μg/kg v bolusu, 50 Astma, kronična obstruktivna pljučna bolezen, esmolol (Breviblok) antagonist β1- do 300 μg/kg/min v Bradikardija, hipotenzija, slabost, bronhospazem odpoved leve polovice srca, atrio-ventrikularni blok trajni infuziji 0,625 v bolusu, nato Lahko zelo različen odgvor, tudi nenaden, hud enalaprilat Acutni srčni infarkt, anamneza o preobčutljivosti zaviralec ACE 0,625 do 5 mg vsakih padec KT v stanjih visoke reninske aktivnosti, (Enap) za zdravilo 6 ur iv. glavobol, kašelj zaviralec adrenergičnih receptorjev alfa Periferno: urapidil zavira predvsem Palpitacije, postsinaptične adrenergične receptorje 10 do 50 mg počasi iv. tahikardija, alfa-1 in tako zavira vazokonstriktorno Priporočena začetna urapidil bradikardija, Aortna istmična stenoza, arteriovenski spoj (razen pri delovanje kateholaminov Centralno: največja hitrost: 2 mg/min (Ebrantil) stiskanje v hemodinamično neaktivnem dializnem spoju) urapidil vpliva na aktivnost vaskularnih v trajni infuziji (vzdrževalni prsnem košu, centrov; preprečuje refleksno povečanje odmerek 9 mg/h) dispneja, obilno znojenje tonusa simpatičnega živčnega sistema ali zmanjša njegovo aktivnost. Vazopresorji Vazopresorji 1 do 2,5 μg/kg/min 2,5 agonisti DA-1, Glavobol, tahikardija, slabost, bolečina v prsih, do 10 μg/kg/min Tahiaritmije, koronarna srčna bolezen dopamin α1, DA-1 dispneja, α1, β1 , DA-1 ishemična nekroza okončin > 10 μg/kg/min Tahikardija, nekroza na mestu infuzije, ishemija norepinefrin agonista α1, β1 2 do 40 μg/min Miokardna ishemija okončin Tahiaritmije, ishemija srčne mišice, huda Glavobol, tahikardija, slabost, dispneja, ektopični dobutamin agonista α1, 2 do 20 μg/kg/min hipotenzija, obstruktivna hipertrofična 2 srčni ritem kardiomiopatija Tekočine za vzdrževanje normovolemičnega stanja Tekočine za vzdrževanje normovolemičnega stanja Fiziološka raztopina 1 mg/kg telesne mase/uro Cilj: vzdrževanje osrednjega venskega tlaka 5- 8 mmHg1 mg/kg telesne mase/uro 5 % humani albumini, 6% Voluven Ukrepi pri vazsopazmu Ukrepi pri vazsopazmu 2 mg/uro v trajni infiuziji 21 dni (vedno) oz. 21 dni od nastanka vazospazma – Ciljni sistolični krvni tlak je 160 do 220 mmHg (če je Nimodipin (Nimotop) Selektivni zaviralec klacijevih kanalčkov ali 60 mg/4 ure po anevrizma izključena iz obtoka)2 mg/uro v trajni infiuziji ali 60 mg/4 ure po nazogastrični sondi nazogastrični sondi SAK – subarahnoidna krvavitev, SKT – sistolični krvni tlak, SAT – srednji arterijski tlak, iv. – intravensko, KT – krvni tlak, ACE – zaviralec angiotenzinskih receptorjev II 164 165
  • 86. OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO Tabela 11. Postopki pri zvišanem znotrajlobanjskem Zdravstvena nega bolnika s subarahnoidno krvavitvijo tlaku (pri bolnikih s subarahnoidno krvavitvijo, pri Ker so ti bolniki sprejeti na oddelek za intenzivno medicino, lahko ustrezno zdravstveno katerih nimamo merilnika znotrajlobanjskega tlaka - nego izvaja le posebej usposobljena medicinska sestra z znanjem zdravstvene nege za A in B – pri monitoriranih bolnikih, kjer je ZLT zvišan kritično bolnega bolnika. na več kot 20 mm Hg in več kot 10 minut ter C – kjer je Potrebno je stalno opazovanje bolnika (ocena po glasgowski točkovni lestvici za znotrajlobanjski tlak vztrajno zvišan). nezavest), spremljati telesno temperaturo, ocenjevati širino in oceno reakcije zenic na svetlobo (vsaj vsako 1 uro) ter spremljati nadzorne parametre na monitorju (srčno akcijo A – brez možnosti merjenja ZLT in ritem, arterijski, venski in znotrajlobanjski tlak, hemodinamične parametre). Medicinska sestra mora znati oceniti tudi pojav fokalnih nevroloških izpadov. Vse Dvig glave na 30 stopinj ugotovitve zapiše na temperaturni list in v primeru odstopanja od dogovorjenih Fiziološka raztopina iv. (0,9-%) 80 do 100 ml/h (NE dajati hipotoničnih raztopin!) vrednosti obvesti zdravnika. Tudi način hranjenja in ocena kaloričnih potreb je ustaljen postopek, ki presega to poglavje (opisano drugje v tej knjigi), kot tudi natančen proces Potrebni sta intubacija in mehanična ventilacija (cilj je normokapnija). zdravstvene nege. 20-% Manitol 0,25 do 1,5 g/kg telesne mase v hitri iv. Infuziji ali hipertonična raztopina natrijevega klorida (23,4 %) – 0,5 ml/kg telesne mase Tabela 12. Priporočila za zdravljenje bolečine in Urinski kateter priporočila za sedacijo, preprečevanje agitacije CT slikanje glave in posvet z nevrokirurgom o merilniku ZLT ZAČETNI RAZPOLOVNI ZDRAVILO ANTIDOT PREDNOSTI SLABOSTI B – kontrola ZLT ODMEREK ČAS Vstavitev zunanje ventrikularne drenaže pri naraščajočem hidorcefalusu (ponoviti CT slikanje Analgezija glave) 1,5 μg/kg telesne 2 do 4 ure (daljši, nalokson hemodinamični zelo močan fentanil mase/uro pri dolgotrajni (Narcanti) učinek ni bistven analgetik, Sedacija s fentanilom iv. (Fentanylom) ali ramifentanilom (Ultivo) in propofolom (Propofolom) (Fentanyl) infuziji) lipofiličnost ali midazolamom (Dormicumom) do popolne umirjenosti bolnika 3 do 10 minut nalokson hitro prenehanje otrplost mišic, 0,1 do 0,15 (daljši pri (Narcanti) delovanja (5 bradikardija, Dajanje iv. 20-% manitola 0,25 do 1,5 g/kg telesne mase (ponavljajoči se odmerki glede na ramifentanil μg/kg telesne dolgotrajnejši do10 minut) hipotenzija, klinićno sliko na 1 do 6 ur) ali hipertonična raztopina natrijevega klorida (23,4 %) – 0,5 ml/kg (Ultiva) mase/min infuziji, vendar po ukinitvi telesne mase ne bistveno) hipertenzija, zaprtost , srbenje Hiperventillacija (pCO2 med 2,6 do 3 kPa)* Sedacija Velik odmerek fenobarbitala (Nesdonala). Začetni odmerek: 5 do 20 mg/kg telesne mase in propofol 0,3 do 4,0 mg/ 25 do 50 minut je ni enostavno znižanje krvnega vzdrževalni odmerek: 1 do 4 mg/kg/h** (Propofol) kg/h (do zbujanja) titriranje tlaka Hipotermija z zunanjim hlajenjem na 32 do 34 °C 0,02 do 0,06 1,7 do 2,6 ur flumazenil hemodinamični aktiven metabolit, midazolam mg/kg/h (vendar bistveno (Anexate) učinek je precejšnja Vztrajno zvišan ZLT (Dormicum, daljše pri minimalen variabilnost Midazolam) dolgotrajnejši farmakokinetike Uporabimo še: 3 % natrijev klorid acetat – vzdrževanje serumskega natrija od 150 – 155 mmol/l infuziji) Preprečevanje agitacije ZLT – znotrajlobanjski tlak, iv. – intravensko, CT – računalniška tomografija, pCO2 – parcialni tlak ogljikovega dioksida v krvi, kPakilo Pascali 0,5 do 10 mg 21 ur je ni hemodinamski eksptrapiramidni vsaki 2 do 4 ure, učinek znaki in do skupnega minimalen; prav simptomi, pri * Hiperventilacija povzroči alkalozo oz. vazokonstrikcijo, ki pa je lahko tudi nevarna, haloperidol odmerka 100 tako sedacijski velikih odmerkih če je parcialni tlak ogljikovega dioksida pod 2,6 kPa in vodi v še večje zmanjšanje (Haldol) mg/dan učinek ventrikularna znotrajlobanjskega pretoka krvi in posledično ishemijo, zato je priporočljivo spremljanje tahikardija ali regionalne tkivne oksigenacija v možganih. torsades de pointes ** Za nadzor moramo uporabljati EEG kontinuirani monitor, da bi dosegli stanje izbruh- tišina, s pavzami med izbruhi 6 do 8 sekund. 166 167
  • 87. OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO Tabela 13. Ramsayeva sedacijska lestvica (89) Spremljanje bolnika po preboleli subarahnoidni krvavitvi (iskanje novih anevrizem) Bolnik je prestrašen in razdražen, nemiren ali oboje 1 Čeprav je verjetnost ponovitve večja pri bolniku, ki je prebolel spontano subarahnoidno krvavitev, (iz nove anevrizme ali ponovne krvavitve iz iste anevrizme), presejalno slikanje ni potrebno. To po Markovem modelu odločanja pomeni, da je pri posameznem Sodelujoč, orientiran, miren 2 bolniku mogoče preprečiti skoraj polovico ponovnih krvavitev in doseči nekoliko daljšo življenjsko dobo, kar pa spremljajo zmanjšana kakovost življenja in visoki stroški. Le če Odgovarja samo na ukaze 3 je verjetnost nastanka in razpoka anevrizme 4- do 5-krat večja kot v splošni populaciji, spremljanje lahko zmanjša stroške in poveča kakovost življenja. Vendar je to le teoretični model, zato se trenutno na njegovi podlagi ne moremo odločati. Tako se še vedno Takojšen odgovor na močan zvočni dražljaj ali rahel glabelarni stisk 4 izogibamo nepotrebnim presejalnim preiskavam in predlogom zanje. Izvajamo jih le pri ženskam, ki so utrpele subarahnoidno krvavitev v mladosti ali imele več anevrizem Zapoznel odgovor na močan zvočni dražljaj ali rahel glabelarni stisk 5 v času prve tovrstne epizode. Tudi ponavaljajoče se preiskave ne preprečijo vseh epizod subarahnoidne krvavitve, ker lahko anevrizme zrastejo in počijo v 5-letnem Ni odgovora na močan zvočni dražljaj ali rahel glabelarni stisk 6 preiskovanem intervalu (112). Naše izkušnje v obdobju 2001–2004 (demografski Priporočila za obravnavo svojcev bolnikov s podatki, dejavniki tveganja, klinična slika) subarahnoidno krvavitvijo V letih 2001 do vključno 2004 je bilo na Klinični oddelek za nevrologijo, oddelek intenzivne Pri sorodniku prvega kolena, kjer je eden izmed družinskih članov utrpel subarahnoidno nevrološke terapije sprejetih 363 bolnikov s subarahnoidno krvavitvijo. Povprečna starost krvavitev, je verjetnost nastanka anevrizme v celotnem življenjskem obdobju 5- do 12- je bila 52,8 let (slika 7). Več je zbolelo žensk (59,88 %). Kajenje kot ogrožajoči dejavnik krat večja kot v splošni populaciji, za katero znaša 2 do 5 % (25, 106). Obstaja pa verjetnost, smo ugotovili pri 31,12 % bolnikov; 6,89 % jih je prenehalo kaditi, medtem ko je kajenje da je razpok anevrizme 1,7-krat pogostnejši kot pri splošni populaciji. Ta ugotovitev sicer zanikalo 38,29 % bolnikov. Podatkov o 23,69 % bolnikov nismo imeli. kaže, da je verjetnost razpoka anevrizme v tej skupini večja oz. se anevrizme razvijejo hitreje (107). Namen iskanja ni pravzaprav iskanje ali zdravljenje anevrizem, temveč izboljšati bolnikovo kakovost življenja. Preden bomo svetovali preiskavo možganskih žil, 120 moramo pretehtati nevarnost in vrednost tega pregleda glede na možni psihosocialni učinek, tako v pozitivnem kot negativnem smislu (108). Kliničnih študij, ki bi potrjevale 100 upravičenost presejalnih preiskav v ogroženih skupinah ni, saj bi morale potekati vsaj 20 let ali celo več, zato moramo oceniti smiselnost in potrebo preiskav pri sorodnikih bolnika 80 s subarahnoidno krvavitvijo na podlagi izračunov in predvidevanj. Pri osebi, ki je imela število samo enega sorodnika s to krvavitvijo, je iskanje anevrizme neučinkovito in nepotrebno. Če želimo preprečiti eno epizodo fatalne subarahnoidne krvavitve,, bi morali pregledati 60 300 ogroženih oseb (109). Če gre za brata ali sestro, ki jo je že utrpel in je mlajši/a od 40 let, ima prisotno hudo anksioznost, ki že ovira normalno življenje, najdemo v literaturi 40 priporočila, da je treba opraviti preiskavo možganskega žilja. Prav tako je smiselna preiskava, če je v družini (v prvem kolenu) več oseb utrpelo subarahnoidno krvavitev, 20 in pri bolnikih z avtosomno dominantno policistično ledvično boleznijo po vsaj 20. letu starosti. Če je pri zadnji skupini prva preiskava negativna, je potrebno spremljanje, na primer vsaj vsakih 5 let (po prvem negativnem izvidu anevrizmo ugotovijo pri 75 0 % bolnikov) (110). Če ima subarahnoidno krvavitev enojajčni dvojček, je potrebna pod 2 21 - 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60 61 - 70 nad 70 preiskava možganskih žil tudi pri drugem (111). starost Slika 7. Pojavnost subarahnoidne krvavitve po starostnih skupinah 168 169
  • 88. OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO Povišan krvni tlak je navajalo 49,59 % bolnikov, za 15,43 % podatek ni bil znan, pri 34,88 Pri oceni časa od nastopa nevroloških simptomov in znakov subarahnoidne krvavitve % pa nismo ugotovili zvišanega krvnega tlaka. Klinično sliko smo ocenjevali po Skali do sprejema v ustrezno bolnišnično ustanovo ugotavljamo (slika 10), da je velik odstotek svetovnega združenja nevroloških kirurgov (tabela 7). Kot je razvidno iz slike 8, je največ bolnikov bil napoten precej pozno (v prvih 24 urah sicer 73,8 %). Razlog je bil večinoma bolnikov ocenjenih s stopnjo I, kar pomeni klinično najblažjo obliko subarahnoidne napačna ocena vzroka za glavobol. krvavitve. Kot je razvidno iz slike 9, pri 31,58 % bolnikov nismo ugotovili razloga za to krvavitev, medtem ko je 6,88 % bolnikov imelo več kot eno anevrizmo. 45% 60% 39,30% 40% 50% 35% 40% 30% 30% 25% 20% 16,70% 17,80% 10% 20% 13% 0% 15% WFNS I WFNS II WFNS III WFNS IV WFNS V ni 8,40% 10% podatka 4,70% Stopnja 5% WFNS (World Federation of Neurlogical Surgeons) – lestvica Svetovnega združenja nevroloških kirurgov 0% Slika 8. Klinična slika ob sprejemu, ocenjena po Skali svetovnega združenja nevroloških kirurgov do 6 ur 7 - 12 ur 13 - 24 ur 3dni 4 - 7 dni > 7 dni 2% 21% Slika 10. Čas od nastopa subarahnoidne krvavitve do sprejema v bolnišnico. 5% 2% 21% 1% 5% 1% 33% 7% 7% Sklep 33% Subarahnoidna krvavitev je ozdravljiva bolezen. Pravočasno ugotovljena klinična slika, ustrezno zdravljenje krvavitve ter preprečevanje ponovnega razpoka anevrizme, ki pomeni še hujšo klinično sliko, so pogoji za ozdravitev. Kljub temu lahko nastanejo zapleti, ki so sicer predvidljivi, a jih včasih ne moremo preprečiti (na primer vazospazem). Pomembno je, da 13% 13% bolnike z anevrizmatsko subarahnoidno krvavitvijo pravočasno sprejmemo 1% 1% v enoto intenzivne medicine, ki ima na razpolago ustrezne možnosti za 1% 2% 14% 1% 2% 14% njihovo optimalno zdravljenje. Blažje oblike, kot je perimezencefalna negativna DSA ACI ACM ACA subarahnoidalna krvavitev, pa lahko zdravimo tudi v enotah intenzivne negativna DSA AcomA ACI AcomP AP ACM AV ACA nege, ki premorejo ustrezno opremo za neinvazivno spremljanje krvnega AcomA ACP AcomP PICA AB AP dugo AV tlaka, nasičenosti krvi s kisikom in srčnega ritma ter frekvence. ACP PICA AB dugo DSA – digitalna subtrakcijska angiografija ACI – notranja krotidna arterija (arterija karotis interna) ACM – osrednja možganska arterija (arterija cerebri medija) ACA – sprednja možganska arterija (arterija cerebri anterior) AcomA – sprednja komunikantna arterija AcomP – zadnja komunikantna arterija AP – arterija perikaloza AV – vertebralna arterija ACP – zadnja možganska arterija (arterija cerebri posterior) PICA – posteriorna inferiorna cerebelarna arterija AB – bazilarna arterija Slika 9. Pogostnost anevrizem v naši skupini bolnikov s subarahnoidno krvavitvijo Slika 9 prikazuje tudi angiografske rezultate (negativno angiografijo oz. ugotovljene anevrizme). Pri 2,26 % bolnikov je bil vzrok za krvavitev arteriovenska malformacija. 170 171
  • 89. OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO Literatura 32. 33. Kassell NF, Drake CG. Timing of aneurysm surgery.Neurosurgery, 1982; 10: 514-9. Bernardini GL, DeShaies EM. Critical care of intracerebral and subarachnoid hemorrhage. Curr Neurol Neurosci Rep, 2001;1: 568-76. 1. Thorvaldsen P, Asplund K, Kuulasmaa K, Rajakangas A, Schroll M, for the WHO MONICA Project. Stroke 34. Edlow JA, Caplan LR. Avoiding pitfalls in the diagnosis of subarachnoid hemorrhage. NEJM, 2000; incidence, case fatality, and mortality in the WHO MONICA Project. Stroke, 1995; 26: 361-7. 342: 29-36. 2. Sudlow CLM, Warlow CP. Comparable studies of the incidence of stroke and its pathological types: 35. Neil-Dwyer G, Lang D: “Brain attack” - aneurysmal subarachnoid haemorrhage: death due to delayed Results from an international collaboration. Stroke, 1997; 28: 491-9. diagnosis. J R Coll Physicians Lond, 1997; 31: 49-52. 3. Warlow CP. Epidemiology of stroke. Lancet, 1998; 352 (Suppl 3): SIII1-4. 36. Mayer PL, Awad lA, Todor R in sod. Misdiagnosis of symptomatic cerebral aneurysm. Prevalence and 4. Broderick JP, Brott TG, Duldner JE, Tomsick T, Leach A. Initial and recurrent bleeding are the major correlation with outcome at four institutions. Stroke, 1996; 27: 1558-63. causes of death following subarachnoid hemorrhage. Stroke, 1994; 25: 1342 -7. 37. Bederson JB, Awad IA, Wiebers DO in sod. Recommendations for the management of patients with 5. Beck J, Raabe A, Szelenyi A in sod. Sentinel headache and the risk of rebleeding after aneurysmal unruptured intracranial aneurysms: a statement for healthcare professionals from the Stroke Council subarachnoid hemorrhage. Stroke, 2006; 37: 2733-7. of the American Heart Association. Circulation, 2000; 102: 2300-8. 6. Hyland HH. Prognosis in spontaneous subarachnoid. Arch Neurol Psychiatry, 1950; 63(1): 61-78. 38. Pinto AN, Canhao P, Ferro JM. Seizures at the onset of subarachnoid haemorrhage. J Neurol, 1996; 7. Cross DT, 3rd, Tirschwell DL, Clark MA in sod. Mortalityral after subarachnoid hemorrhage: variations 243: 161-4. accordig to hospital case volume in 18 states. J Neurosurg, 2003; 99: 810-17. 39. Butzkueven H, Evans AH, Pitman A in sod. Onset seizures independently predict poor outcome after 8. Johnston SC. Effect of endovascular services and hospital volume on cerebral aneurysm treatment subarachnoid hemorrhage. Neurology, 2000; 55: 1315-20. outcomes. Stroke, 2000; 31: 111-7. 40. Sakurai Y, Sata T, Oka N in sod. Symptomatology of ruptured intracranial aneurysms. Symptoms 9. Bardach NS, Zhao S, Gress DR, Lawton MT, Johnston SC. Association between subarachnoid immediately after occurrence of subarachnoid hemorrhage. V: Suzuki J, ur. Cerebral aneurysm A: hemorrhage outcomes and number of cases treated at California hospitals. Stroke, 2002; 33: 1851-6. experience with 1000 directly operated cases. Tokyo: Neuron Publishing, 1979; pp 51-60. 10. Solomon RA, Mayer SA, Tarmey JJ. Relationship between the volume of craniotomies for cerebral 41. Hop JW, Rinkel GI, AIgra A, van Gijn J. Initial loss of consciousness and risk of delayed cerebral aneurysm performed at New York state hospitals and in-hospital mortality. Stroke, 1996; 27: 13-7. ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke, 1999; 30: 2268-71. 11. Cowan JA, Jr, Dimick JB, Wainess RM, Upchurch GR, Jr, Thompson BG. Outcomes after cerebral 42. Reijneveld JC, Wermer M, Boonman Z, van Gijn J, Rinkel GJ. Acute confusional state as presenting aneurysm clip ocslusion in the United States: the need for evidence-based hospital referral. J feature in aneurysmal subarachnoid hemorrhage: frequency and characteristics. J NeuroI, 2000; 247: Neurosurg, 2003; 99: 947-51. 112-6. 12. Heros RC. Case volume and outcome. J Neurosurg, 2003; 99: 945-6. 43. Ball MJ. Pathogenesis of the “sentinel headache” preceding berry aneurysm rupture. Can Med Assoc 13. Rinkel GJE, Djibuti M, Algra A, van Gijn J. Prevalence and risk of rupture of intracranial aneurysms: a J, 1975;112: 78-9. systematic review. Stroke, 1998; 29: 251-6. 44. Leblanc R. The minor leak preceding subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg, 1987; 66: 35-9. 14. Linn PH, Rinkel GJ, AIgra A, van Gijn J. Incidence of subarachnoid hemorrhage: role. of region, year, 45. Reijneveld JC, Wermer MJH, Boonman Z, van Gijn J, Rinkel GJE. Acute confusional state as presenting and rate of computed tomography: a meta-analysis. Stroke, 1996; 27: 625-9. feature in aneurysmal subarachnoid hemorrhage: frequency and characteristics. J Neurol, 2000; 247: 15. Hop JW, Rinkel GJ, Algra A, van Gijn J. Case-fatality rates and functional outcome after subarachnoid 112-6. hemorrhage: a systematic review. Stroke, 1997; 28: 660-4. 46. McCarron MO, Alberts MJ, McCarron P. A systematic review of Terson’s syndrome: frequency and 16. Inagawa T, Hirano A. Autopsy study of unruptured incidental intracranial aneurysms. Surg Neurol, prognosis after subarachnoid haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2004; 75: 491-3. 1990; 34: 361-5. 47. Schievink WI, Karemaker JM, Hageman LM, van der Werf DJ. Circumstances surrounding aneurysmal 17. Locksley HB. Natural history of subarachnoid hemorrhage, intracranial aneurysms and arteriovenous subarachnoid hemorrhage. Surg Neurol, 1989; 32: 266-72. malformations. J Neurosurg, 1966; 25: 219-39. 48. Slovensko združenje za intenzivno medicino. Priporočene smernice za ukrepe in zdravljenje pri 18. Locksley HB. Natural history of subarachnoid hemorrhage, intracranial aneurysms and arteriovenous poškodovancih s hudo poškodbo glave. Ljubljana, 2002. malformations. Based on 6368 cases in the cooperative study. J Neurosurg, 1966; 25: 321-68. 49. van der Wee N, Rinkel GJ, Hasan D, van Gijn J. Detection of subarachnoid haemorrhage on early CT: is 19. Suzuki J, Hori S, Sakurai Y. Intracranial aneurysms in the neurosurgical dinics in Japan. J Neurosurg, lumbar puncture still needed after a negative scan? J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1995; 58: 357-9. 1971; 35: 34-9. 50. Sames TA, Storrow AB, Finkelstein JA, Magoon MR. Sensitivity of new-generation computed 20. Kassell NF, Torner JC, Haley EC, Jr, Jane JA, Adams HP, Kongable GL. The International Cooperative tomography in subarachnoid hemorrhage. Acad Emerg Med, 1996; 3: 16-20. Study on the Timing of Aneurysm Surgery. Part 1: Overall management results. J Neurosurg, 1990; 51. Noguchi K Ogawa T, Inugami A in sod. Acute subarachnoid hemorrhage: MR imaging with 73: 18-36. fluid-attenuated inversion recovery pulse sequences. Radiology, 1995;196: 773-7. 21. Broderick JP, Brott T, Tomsick T, Huster G, Miller R. The risk of subarachnoid and intracerebral 52. Noguchi K Ogawa T, Seto H in sod. Subacute and chronic subarachnoid hemorrhage: diagnosis with hemorrhages in blacks as compared with whites. NEJM, 1992; 326: 733-6. fluid-attenuated inversion-recovery MR imaging. Radiology, 1997; 203: 257-62. 22. Bonita R. Cigarette smoking, hypertension and the risk of subarachnoid hemorrhage: a population- 53. Weir B. Intracranial aneurysms and subarachnoid hemorrhage. An overview. V: WIlkins RH, based case-control study. Stroke, 1986; 17: 831-5. Rengachary SS ur. Neurosurgery. New York: McGraw-Hill, 1985: pp 1308-29. 23. Feigin VL, Rinkel GJE, Lawes CM in sod. Risk factors for subarachnoid hemorrhage: an updated 54. Cioffi F, Pasqualin A, Cavazzani P, Da Pian R. Subarachnoid haemorrhage of unknown origin: dinical systematic review of epidemiological studies. Stroke, 2005; 36: 2773-80. and tomographical aspects. Acta Neurochir (Wien), 1989; 97: 31-9. 24. Ruigrok YM, Buskens E, Rinkel GJE. Attributable risk of common and rare determinants of 55. Forster DM, Steiner L, Hakanson S, Bergvall U. The value of repeat pan-angiography in cases of subarachnoid hemorrhage. Stroke, 2001; 32: 1173-75. unexplained subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg, 1978; 48: 712-6. 25. Bromberg JEC, Rinkel GJE, Algra A in sod. Subarachnoid haemorrhage in first and second degree 56. Gilbert JW, Lee C, Young B. Repeat cerebral panangiography in subarachnoid hemorrhage of relatives of patients with subarachnoid haemorrhage. BMJ, 1995; 311: 288-89. unknown etiology. Surg NeuroI, 1990; 33: 19-21. 26. Ronkainen A, Hernesniemi J, Ryynanen M. Familial subarachnoid hemorrhage in east Finland, 57. Anzalone N, Triulzi F, Scotti G. Acute subarachnoid haemorrhage: 3D time-of-flight MR angiography 1977–1990. Neurosurgery, 1993; 33: 787-96. versus intra-arterial digital angiography. Neuroradiology, 1995; 37: 257-61. 27. Ruigrok YM, Rinkel GJE, Algra A, Raaymakers TW, van Gijn J. Characteristics of intracranial aneurysms 58. Anderson GB, Steinke DE, Petruk KC, Ashforth R Findlay JM. Computed tomographic angiography in patients with familial subarachnoid hemorrhage. Neurology, 2004; 62: 891-94. versus digital subtraction angiography for the diagnosis and early treatment of ruptured intracranial 28. Gieteling EW, Rinkel GJE. Characteristics of intracranial aneurysms and subarachnoid haemorrhage aneurysms. Neurosurgery, 1999; 45: 1315-20. in patients with polycystic kidney disease. J Neurol, 2003; 250: 418-23. 59. Wardlaw JM, White PM. The detection and management of unruptured intracranial aneurysms. Brain, 29. Schwartz TH, Solomon RA. Perimesencephalic nonaneurysmal subarachnoid hemorrhage: review of 2000; 123: 205-21. the literature. Neurosurgery, 1996; 39: 433-40. 60. World Federation of Neurological Surgeons Committee. Report of World Federation of Neurological 30. Schwartz TH, Farkas J. Quadrigeminal non-aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a true variant of Surgeons Committee on a Universal Subarachnoid Hemorrhage Grading Scale. J Neurosurg, 1988; perimesencephalic subarachnoid hemorrhage: case report. Clin Neurol Neurosurg, 2003; 105: 95-8. 68: 985-6. 31. Rinkel GJE, Wijdicks EFM, Vermeulen M in sod. Nonaneurysmal perimesencephalic subarachnoid 61. Hunt WE, Hess RM. Surgical risk as related to time of intervention in the repair of intracranial hemorrhage: CT and MR patterns that diff er from aneurysmal rupture. AJNR Am J Neuroradiol, 1991; aneurysms. J Neurosurg, 1968; 28: 14-20. 12: 829-34. 172 173
  • 90. OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO OBRAVNAVA BOLNIKA S SUBARAHNOIDNO KRVAVITVIJO 62. Kistler JP, Crowell RM, Davis KR in sod. The relation of cerebral vasospasm to the extent and location 89. Švigelj V, Grad A, Tekavčič I, Kiauta T. Cardiac arrhythmia associated with reversible damage to insula of subarachnoid blood visualized by CT scan: a prospective study. Neurology, 1983; 33: 424-36. in a patient with subarachnoid hemorrhage. Stroke, 1994; 25: 1053-5. 63. Rosenorn J, Eskesen V, Schmidt K, Ronde P. The risk of rebleeding from ruptured intracranial 90. Salomon RA, Post KD, McMurtry JG, 3rd. Depression of circulating blood volume in patients aneurysms. J Neurosurg, 1987; 67: 329-32. after subarach-noid hemorrhage: implications for the management of symptomatic vasospasm. 64. Grote E, Hassler W. The critical first minutes after subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery, 1988; 22: Neurosurgery, 1984; 15: 354-61. 654-61. 91. Rhoney DH, Tipps LB, Murry KR, Basham MC, Michael DB, Coplin WM. Anticonvulsant prophylaxis and 65. Hauerberg J, Eskesen V, Rosenom J. The prognostic significance of intracerebral haematoma as timing of seizures after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurology, 2000; 55: 258-65. shown on CT scanning after aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Br J Neurosurg, 1994; 8: 333- 92. Hart RG, Byer JA, Slaughter JR, Hewett JE, Easton JD. Occurrence and implications of seizures in 9. subarachnoid hemorrhage due to ruptured intracranial aneurysms. Neurosurgery, 1981; 8: 417-21. 66. Heiskanen O, Poranen A, Kuurne T, Valtonen S, Kaste M. Acute surgery for intracerebral haematomas 93. Ukkola V, Heikkinen ER. Epilepsy after operative treatment of ruptured cerebral aneurysms. Acta caused by rupture of an intracranial arterial aneurysm. A prospective randomized study. Acta Neurochir (Wien), 1990; 106: 115-8. Neurochir (Wien), 1988; 90: 81-3. 94. Kvam DA, Loftus CM, Copeland B, Quest DO. Seizures during the immediate postoperative period. 67. Black PM. Hydrocephalus and vasospasm after subarachnoid hemqrrhage from ruptured intracranial Neurosurgery, 1983; 12: 14-7. an Siesjo BK. Pathophysiology and treatment of focal cerebral ischemia. Part 1. Pathophysiology. J 95. Kotila M, Waltimo O. Epilepsy after stroke. Epilepsia, 1992; 33: 495-8. Neurosurg, 1992; 77: 169-84. 96. Ohman J. Hypertension as a risk factor for epilepsy after aneurysmal subarachnoid hemorrhage and 68. Origitano TC, Wascher TM, Reichman OH, Anderson DE. Sustained increased cerebral bio od flow surgery.Neurosurgery, 1990; 27: 578-81. with prophylactic hypertensive hypervolemic hemodilution (“triple-H” therapy) after subarachnoid 97. Hasan D, Wijdicks EF, Vermeulen M. Hyponatremia is associated with cerebral ischemia in patients hemorrhage. Neurosurgery, 1990; 27: 729-39. with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Ann Neurol, 1990; 27:106-8. 69. Kassell NF, Peerless SI, Durward QJ, Beck DW, Drake CG, Adams HP. Treatment of ischemic deficits from 98. Puchstein C, Van-Aken H, Hidding J, Anger C, Lawin P. Treatment of hypertension with labetalol vasospasm with intravascular volume expansion and induced arterial hypertension. Neurosurgery, in neurosurgical practice. Influence of labetalol on cerebral perfusion pressure in dogs with and 1982; 11: 337-43. without intracranial mass lesions. Acta Neurocir, 1983; 67: 283-90. 70. Solomon RA, Fink ME, Lennihan L. Early aneurysm surgery and prophylactic hypervolemic 99. Cottrell JE, Gupta B, Rappaport H, Turndorf H, Ransohoff J, Flamm ES. Intracranial hypertension hypertensive therapy for the treatment of aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery, during nitroglycerine induced hypotension. J Neurosurg, 1980; 53: 309-11. 1988; 23: 699-704. 100. Cottrell JE, Patel K, Turndorf H, Ransohoff J. Intracranial pressure changes induced by sodium 71. Awad lA, Carter LP, Spetzler RF, Medina M, Williams FC, Jr. Clinical vasospasm after subarachnoid nitroprusside in patients with intracranial mass lesions. J Neurosurg, 1978; 48: 329-31. hemorrhage: response to hypervolemic hemodilution and arterial hypertension. Stroke, 1987; 18: 101. Rose JC, Mayer SA. Optimizing blood pressure in nerulogical emergencies. Neurocritical Care, 2004: 365-72. 1: 287-99. 72. Shimoda M, Oda S, Tsugane R, Sato O. Intracranial complications of hypervolemic therapy in patients 102. Ramsay MA, Savege TM, Simpson BR, Goodwin R. Controlled sedation with alphaxalone-alphadolone. with a delayed ischemic deficit attributed to vasospasm. J Neurosurg, 1993; 78: 423-9. BMJ, 1974; 2: 656-9. 73. Teasdale GM, Wardlaw JM, White PM, Murray G, Teasdale EM, Easton V. The familial risk of 103. Wijdicks EF, Verrneulen M, ten Haaf JA, Hijdra A, Bakker WH, van Gijn J. Volume depletion and subarachnoid haemorrhage. Brain, 2005; 128: 1677-85. natriuresis in patients with a ruptured intracranial aneurysm. Ann NeuroI, 1985; 18: 211-6. 74. Raaymakers TWM, MARS Study Group. Aneurysms in relatives of patients with subarachnoid 104. Wijdicks EF, Verrneulen M, Hijdra A, van Gijn J. Hyponatremia and cerebral infarction in patients with hemorrhage: frequency and risk factors. Neurology, 1999; 53: 982-8. ruptured intracranial aneurysms: is fluid restriction harmful? Ann NeuroI, 1985; 17: 137-40. 75. Wermer MJH, Van der Schaaf IC, Van Nunen P, Bossuyt PM, Anderson CS, Rinkel GJE. Psychosocial 105. Neil-Dwyer G, Mee E, Dorrance D, Lowe D. Early intervention with nimodipine in subarachnoid impact of screening for intracranial aneurysms in relatives with familial subarachnoid hemorrhage. haemorrhage. Eur Heart J, 1987; 8 (suppl K): 41-7. Stroke, 2005; 36: 836-40. 106. Petruk Ke, West M, Mohr G in sod. Nimodipine treat-ment in poor-grade aneurysm patients. Results 76. The Magnetic Resonance Angiography in Relatives of patients with Subarachnoid hemorrhage of a multicenter double-blind placebo-controlled trial. J Neurosurg, 1988; 68: 505-17. Study Group. Risks and benefi ts of screening for intracranial aneurysms in first-degree relatives of 107. Pickard JD, Murray GD, Illingworth R in sod. Effect of oral nimodipine on cerebral infarction and patients with sporadic subarachnoid hemorrhage. NEJM, 1999; 341: 1344-50. outcome after subarachnoid haemorrhage. British aneurysm nimodipine trial. BMJ, 1989; 298: 636- 77. Wermer MJH, Rinkel GJE, van Gijn J. Repeated screening for intracranial aneurysms in familial 42. subarachnoid hemorrhage. Stroke, 2003; 34: 2788-91. 108. Haley EC, Jr, Kassell NF, Torner JC. A randomized controlled trial of high-dose intravenous nicardipine 78. Ohno S, Ikeda Y, Onitsuka T in sod. Cerebral aneurysms in identical twins. No Shinkei Geka, 2004; 32: in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. A report of the Cooperative Aneurysm Study. J Neurosurg, 875-9. 1993; 78: 537-47. 79. Schievink WI, Limburg M, Dreissen JJ, Peeters FL, ter Berg HW. Screening for unruptured familial 109. Vermeij FH, Hasan D, Bijvoet HW, Avezaat CJ. Impact of medical treatment on the outcome of intracranial aneurysms: subarachnoid hemorrhage 2 years after angiography negative for patients after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke, 1998; 29: 924-30. aneurysms. Neurosurgery, 1991; 29: 434-37. 110. Kassell NF, Sasaki T, Colohan AR, Nazar G. Cerebral vasospasm following aneurysmal subarachnoid 80. eurysms. Neurosurgery, 1986; 18: 12-6. hemorrhage. Stroke, 1985; 16: 562-72. 81. Black PM. Hydrocephalus and vasospasm after sub-arachnoid hemqrrhage from ruptured 111. Macdonald RL, Weir BK. Areview of hemoglobin and the pathogenesis of cerebral vasospasm. Stroke, intracranial aneurysms. Neurosurgery, 1986; 18: 12-16. 1991; 22: 971-82. 82. Rinkel GI, Wijdicks EF, Ramos LM, van Gijn J. Progression of acute hydrocephalus in subarachnoid 112. Kanamaru K, Weir BK, Findlay JM, Grace M, Macdonald RL. A dosage study of the effect of the 21- haemorrhage: a case report documented by serial CT scanning. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1990; aminosteroid U74006F on chronic cerebral vasospasm in a primate model. Neurosurgery, 1990; 27: 53: 354-5. 29-38. 83. van Gijn J, Hijdra A, Wijdicks EF, Vermeulen M, van Crevel H. Acute hydrocephalus after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg, 1985; 63: 355-62. 84. Rajshekhar V, Harbaugh RE. Results of routine ventriculostomy with extemal ventricular drainage for acute hydrocephalus following subarachnoid haemorrhage. Acta Neurochir (Wien), 1992; 115: 8-14. 85. Kopitnik TA, Samson DS. Management of subarachnoid haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1993; 56: 947-59. 86. Dilraj A, Botha JH, Rambiritch V, Miller R, van Dellen JR. Levels of catecholarnine in plasma and cerebrospinal fluid in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery, 1992; 31: 42-50. 87. Marion DW, Segal R, Thompson ME. Subarachnoid hemorrhage and the heart. Neurosurgery, 1986; 18: 101-6. 88. Švigelj V, Grad A, Kiauta T. Heart rate variability, norepinephrine and ECG changes in subarachnoid hemorrhage patients. Acta Neurol Scand, 1996; 94: 120-6. 174 175
  • 91. PRIPOROČILA ZA ENDOVASKULARNO IN KIRURŠKO ZDRAVLJENJE MOŽGANSKIH ANEVRIZEM Bojana Žvan 15 Klinični center Ljubljana, Strokovno poslovna skupnost nevrološka klinika, Klinični oddelek za nevrologijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana Uvod N epoškodbena subarahnoidna krvavitev (SAK) velja za urgentno nevrološko bolezen. Zanjo je značilen izliv krvi v subarahnoidni prostor centralnega živčevja, ki ga izpolnjuje cerebrospinali likvor. Glavni vzrok za kar 80 odstotkov te krvavitve je razpok znotrajlobanjske anevrizme, ki povzroča visoko stopnjo umrljivosti in zapletov (1). Neanevrizmatska subarahnoidna krvavitev, vključno z izolirano perimezencefalno SAK se pojavlja pri približno v 20 odstotkih bolnikov in ima običajno dober izzid z redkimi zapleti (2). Več kot 46 odstotkov bolnikov, ki bolezen preživijo lahko razvijejo dolgotrajno kognitivno motnjo z zmanjšano kakovostjo življenja (3). Subarahnoidna krvavitev pomeni velike stroške, pretežno na račun bolnišničnega zdravljenja (4). Njen delež med akutnimi možganskimi kapmi znaša 2 do 5 odstotkov (5). Glede na epidemiološke podatke v svetu se njena pojavnost v zadnjih 30 letih ne spreminja in znaša 10,5 zbolelih na 100.000 prebivalcev letno (1, 6, 7). Manjša epidemiološka raziskava v Sloveniji je pokazala, da je leta 1997 utrpelo subarahnoidno krvavitev zaradi razpoka anevrizme 283 bolnikov (8). Pojavnost narašča s starostjo, srednja starost je 55 let (6). Tveganje pri ženskah je 1,6-krat večje kot pri moških (9). Povprečna stopnja umrljivosti je kar 51- odstotna, ena tretjina preživelih pa potrebuje oskrbo vse življenje (10). Večina bolnikov umre v prvih dveh tednih (10-odstotna umrljivost), še preden pride do zdravniške pomoči, 25 odstotkov pa jih umre v 24 urah po dogodku (11). Dejavniki tveganja Glavni spremenljivi dejavniki tveganja za subarahnoidno krvavitev so kajenje, arterijska hipertenzija in alkoholizem, po svetu pa še uživanje kokaina. Veliko tveganje zanjo imajo osebe s pozitivno družinsko anamnezo v najbližji sorodstveni zvezi. Z možganskimi anvrizmami so povezane tudi prirojene bolezni vezivnega tkiva, kot so policistične ledvice, Ehlers-Danlosov sindrom (tipa IV), psevdoksantom elastikum in fibromuskularna displazija. Tveganje za razpok anevrizme je odvisno od njene lokacije in velikosti (12). Raziskava pri bolnikih z nerupturiranimi anevrizmami v sprednjem povirju je pokazala, da se v 5 letih ni razpočila nobena anevrizma, ki ni presegla velikosti 7 mm, medtem ko so 7- do 12-mm rupturirale v 2,6 odstotkih, 13- do 24-mm v 14,5 odstotkih, 25-mm in večje pa so se razpočile kar v 40 odstotkih (13). V zadajšnjem možganskem povirju so bili odstotki razpočenih anevrizem glede na njihovo velikost večji, in sicer 2,5 odstotka pri najmanjših, 14,5 odstotka pri 7- do 12-mm, 18,4 odstotka pri 13- do 24-mm in 50 odstotkov pri največjih anevrizmah (13). 177
  • 92. PRIPOROČILA ZA ENDOVASKULARNO IN KIRURŠKO ZDRAVLJENJE MOŽGANSKIH ANEVRIZEM PRIPOROČILA ZA ENDOVASKULARNO IN KIRURŠKO ZDRAVLJENJE MOŽGANSKIH ANEVRIZEM Diagnoza Tabela 1. Klinična in radiološka skala za subarahnoidno krvavitev (12) Na subarahnoidno krvavitev vedno pomislimo pri bolniku z nenadnim hudim glavobolom, ki ga opiše kot najhujšega v življenju. Spremljajo ga slabost, bruhanje, bolečine v vratu, fotofobija in včasih izguba zavesti. Klinični pregled pokaže meningizem, lahko retinalno krvavitev, kvantitativno motnjo zavesti in žariščne nevrološke znake KLINIČNA SKALA SVETOVNEGA ZDRUŽENJA SKALA RAČUNALNIŠKE TOMOGRAFIJE (tabela 1) (12). Odkrijemo lahko tudi okvaro III. možganskega živca (anevrizma zadnje NEVROLOŠKIH KIRURGOV (WFNS) GLAVE (po Fischerju) komunikantne arterije), okvaro VI. možganskega živca (povečan znotrajlobanjski tlak), obojestransko ohromelost spodnjih udov ali abulijo (anevrizma sprednje Glasgowska komunikantne arterije) in kombinacijo hemipareze in afazije ali vidnega prostorskega SAK Stopnja lestvica za Klinična slika Stopnja zanemarjanja (anevrizma srednje možganske arterije) (14). Vendar je glavobol pri 40 % nezavest bolnikov edini simptom subarahnoidne krvavitve. Nekateri bolniki ne navajajo hudega odsotna, ni pričakovati hudega glavobola, lahko pa so v ospredju zmedenost in epileptični napadi (10). Računalniška I 15 brez ohromelosti I vazospazma tomografija možganov (CT) je pri bolniku s sumom na subarahnoidno krvavitev izbirna preiskava. Kakovosten CT posnetek jo odkrije pri vseh bolnikih v 12 urah in difuznen, tanek sloj krvi, pri 93 odstotkih v 24 urah od začetka simptomov (15). S CT preiskavo odkrijemo tudi nehomogeni tromb; II 13-14 brez ohromelosti II morebitno znotrajmožgansko krvavitev, hidrocefalus, možganski edem in predvidimo ni pričakovati hudega lokaliziracijo rupturirane anevrizme, še posebej pri bolnikih z anevrizmo v sprednjem vazospazma povirju. Predvidimo lahko žilni spazem, ki je običajno napovednik za slab izzid bolezni. kolekcija krvi, ki je debelejša Občutljivost te preiskave se zmanjša v 7 dneh za 50 odstotkov (10). Bolnika, pri katerem od 1 mm na vertikalnih sumimo na subarahnoidno krvavitev in čigar CT možganov je negativna, moramo ravninah ali manj kot 5 x 3 mm III 13-14 z ohromelostjo III lumbalno punktirati. Do 10 odstotkov teh dogodkov namreč ni možno dokazati s v longitudinalni in transverzni slikovnimi metodami. Krvavitev potrdimo, kadar izteka cerebrospinalni likvor pod smeri v horizontalnih ravninah; možen hud spazem zvečanim tlakom, se v štirih epruvetah ne zbistri, so v likvorju sveži eritrociti in kadar je test na ksantohromijo pozitiven. Kri v subarahnoidnem prostoru izzove leptomeningealno znotrajmožganska/ celično reakcijo z izrazito pleocitozo. V okviru tega, z draženjem izzvanega meningitisa znotrajventrikularna krvavitev, lahko opazujemo pleocitozo do 1500 celic/l. Sprva prevladujejo ob eritrocitih nevtrofilni z ohromelostjo difuznen tanek sloj krvi oz. ni IV 7-12 IV granulociti, sledi močna fagocitna aktivnost monocitov in makrofagov. Po 48 urah začne ali brez nje krvi v cisternah; število granulocitov upadati, lahko pa se že pojavijo prve plazmatke kot znak aktivacije ni pričakovati hudega vazospazma imunskega sistema. Približno po enem tednu je celična slika tipično limfo-plazmocitna. Približno 4 ure po krvavitvi začnejo fagociti fagocitirati eritrocite, tako da po 4 do 18 urah z ohromelostjo V 3-6 opazujemo v preparatu že eritrofage. Do pojava siderofagov s temno rjavimi do črnimi ali brez nje zrnci hemosiderina v citoplazmi makrofagov mine približno 4 dni. Po 8 dneh se pojavi prosto ležeči rumenorjavi hemosiderin v obliki kristalov. Če ob tem še vedno najdemo SAK – subarahnoidna krvavitev WFNS (World Federation of Neurological Surgeons) Skala svetovnega združenja nevroloških kirurgov eritrofage, predvidevamo, da se krvavitev nadaljuje. Siderofage najdemo v likvorskem prostoru še mesece po krvavitvi (16). Ker ima okoli 15 odstotkov bolnikov več kot eno anevrizmo, je treba nujno natančno Naslednja stopnja diagnoze je računalniška tomografska angiografija (CTA) ali digitalna preiskati vse znotrajlobanjske arterije. Pri bolnikih, ki so imeli slikovne preiskave subtrakcijska angiografija (DSA) (17). negativne, jih moramo ponoviti čez 7 do 14 dni. Če tudi drugič preiskave ne odkrijejo anevrizme, se odločimo za magnetnoresonančno tomografijo (MRT) zaradi suma na žilno malformacijo v možganih, možganskem deblu ali hrbtenjači (slika 1). 178 179
  • 93. PRIPOROČILA ZA ENDOVASKULARNO IN KIRURŠKO ZDRAVLJENJE MOŽGANSKIH ANEVRIZEM PRIPOROČILA ZA ENDOVASKULARNO IN KIRURŠKO ZDRAVLJENJE MOŽGANSKIH ANEVRIZEM Zdravljenje Poteka tako, da specialist interventne radiologije izpolni notranjost anevrizme s platinastimi zankami, ki jih lahko loči od vodila z elektrolizo ali mehansko. Zanke Pri vseh bolnikih s subarahnoidno krvavitvijo je nujna takojšnja diagnostika in zdravljenje. anevrizmo embolizirajo in tako izključijo iz krvnega obtoka. V uporabi so tudi zanke iz Ko bolnika življenjsko stabiliziramo, ga napotimo v center z nevrovaskularnimi specialisti. drugih materialov, na primer iz poliglikolne kisline ali prevlečene s hidrogelom. V raziskavi Priporočljiv je sprejem v enoto intenzivne medicine (EIM) (18). Cilji zdravljenja v tej enoti The International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT) so prospektivno sledili bolnike z so preprečevanje ponovne subarahnoidne krvavitve, vazospazma ter zdravljenje drugih rupturiranimi anevrizmami in ugotovili, da sta obe tehniki zdravljenja enakovredni (23). nevroloških in internističnih zapletov. Potrebno je takojšnje in zadostno protibolečinsko Po endovaskularnem zdravljenju so pri bolnikih leto dni po posegu ugotovili manj zdravljenje. Normalizirati je treba krvni tlak (19), korigirati hiperglikemijo in hipertermijo, onesposobljenosti v primerjavi z operiranimi. Tveganje za epilepsijo je bilo manjše, ker sta znanilki slabega izida bolezni (20, 21). Za preprečevanje vazospazma dajemo tveganje ponovne subarahnoidne krvavitve pa pri endovaskularno zdravljenih bolnikih bolniku intravensko ali peroralno kalcijev antagonist nimodipin (12), preprečevati pa večje. Kontrolna angiografija možganskih arterij je pokazala popolneje zaprte anevrizme moramo tudi globoko vensko trombozo. Če je mogoče, uvedemo takojšnje zdravljenje po kirurškem zdravljenju. anevrizme. Vse anevrizme niso enako primerne za obe metodi zdravljenja, zato se je treba odločati posamezno in upoštevati različne dejavnike: bolnikovo starost in njegovo klinično Vrste zdravljenja možganskih anevrizem stanje, lokacijo anevrizme, njene morfološke značilnosti in njeno topografsko razmerje z drugimi arterijami. Prevladuje mnenje, da so starejši ali bolniki v slabšem kliničnem stanju Trenutno imamo na izbiro dva načina zdravljenja možganskih anevrizem: nevrokiriuško primernejši za endovaskularno zdravljenje. Tudi anevrizme v vertebrobazilarnem povirju (slika 2) in endovaskularno z zankami (slika 3). Starejši in ustaljeni način zdravljenja je ali v globini lobanjske baze, kot je npr. paraoftalmična anevrizma, so za endovaskularni nevrokirurška metoda. Večina nevrokirurgov priporoča zgodnje operativno zdravljenje. način zdravljenja primernejše. Anevrizme s širokim vratom, pri katerih je razmerje Raziskave so pokazale, da z zgodnjim posegom preprečimo ponovno subarahnoidno med širino vratu in njenim najširšim obsegom večje od 0,5, so primernejše za kirurško krvavitev in izboljšamo izid bolezni, saj redkeje pride do vazospazma (22). Endovaskularno zdravljenje. Za nevrokirurško zdravljenje so primernejše tudi anevrizme, ki povzročijo zdravljenje možganskih anevrizem je zadnjih 15 let uspešna alternativna metoda (23). velik znotrajmožganski hematom, take z normalnimi arterijami, ki izhajajo iz njene baze ali vrha, ali ki močno ekspandirajo možganski parenhim (24, 25). Endovaskularni način zdravljenja je postala izbirna metoda za zdravljenje bolnikov z naključno odkritimi, nerupturiranimi anevrizmami. Število opravljenih endovaskularnih posegov je različno od države do države. Smernice za obravano bolnikov z rupturirano ali nerupturirano možgansko anevrizmo na Kliničnem centru Na Kliničnem oddelku (KO) za nevrologijo Kliničnega centra v Ljubljani smo začeli uvajati endovaskularni načinom zdravljenja bolnikov z možganskimi anevrizmami leta 2003. Leta 2004 smo opravili 7 posegov, leta 2005 že 17, leta 2006 pa 31 posegov na račun razvojnega projekta terciarne dejavnosti Kliničnega oddelka za nevrologijo. V celoti smo leta 2006 na Kliničnem centru v Ljubljani endovaskularno zdravili 51 bolnikov z možgansko anevrizmo. O načinu zdravljenja možganskih anverizem tako rupturiranih kot naključno odkritih, torej nerazpočenih, odloča nevrološko-nevroradiološko- nevrokirurški konzilij, ki pri odločitvi upošteva navedene smernice in organizacijo dela na posameznih kliničnih oddelkih, ki sodelujejo v obravnavi bolnikov z možgansko anevrizmo. Slika 1. Diagnostični algoritem za subarahnoidno krvavitev (12) SAK - subarahnoidna krvavitev, CT – računalniška tomografija, CTA – računalniška tomografska angiografija, DSA – digitalna subtrakcijska angiografija, MRT – magnetnoresonančna tomografija, STOP – ni potrebna dodatna obravnava 180 181
  • 94. PRIPOROČILA ZA ENDOVASKULARNO IN KIRURŠKO ZDRAVLJENJE MOŽGANSKIH ANEVRIZEM PRIPOROČILA ZA ENDOVASKULARNO IN KIRURŠKO ZDRAVLJENJE MOŽGANSKIH ANEVRIZEM Smernice prvi subarahnoidalni krvavitvi zaradi preprečitve njene ponovitve (3). Najpogostnejši zgodnji nenevrološki zaplet (23 odstotkov) je pljučni edem, ki je lahko tako kardiogen 1. Vsakemu bolniku s SAK napravimo CT in CTA ali DSA (ali obe) možganskih arterij. kot nevrogen, sledijo motnje srčnega utripa (35 odstotkov) in elektrolitske motnje 2. Bolnika z dokazano SAK sprejmemo na Oddelek intenzivne nevrološke terapije in ocenimo po skali Svetovnega združenja nevroloških kirurgov (WFNS) ali po skali Hunt-Hess (H-H) s stopnjo I do V. (28 odstotkov). Hiponatremijo lahko povzroči nepravilno izločanje antidiuretičnega 3. Na osnovi DSA in CT (CTA) preiskav se konzilij v sestavi nevrolog, nevroradiolog in nevrokirurg hormona ali kopičenje soli v možganih oziroma delovanje natriuretičnega peptida (2). skupno odloči za način zdravljenja: endovaskularni, mikrokirurški ali drugega. Po odpustu iz bolnišnice je treba pri bolniku z možgansko anevrizmo, ki je bil zdravljen 4. Po znotrajžilni oskrbi anevrizme bolnika sprejmejo na Nevrološki kliniki ali na Kliniki za nevrokirurgijo ali na obeh, odvisno od tega od kod so ga napotili na znotrajžilno zdravljenje. z endovaskularnim načinom, ponoviti DSA ali magnetnoresonančno angiografijo (MRA) 5. Po mikrokirurški izključitvi anevrizme bolnike zdravijo na Kliniki za nevrokirurgijo. po 3 in 12 mesecih. O vrsti kontrolne preiskave, bodisi DSA ali MRA, se odloči odpustni 6. Bolnika, pri katerem je takoj po znotrajžilnem zdravljenju potrebna še odstranitev možganskega zdravnik po dogovoru s specialistom interventne radiologije. V primeru ostanka hematoma, sprejmejo v nadaljnjo oskrbo na Kliniko za nevrokirurgijo. 7. Pri bolniku s H-H IV. in V. stopnje, ko ni možno niti endovaskularno zdravljenje niti operacija, in v anevrizme po endovaskularnem zdravljenju je le-tega ob kontrolni DSA namreč možno primeru povečanih možganskih prekatov napravijo zunanjo drenažo. Bolnik ostane na oddelku, ponoviti. kamor je bil sprejet. 8. Če DSA izvedejo v splošni anesteziji, bolnika ne zbujajo, ampak takoj nadaljujejo z endovaskularnim 9. ali operativnim zdravljenjem, odvisno od mnenja konzilija. Kadar dežurni zdravnik (nevrolog, nervoradiolog, nevrokirurg) nima zadosti izkušenj z oskrbo bolnika Oskrba bolnikov po subarahnoidni krvavitvi z anevrizmo, mora poklicati na konzilij izkušenega kolega. Mnogi bolniki, ki so jo preživeli, ostanejo doživljenjsko onesposobljeni (3, 4). Več kot 50 10. najboljšem načinu zdravljenja bolnika z nerupturirano anevrizmo, ki je bil sprejet na nevrološki ali nevrokirurški oddelek,, odloči konzilij. odstotkov bolnikov ima motnje spomina, razpoloženja ali nevropsiholoških funkcij, kar 11. Nevrovaskularni konzilij za zdravljenje možganskih anevrizem se sestane ad hoc ob kakršnemkoli jih onesposobi v socialnem smislu, čeprav mnogi nimajo motorične okvare. Približno zapletu med izvajanjem zdravljenja in ga skuša rešiti pri posameznem bolniku. polovica do tretjina preživelih po subarahnoidni krvavitvi se lahko vrne na svoje delovno mesto leto dni po dogodku. Prav zaradi navedenih spoznanj je za te bolnike nujna pravočasna nevropsihološka diagnostika in obravnava. Obravnava zapletov pri bolnikih s subarahnoidno krvavitvijo Priporočila za zdravljenje anevrizem in pomoč pri Najpogostnejši nevrološki zapleti, ki spremljajo subarahnoidno krvavitev so vazospazem odločanju o načinu izločitve anevrizme iz krvnega obtoka (46 odstotkov bolnikov), hidrocefalus (20 odstotkov) in ponovitev tega dogodka (7 odstotkov) (26). Umrljivost bolnikov s ponovitvijo je okrog 50-odstotna (19). Ponovna V tabeli 2 so navedene prednosti oz. slabosti nevrokirurškega zdravljenja anevrizem, v krvavitev se pojavi v 4 odstotkih prve 4 dni po tej krvavitvi in v 1,5 odstotka dnevno tabeli 3 pa prednosti oz. slabosti za njihovo endovaskularno zdravljenje. v naslednjih dveh tednih (19). Možganski vazospazem je najverjetneje vnetna reakcija žilne stene in se običajno razvije med 4. in 12. dnem po subarahnoidni krvavitvi. Tabela 2. Prednosti in in slabosti nevrokirurškega Najboljši napovednik vazospazma je količina krvi na prvem CT pregledu možganov (27). Za odkrivanje vazospazma je priporočljivo vsak ali vsaj vsak drugi dan narediti zdravljena možganskih anevrizem (30) transkranialno dopplersko ultrazvočno preiskavo, ki potrdi vazospazem, če je srednja hitrost krvi večja od 120 cm/s. Preiskava je za odkrivanje znotrajlobanjske arterijske Prednosti Slabosti zožitve enako občutljiva kot možganska angiografija, zlasti v srednji možganski in karotidni arteriji (28). Klinični znaki vazospazma se kažejo kot žariščni nevrološki izpadi. Večja trajnost Kraniotomija Bolnikom, pri katerih ni izboljšanja po zdravljenju z zdravili, je mogoče zmanjšati Možnost zdravljenja sočasnih vzrokov SAK Tveganje izgube cerebrospinalnega nevrološke izpade z vstavitvijo žilne opornice v predel vazospazma. Pri 7 odstotkih (arteriovenska malformacija, anevrizma, tromb ...) likvorja bolnikov z anevrizmo z ozkim vratom, zdravljenih na endovaskularno, je treba zaradi ostanka anevrizme zdravljenje ponoviti (29). Zaenkrat ni enotnih smernic, kako ravnati Možnost znižanja znotrajlobanjskega tlaka (odstranitev po posegu. Tromboemboličnim dogodkom se lahko izognemo z dajanjem heparina ali hematoma, cerebrospinalnega likvorja, možganskega Retrakcija možganov s protiagregacijsko zaščito pred posegom in po njem. Bolnik lahko prejema heparin 48 tkiva) do 72 ur po posegu in vsaj 6 tednov Aspirin in/ali klopidogrel (29). Možnost žrtvovanja posameznega dela Willisi-jevega Težava zaradi predolge začasne obroča zaradi odstranitve kompleksne okvare zapore arterije Simptomatični hidrocefalus, ki se razvije zaradi zmanjšane resorpcije cerebrospinalnega likvorja ali zapore v likvorskih poteh, je treba zdraviti z začasno zunanjo ventrikularno Možnost poškodbe perforantnih Lažja sledljivost perforantnih arterij drenažo oziroma z vstavitvijo stalne ventrikuloperitonelane drenaže, ko so zanjo izpolnjeni arterij pogoji. Epileptični napadi se pojavijo pri vsakem tretjem bolniku s subarahnoidno Lažja kontrola krvavitve med operacijo krvavitvijo (3). Čeprav učinkovitost preventivnega zdravljenja s protielpileptičnimi zdravili ni bila raziskana, nekateri priporočajo njihovo uporabo vsaj teden dni po Razvita tehnika 182 183
  • 95. PRIPOROČILA ZA ENDOVASKULARNO IN KIRURŠKO ZDRAVLJENJE MOŽGANSKIH ANEVRIZEM PRIPOROČILA ZA ENDOVASKULARNO IN KIRURŠKO ZDRAVLJENJE MOŽGANSKIH ANEVRIZEM Tabela 3. Prednosti in in slabosti endovaskularnega Vrsta anevrizme Zdravljenje: kirurško ali endovaskularno zdravljena možganskih anevrizem (30) Te bolnike pretežno zdravimo konservativno. Starejši bolniki od 60 let, ki so Izjema so bolniki med 60. in 70. letom, ki so dobrega zdravja, Prednosti Slabosti primerni za zdravljenje imajo anevrizme primerne za endovaskularno zdravljenje Anevrizme < 7 mm in anamnezo SAK iz druge anevrizme, ali SAK v najožjem Ni potrebna kraniotomija Pomanjkanje podatkov o trajnosti zdravljenja družinskem krogu, ali redke majhne simptomatične anevrizme. Anevrizme v sprednjem povirju zdravimo konservativno. Ni potrebna retrakcija možganov Tveganje trombemboličnih zapletov Izjema so bolniki stari med 60. in 70. letom, ki so dobrega zdravja in primerni za endovaskularno zdravljenje Bolniki potrebujejo kontrolne angiografske Anevrizme v zadnjem povirju ali predelu zadnje komunikantne Manjša možnost poškodbe perforantnih arterij Anevrizme 7 do 12 mm s arterije pri bolnikih, starih med 60. in 70. letom, ki so dobrega preglede predhodno SAK ali brez nje zdravja in primerni za endovaskularno zdravljenje, zdravimo Možno skrajšanje časa anestezije z endovaskularnim načinom. Nevrokirurško je možno zdraviti tudi mlajše bolnike, ki so dobrega zdravja. Možnost sočasne angioplastike, če se razvije Starejše bolnike od 70 let zdravimo vazospazem konservativno. Možnost zdravljenja multiplih anevrizem v Izbirna metoda zdravljenja je endovaskularni način. Anevrizme ≥ 12 mm s različnih povirjih Za nevrokirurško zdravljenje se odločimo, če je tveganje posega predhodno SAK ali brez nje sprejemljivo. Hitro razvijajoča se tehnika SAK – subarahnoidna krvavitev Priporočila za zdravljenje nerupturiranih anevrizem navaja tabela 4. Sklep Tabela 4. Zdravljenje bolnikov z nerupturiranimi Subarahnoidna krvavitev velja za urgentno nevrološko bolezen. Vselej anevrizmami (31) bodimo pozorni na nenaden, hud glavobol, ki ga bolnik opiše kot najhujšega v življenju. Prepoznati moramo tipične in netipične klinične znake za subarahnoidno krvavitev. Povprečna stopnja umrljivosti zaradi Vrsta anevrizme Zdravljenje: kirurško ali endovaskularno nje je kar 51-odstotna, zato sta najpomembnejša zgodnja diagnoza in čimprejšnje zdravljenje. Nesimptomatične anevrizme, kadar se širijo v subarahnoidni Anevrizme notranje prostor, zdravimo z najprimernejšim načinom. Glavni spremenljivi dejavniki tveganja za subarahnoidno krvavitev so karotidne arterije v kajenje, arterijska hipertenzija in alkoholizem, zato je treba ljudi nujno Druge anevrizme v kavernoznem sinusu zdravimo le, če usmerjati in spodbujati v zdrav način življenja. Osebam, ki imajo tovrstno kavernoznem sinusu povzročajo nevrološke simptome: oftalmoplegijo, izgubo vida, pozitivno družinsko anamnezo v najbližji sorodstveni zvezi, priporočamo hudo orbitalno ali obrazno bolečino. CTA arterij na lobanjskem dnu. Anevrizme v sprednjem povirju brez anamneze SAK zdravimo konservativno, razen pri osebah, ki imajo v anamnezi Endovaskularni način zdravljenja možganskih anevrizem, tako rupturiranih Druge anevrizme: mlajši SAK v najožjem družinskem krogu, ali pa redke majhne kot nerupturiranih, postaja vse bolj uveljavljen način zdravljenja. bolniki od 60 let, ki so simptomatične anevrizme. Enodovaskularno zdravljenje pa ni preprosta zamenjava za nevrokirurško primerni za zdravljenje Anevrizme v sprednjem povirju pri bolnikih z anamnezo SAK Anevrizme < 7 mm zdravimo z najprimernejšim načinom (konzilij). zdravljenje, temveč sta obe komplementarni (29). O načinu zdravljenja Anevrizmo v zadajšnem povirju pri bolnikih z anamnezo SAK ali možganskih anevrizem tako rupturiranih kot naključno odkritih, torej brez nje zdravimo z najprimernejšim načinom (konzilij). nerupturiranih, odloča na Kliničnem centru v Ljubljani nevrološko- nevroradiološko-nevrokirurški konzilij, ki pri odločitvi upošteva navedene Nesimptomatične ali smernice in organizacijo dela na posameznih kliničnih oddelkih, ki Zdravimo z najprimernejšim načinom, ki bo povzročil najmanj simptomatične Anevrizme zapletov (konzilij). sodelujejo v obravnavi bolnikov z možgansko anevrizmo. ≥ 7 mm 184 185
  • 96. 16 PRIPOROČILA ZA ENDOVASKULARNO IN KIRURŠKO ZDRAVLJENJE MOŽGANSKIH ANEVRIZEM KIRURŠKO ZDRAVLJENJE Literatura MOŽGANSKIH ANEVRIZEM 1. van Gijn J, Rinkel GJ. Subarachnoid haemorrhage: diagnosis, causes and management. Brain, 2001; 124: Borut Prestor 249-78. 2. Adams HP Jr, Gordon DL. Nonaneurysmal subarachnoid hemorrhage. Ann Neurol, 1991; 29: 461-2. Klinični center Ljubljana, Strokovno poslovna skupnost kirurška 3. Mayer SA, Kreiter KT, Copeland D in sod. Global and domain-specific cognitive impairment and outcome klinika, Klinični oddelek za nevrokirurgijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana after subarachnoid hemorrhage. Neurology, 2002; 59: 1750-8. 4. Roos YB, Dijkgraaf MGW, Albrecht KW in sod. Direct costs of modern treatment of aneurysmal subarachnoid hemorrhage in the first year after diagnosis. Stroke, 2002; 33: 1595-9. 5. American Heart Association. Heart disease and stroke statistics - 2005 update. Dallas: American Heart Association, 2005. 6. Linn FH, Rinkel GJ, Algra A, van Gijn J. Incidence of subarachnoid hemorrhage: role of region, year, and rate 7. of computed tomography: a meta-analysis. Stroke, 1996; 27: 625-9. Mayberg MR, Batjer HH, Dacey R in sod. Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid Uvod hemorrhage: a statement for healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Council, 8. 9. American Heart Association. Stroke, 1994; 25: 2315-28. Žvan B, Zaletel M, Meglič B. Smernice antitrombotičnega zdravljenja možganskožilnih bolezni. V: Tetičkovič E, Žvan B, ur. Sodobni pogledi na možganskožilne bolezni. Obzorja: Maribor, 2003: pp 105-8. Lindsay KW, Teasdale GM, Knill-Jones RP. Observer variability in assessing the clinical features of S ubarahnoidna krvavitev (SAK) iz anevrizme možganske arterije deluje enkratno, akutno in uničujoče na bolnikovo klinično nevrološko stanje. Razvoj številnih diagnostičnih slikovnih tehnik za prikaz možganskega žilja ter mikrokirurških in subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg, 1983; 58: 57-62. endovaskularnih tehnik za izključevanje anevrizem možganskih arterij je pomembno 10. Hop JW, Rinkel GJ, Algra A, van Gijn J. Case-fatality rates and functional outcome after subarachnoid hemorrhage: a systematic review. Stroke, 1997; 28: 660-4. prispeval k izboljšanju zdravljenja te zelo zahtevne in resne možganskožilne bolezni. 11. Broderick JP, Brott TG, Duldner JE, Tomsick T, Leach A. Initial and recurrent bleeding are the major causes of Pravzaprav gre za kaskado telesnih patofizioloških obrambnih mehanizmov, ki se kažejo death following subarachnoid hemorrhage. Stroke, 1994; 25: 1342-7. s kliničnimi simptomi in znaki subarahnoidne krvavitve ter zajamejo več organskih 12. Suarez JI, Tarr RW, Selman WR. Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage. NEJM, 2006; 354: 387-96. 13. Wiebers DO, Whisnant JP, Huston J III in sod. Unruptured intracranial aneurysms: natural history, clinical sistemov (1). Njena prognoza kljub številnim naprednim diagnostičnim in terapevtskim outcome, and risks of surgical and endovascular treatment. Lancet, 2003; 362: 103-110. postopkom še vedno ni povsem zadovoljiva. Veliko bolnikov po operaciji počenih 14. Edlow JA, Caplan LR. Avoiding pitfalls in the diagnosis of subarachnoid hemorrhage. N Engl J Med, 2000; 342: 29-36. anevrizem sicer dobro nevrološko okreva, vendar redkeje doseže kognitivno, vedenjsko 15. Sames TA, Storrow AB, Finkelstein JA, Magoon MR. Sensitivity of new-generation computed tomography in sociološko stanje, primerljivo s stanjem pred njo..Trenutno so številne raziskave in subarachnoid hemorrhage. Acad Emerg Med, 1996; 3: 16-20. usmerjene na določanje celih anevrizem in takih z visokim tveganjem za rupturo (2), kajti 16. Zettl UK, Mix E, Lehmitz R. Von der klinischen Diagnose zum Liquorbefund, Subarachnoidalblutung ( SAB ). V: Zettl UK, Lehmitz R, Mix E, ur. Klinische Liquordiagnostik. Walter de Gruyter: Berlin, 2003: p 431. kirurško ali endovaskularno zdravljenje celih anevrizem je manj tvegano in uspešnejše. 17. Jayaraman MV, Mayo-Smith WW, Tung GA in sod. Detection of intracranial aneurysms: multi-detector Študije naravnega poteka celih anevrizem kažejo na 7,5-% 10-letno kumulativno row CT angiography compared with DSA. Radiology, 2004; 230: 510-8. smrtnost in hujšo zbolevnost povezano s krvavitvijo, njihovo kirurško zdravljenje pa 18. Suarez JI, Zaidat OO, Suri MF in sod. Length of stay and mortality in neurocritically ill patients: impact of a specialized neurocritical care team. Crit Care Med, 2004; 32: 2311-7. omogoča le 0,8-% umrljivost in 3,4-% zbolevnost (3). To kaže na boljši izid pri operiranih 19. Bambakidis NC, Selman WR. Subarachnoid hemorrhage. V: Suarez JI, ur. Critical care neurology and bolnikih v primerjavi z naravnim potekom pri tistih, ki imajo sicer pričakovano življenjsko neurosurgery. Totowa, N. J.: Humana Press, 2004: 365-77. 20. Dorhout Mees SM, van Dijk GW, Algra A, Kempink DR, Rinkel GJ. Glucose levels and outcome after dobo vsaj 10 let. Razmerje med počenimi in celimi anevrizmami je ocenjeno na 5/3 do subarachnoid hemorrhage. Neurology, 2003; 61: 1132-3. 5/6. Določenih je tudi kar nekaj dejavnikov tveganja za rupturo intrakranialne anevrizme 21. Commichau C, Scarmeas N, Mayer SA. Risk factors for fever in the neurologic intensive care unit. Neurology, (4), ki povzroči 75 do 80 % spontanih subarahnoidnih krvavitev. 2003; 60: 837-41. 22. Whitfield PC, Kirkpatrick PJ. Timing of surgery for aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Cochrane Database Syst Rev, 2001; 2: CD001697-CD001697. V splošni populaciji je prevalenca intrakranialnih vrečastih anevrizem ocenjena na 0,2 23. Molyneux AJ, Kerr RS, Yu L-M in sod. International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT) of neurosurgical do 7,9 %, incidenca subarahnoidnih krvavitev pa na 10/100.000/leto (nekatere študije clipping versus endovascular coiling in 2143 patients with ruptured intracranial aneurysms: a randomised comparison of effects on survival, dependency, seizures, rebleeding, subgroups, and aneurysm occlusion. omenjajo manjšo 6/100.000/leto). Preneseno na slovenske razmere bi to pomenilo, Lancet, 2005; 366: 809-17. da ima od 4000 do 140.000 prebivalcev naše države intrakranialne anevrizme. Od 24. Britz GW. ISAT trial: coiling or clipping for intracranial aneurysms? Lancet, 2005; 366: 783-5. 25. Lozier AP, Connolly ES Jr, Lavine SD, Solomon RA. Guglielmi detachable coil embolization of posterior teh jih približno 120 do 200/leto zakrvavi, 10 do 15 % jih umre, preden pridejo v circulation aneurysms: a systematic review of the literature. Stroke, 2002; 33: 2509-18. bolnišnico. Umrljivost po subarahnoidni krvavitvi znaša 10 % v prvih nekaj dneh, v 26. Solenski NJ, Haley EC Jr, Kassell NF in sod. Medical complications of aneurysmal subarachnoid prvih 30 dneh pa 50 do 60 %. Pri približno 50 % preživelih ostanejo večje nevrološke hemorrhage: a report of the multicenter, cooperative aneurysm study. Crit Care Med, 1995; 23: 1007-17. 27. Claassen J, Bernardini GL, Kreiter K in sod. Effect of cisternal and ventricular blood on risk of delayed motnje. Čeprav je značilna za starejše bolnike od 55 let, jih kar 20 % zakrvavi od 15. cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage: the Fisher scale revisited. Stroke, 2001; 32: 2012-20. do 45. leta, torej v mladosti in najbolj produktivnem življenjskem obdobju. Visoki 28. Suarez JI, Qureshi AI, Yahia AB in sod. Symptomatic vasospasm diagnosis after subarachnoid hemorrhage: stopnji zbolevnosti in umrljivosti po subarahnoidni krvavitvi sta povezani s ponovno evaluation of transcranial Doppler ultrasound and cerebral angiography as related to compromised vascular distribution. Crit Care Med, 2002; 30: 1348-55. krvavitvijo in vazospazmom. Osnovni cilj zdravljenja je usmerjen v preprečevanje 29. Koebbe CJ, Veznedaroglu E, Jabbour P, Rosenwasser RH in sod. Endovascular Management of Intracranial ponovne krvavitve. Tveganje zanjo znaša 15 do 20 % v 2 tednih, zato se je uveljavilo Aneurysms: Current Experience and Future Advances. Neurosurgery, 2006; 59 (5 Suppl 3): S93-S102. 30. Parkinson RJ, Bendok BR, O’Shaughnessy BA, Getch CC, Batjer HH. Cerebral aneurysms and vascular zgodnje zdravljenje subarahnoidne krvavitve in anevrizem. Tako se je 30-dnevna malformation. V: Noseworthy JH, ur. Neurological therapeuthics principles and practice, 2nd ed. Informa umrljivost zaradi te krvavitve zmanjšala na 46 %. Mikrokirurške metode zdravljenja healthcare: Oxon, 2006: pp z zgodnjo operacijo so že uveljavljene. Izmed bolnikov, ki so bili oskrbljeni z zgodnji 31. 566-83. 32. Brown RD. Unruptured intracranial aneurysms. V: Noseworthy JH, ur. Neurological therapeuthics principles mikrokirurškim posegom, jih 7 % umre zaradi vazospazma, pri 7 % pa povzroči hude and practice, 2nd ed. Informa healthcare: Oxon, 2006: pp 586-93. zaplete. Približno 66 % bolnikov po uspešnem mikrokirurškem zdravljenju počenih 186 187
  • 97. KIRURŠKO ZDRAVLJENJE MOŽGANSKIH ANEVRIZEM KIRURŠKO ZDRAVLJENJE MOŽGANSKIH ANEVRIZEM anevrizem in po subarahnoidni krvavitvi ne doseže enake kakovosti življenja kot pred po nastanku motnje vida je nenadoma izgubil zavest, zato so ga nezavestnega pripeljali boleznijo. Dober rezultat mikrokirurškega zdravljenja intrakranialnih anevrizem po nazaj v bolnišnico. CT glave je odkrila obsežno subarahnoidno krvavitev s prodorom v subarahnoidni krvavitvi dosežemo pri tretjini vseh bolnikov. Približno 8 % jih dodatno ventrikle in možgansko oteklino (slika 1d). Bolnik je bil ocenjen po lestvici Hunta in Hessa umre zaradi napredujočega poslabšanja kliničnega stanja po začetni krvavitvi. Zapleti (HH) s stopnjo 5. Potrebne so bile umetna ventilacija, intubacija in zunanja ventrikularna subarahnoidne krvavitve so intracerebralne v 20 do 40 %, intraventrikularne v 13 do drenaža. Zaradi slabega kliničnega in nevrološkega stanja operacija ni bila možna. Nato 28 % in subduralne krvavitve v 2 do 5 %. Najpogostnejše so anevrizme na karotidnem je 23. dne ponovno zakrvavel zaradi rupture leve karotikooftalmične anevrizme (slika (85 do 95 %), najredkejše pa na vertebrobazilarnem sistemu (5 do 15 %); 20 do 30 % je 1e) in umrl. multiplih. Trenutne in seveda sodobne metode zdravljenja intrakranialnih anevrizem so mikrokirurške operativne tehnike in endovaskularni načini (1). Bolnik 2 Zanimivo je, da do 50 % bolnikov z intrakranialnimi anevrizmami zaznava opozorilne 38-letna bolnica je imela hud glavobol in motnjo zavesti v obliki soporja. Dihanje ni simptome običajno 6 do 20 dni pred subarahnoidno krvavitvijo. Najpogostnejši bilo zadostno in kardiocirkulacijsko je bila nestabilna. Takoj je bila sprejeta v lokalno simptom je glavobol, ki se pojavi pri 97 %. Ta je po pripovedovanju bolnikov tipično bolnišnico. Potrebna je bila intubacija in umetna ventilacija. V stanju z nižjim krvnim ‘najhujši glavobol v življenju’. Vendar jih 30 do 50 % opisuje tudi moćnejši glavobol tlakom in slabšo saturacijo kisika v krvi so jo urgentno pripeljali na nevrološki oddelek, ki lahko mine v enem dnevu, zato ne poiščejo zdravniške pomoči. To so opozorilni kjer so jo uspeli kardiorespiratorno stabilizirati. Motorične reakcije so bile primerne, brez glavoboli, ki nastanejo brez subarahnoidne krvavitve, in so posledica povečanja lateralizacije in le z nakazanim znakom Babinskega na desni. Po lestvici HH so jo ocenili anevrizme ali krvavitve v njeno steno. s stopnjo 3. CT glave je potrdil obsežno subarahnoidno krvavitev v bazalnih likvorskih prostorih in več krvi v levi Silvijevi cisterni (2a). CTA je odkrila do 6 mm veliko vrečasto anevrizmo na razcepišču leve srednje možganske arterije (slika 2b). Anevrizmin vrat je Namen prispevka bil nekoliko širši, njena vreča pa nekoliko nepravilna. Še natančneje je dinamiko krvi v Prispevek želi opozoriti na kirurške vidike zdravljenja subarahnoidne krvavitve in anevrizmi pokazala DSA, ki je natančneje orisala še robove anevrizmine vreče (slika 2C). intrakranialnih anevrizem. Prikazuje nekaj bolnikov s subarahnoidno krvavitvijo, nastalo Bolnica je bila operirana v zgodnjem obdobju po subarahnoidni krvavitvi. Še 7 dni je bila zaradi rupture anevrizme možganskih arterij. V razpravi ugotavlja razloge za kirurško v centralni intenzivni terapiji(CIT) priključena na umetno ventilacijo zaradi nevrogenega zdravljenje anevrizem. Čeprav je endovaskularno zdravljenje intrakranialnih anevrizem pljučnega edema in aspiracijske pljučnice, ki je nastala zaradi motnje dihanja neposredno kljub velikim materialnim stroškom priljubljeno zaradi domnevno manjše invazivnosti, po subarahnoidni krvavitvi. V drugem tednu po operaciji je postalo dihanje spontano, je treba izpostaviti tudi razloge za mikrokirurško oskrbo kot izbirno metodo zdravljenja zavest dobra, komunikacija normalna in ni imela motoričnih ali senzoričnih nevroloških intrakranialnih anevrizem. izpadov. Med operacijo je bila anevrizma v celoti izključena iz obtoka, očiščene subarahnoidne cisterne sprednje možganske cirkulacije in odprta lamina terminalis 3. ventrikla. Kontrolni CT glave po operaciji ni pokazal nobenih posebnosti (slika 2d). Predstavitev bolnikov Bolnik 1 54-letnega moškega so sprejeli na očesno kliniko zaradi nenadne izgube temporalne polovice vidnega polja levega očesa. Občasno je imel glavobole, ki se v zadnjih mesecih jakostno niso spremenili. Bolnik je bil sicer zdrav, še nikoli v bolnišnici in ni prejemal nobenih zdravil. Kot razvado je navedel kajenje. Očesne preiskave so odkrile levo zenico ožjo od desne, pozitiven relativni aferentni pupilarni defekt levo in desnostransko nekongruentno homonimno hemianopsijo. Računalniška tomografija (CT) glave je odkrila 2 do 20 mm veliki okroglasti hiperdenzni spremembi v prostoru nad turškim sedlom, ki sta bili sumljivi za anevrizme (slika 1a). Zaradi izključitve tumorskega procesa so naredili še magnetnoresonančno tomografijo (MRI) in MR angiografijo (MRA). Preiskavi sta potrdili anevrizmi na obeh notranjih karotidnih arterijah na oftalmičnem segmentu. Bolnika so premestili na nevrološko kliniko in opravili CT angiografijo (CTA) in digitalno subtrakcijsko angiografijo (DSA) (slika 1b, 1c). Končni rezultat teh preiskav je potrdil obe omenjeni karotikooftalmični anevrizmi: tretjo anevrizmo na arteriji komunikans anterior in četrto na desni komunikans posterior. Razen jasne desnostranske nekongruentne hemianopsije bolnik ni imel drugih nevroloških izpadov. Nevrokirurgi so predlagali operativno zdravljenje, vendar je bolnik odšel 5. dne na svojo željo domov. Toda 9. dne 188 189
  • 98. KIRURŠKO ZDRAVLJENJE MOŽGANSKIH ANEVRIZEM KIRURŠKO ZDRAVLJENJE MOŽGANSKIH ANEVRIZEM Slika 2. Računalniška tomografija glave kaže obsežno subarahnoidno krvavitev v bazalnih subarah- Slika 1. Računalniška tomografija glave prikazuje dve do noidnih prostorih in nekaj več krvi v levi Silvijevi brazdi (puščica) – 2a, računalniška tomograf- 20 mm veliki okroglasti hiperdenzni ostro omejeni ska angiografija dokazuje manjšo vrečasto anevrizmo z nekoliko širšim vratom na razcepišču spremembi v prostoru nad turškim sedlom, sum- leve srednje možganske arterije (puščica) – 2b, digitalna subtrakcijska angiografija natančneje ljivi za anevrizme – 1a, digitalna subtrakcijska orisuje nepravilno obliko vreče z odsekanim vrhom (puščica) – 2c, kontrolna računalniška to- angiografija kaže veliko vrečasto visokopretočno mografija glave prvi dan po operaciji prikazuje Titanovo sponko (puščica), ki anevrizmo v celoti karotikooftalmično anevrizmo (debela puščica) izključuje iz obtoka – 2d. in majhen vršiček (tanka puščica) kot znak krvavitve in tromboze – 1b, računalniška to- mografska angiografija anatomsko dokazuje dve veliki vrečasti karotikooftalmični anevrizmi, leva je elongirana in obrnjena medialno navzgor – 1c, prva obsežna subarahnoidna krvavitev 9. dan dokazuje hematocefalus (polna puščica), hidrocefalus (prekinjena puščica) in možgansko oteklino – 1d, ponovna krvavitev iz leve karotikooftalmične anevrizme 23. dan po nastanku nenadne motnje vida – 1e. 190 191
  • 99. KIRURŠKO ZDRAVLJENJE MOŽGANSKIH ANEVRIZEM KIRURŠKO ZDRAVLJENJE MOŽGANSKIH ANEVRIZEM Bolnik 3 Razpravljanje 47-letna bolnica je bila sprejeta na Nevrološki oddelek zaradi nenadnega hudega Tveganje ponovne krvavitve zgodaj po nastanku prve subarahnoidne krvavitve in glavobola, kratkotrajne motnje zavesti in bruhanja pod sumom na subarahnoidno tudi nastanka vazospazma je zelo veliko. Zato je nujna zgodnja mikrokirurška ali krvavitev. Ob sprejemu je bila ocenjena po lestvici HH s stopnjo 1. CT glave je res endovaskularna oskrba anevrizem (1, 4). Mikrokirurško zdravljenje s postavljanjem sponk potrdil subarahnoidno krvavitev, razporejeno predvsem v desni Silvijevi brazdi (slika 3a) na vrat anevrizem je zadnja tri desetletja sprejeto kot standarni način in je prognozo in nakazoval anevrizmo desne srednje možganske arterije. CT angiografija je potrdila manjšo do 5 mm veliko vrečasto anevrizmo na razcepišču desne srednje možganske anevrizemske subarahnoidne krvavitve močno izboljšalo. V zadnjem desetletju se arterije (slika 3b). Anevrizmina vreča je pokrivala frontalno vejo (a. kandelabra) (slika uveljavlja endovaskularno zdravljenje s polnjenjem anevrizminih vreč s posebnimi 3c). Natančneje je dinamiko krvi v notranjosti vreče pokazala DSA. Anevrizma je bila žičkami. Čeprav endovaskularno zdravljenje anevrizem sodi med manj invazivne načine manjša, sicer pravilne vrečaste oblike in z navidezno ozkim vratom, vendar je bilo težko zdravljenja, pa ima tudi pomembne stranske učinke in zaplete, povezane z rupturami in ločiti frontalno vejo od same vreče (slika 3d), in je dajala videz zelo širokega vratu. tromboemboličnimi dogodki med endovaskularnim posegom (5). Najprimernejši način zdravljenja je bila mikrokirurška izključitev anevrizme iz obtoka s Titanovo sponko (slika 3e) in očiščenje subarahnoidalnih cistern na desni strani. Bolnica Nekongruentna homonimna hemianopsija je nujno stanje v oftalmologiji in kaže na je bila brez nevroloških izpadov in zato 10. dne po operaciji odpuščena domov. okvaro vidne poti v območju optičnega traktusa zaradi različnih razlogov, med katerimi so tudi anevrizme (6). Nenaden nastanek tega simptoma se najbolj ujema s krvavitvijo ali nenadnim povečanjem že obstoječega pritiska na vidni traktus. Zato smo lahko pri prvem bolniku pričakovali morebitno lokalno krvavitev v predelu vidnega traktusa. Slikovne preiskave so potrdile obstoj velikih anevrizem na obeh notranjih karotidnih arterijah v oftalmičnem delu. Desnostranska nekongruentna homonimna hemianopsija je bila opozorilni nevrološki simptom in znak okvare predkiazmalnega dela levega vidnega traktusa. Uči nas o natančni klinični prepoznavi in takojšnji diagnostiki s CT, CTA in DSA. Omenjeni izpad vidnega polja in okvara vidne poti kažeta tudi na večjo verjetnost velike anevrizme ali celo na obojestransko karotikooftalmično anevrizmo. Ker zgodnji CT glave ni prikazal jasne subarahnoidne krvavitve, ampak samo obstoj dveh večjih hiperdenznih ovalnih tvorb v supraselarnem prostoru, je najverjetneje nastala majhna krvavitev v steno vreče leve karotikooftalmične anevrizme in povzročila nenaden večji pritisk na začetni del levega traktusa. To potrjujejo slike DSA, CTA in CT glave ob ponovnih krvavitvah. Obe karotikooftalmični anevrizmi sta kazali kompleksno morfološko obliko, bili sta veliki, leva je bila delno trombozirana in je vsebovala manjši vršiček kot znak krvavitve in tromboze (slika 1). Obe sta imeli videz visokopretočnih anevrizem z zelo tanko steno in zato pomenili veliko nevarnost ponovne krvavitve. Karotikooftalmična anevrizma na levi karotidni arteriji je bila velika, elongirana in je štrlela medialno navzgor. Vidni živec, kiazma in traktus se nahajajo nekoliko višje in bolj medialno od karotidne arterije. Zato je verjetno ta anevrizma odrivala in pritiskala začetni del levega traktusa in povzročala učinek mase. Domnevamo, da je bil vzrok levostranske nekongruentne homonimne hemianopsije prav okvara tega dela levega traktusa zaradi pritiska anevrizme. Nenadna izguba temporalne polovice vidnega polja levega Slika 3. Računalniška tomografija glave kaže subarahnoidno očesa je bila mogoče povezana z lokalno krvavitvijo v predelu sprednje retrokiazmalne krvavitev z manjšim hematomom v desni Silvijevi brazdi vidne poti, ki je povzročila nastanek trombusa na vrhu anevrizmine vreče in okvaro (puščica) – 3a, računalniška tomografska angiografija prika- začetnega dela levega traktusa. Ta simptom bi lahko povezali z opozorilnimi simptomi zuje majhno vrečasto anevrizmo na razcepišču desne srednje možganske arterije (puščica) – 3b, računalniška tomografska in znaki subarahnoidne krvavitve, ki včasih nastanejo pri ljudeh. V teh primerih nastane angiografija odkriva še frontalno veje srednje možganske ar- krvavitev v steno anevrizme, tvori se trombus ali zelo majhna lokalna krvavitev v sosednji terije, naraščeno na anevrizmino vrečo (puščica) subarahnoidni prostor. Vsi omenjeni razlogi opravičujejo in dajejo prednost zgodnji – 3c, digitalna subtrakcijska angiografija pokaže dinamiko mikrokirurški oskrbi s postavitvijo sponke na vrat anevrizme in kirurško dekompresijo krvi v majhni anevrizmini vreči (debela puščica) in frontalno vidne poti. Endovaskularno zdravljenje ne more sprostiti pritiska na vidno pot, zato ne vejo potekajočo po vreči anevrizme, ki daje videz širokega moremo pričakovati izboljšanje motenj vida (7). Najprimernejši pristop je pterionalni z vratu (tanka puščica) – 3d, kontrolna računalniška tomograf- odstranitvijo sprednjega klinoida (Dolenčev pristop) (8). ija glave prvi dan po operaciji kaže Titanovo sponko(puščica), ki anevrizmo v celoti izključuje iz obtoka – 3e. 192 193
  • 100. KIRURŠKO ZDRAVLJENJE MOŽGANSKIH ANEVRIZEM KIRURŠKO ZDRAVLJENJE MOŽGANSKIH ANEVRIZEM Obsežna subarahnoidna krvavitev v bazalnih subarahnoidnih prostorih in 4. ventriklu, ki različnih posledic subarahnoidne krvavitve, predvsem pa vazospazma in zmanjša jo povzročajo manjše anevrizme, je zelo verjeten vzrok za nastanek možganske otekline, možnost ponovne krvavitve (14). akutnega hidrocefalusa in vazospazma. Začetno nevrološko klinično stanje ocenjeno . po lestvici HH s stopnjo 3 je primerno za takojšnjo mikrokirurško oskrbo anevrizme. Priljubljenost endovaskularne oskrbe anevrizem se je v zadnjem obdobju močno Čeprav DSA daje videz ozkega vratu, primernega za endovaskularno oskrbo anevrizme, povečala in črnoglede nevrokirurge skoraj prisilila v vdajo (15). Resnica je verjetno blizu pa odkriva še drugačne podrobnosti njene oblike. Pojavljanje nepravilnih in nazobčanih ugotovitvi, da bo manjša izurjenost nevrokirurgov za oskrbo anevrizme po kirurški poti robov, odsekanih vrhov anevrizmine vreče, celostne anatomije razcepišča možganskih povečala njihov odpor do takih operacij. V celoti taka predaja vodi v slabši skupni rezultat arterij in značilnosti delno trombozirane anevrizme postavlja merila, ki dajejo prednost zdravljenja anevrizem, ki sicer spadajo med najzahtevnejše nevrokirurške posege, pri mikrokirurški oskrbi. Hčerinske arterije velikokrat potekajo po tanki steni anevrizmine čemer je nevrokirurgova izurjenost zelo pomembna za dober izid. Slepo prepuščanje vreče ali celo iz anevrizme same. Velika količina krvi v bazalnih subarahnoidnih prostorih, oskrbe anevrizem endovaskularnim načinom zdravljenja nima dokazane strokovne ki vsebuje vazospazmogene dejavnike, je po mnenju številnih izvedencev vzrok za podlage. Mikrokirurška obravnava anevrizem s postavljanjem sponk na vrat anevrizem nastanek vazospazma. Manjši ali večji strdki krvi v 4. ventriklu ali v drugih nad tentorijem kot izbirno zdravljenje anevrizemske subarahnoidne krvavitve izpostavljajo pri oskrbi povzročijo nastanek akutnega hidrocefalusa. Izdelana in natančna strategija mikrokirurške tako vretenastih, velikih ali gigantskih anevrizem ter nastalih na srednji možganski arteriji, oskrbe z izvedbo manjših kraniotomij pri manjših anevrizmah možganskih arterij odtrganih (blister-like), kompleksnih oblik, s širokim vratom in delno tromboziranih omogoča popolno izključitev anevrizem iz obtoka in ohranitev pomembnih hčerinskih anevrizem, a tudi večjih subarahnoidnih krvavitev, parenhimskih, intraventrikularnih in starševskih arterij. Velike arterije se nahajajo v subarahnoidnem prostoru in cisternah. krvavitev in akutnega hidrocefalusa (13). Določene so trdne indikacije, ki temeljijo na Gre za osnovni anatomski prostor, v katerem prevladuje dobra mikronevrokirurgija, rezultatih raziskav, podkrepljenih z dokazi, in dajejo prednost mikrokirurški postavitvi ki jo je ustvaril Yasargil (9). Vsak sodoben in dober nevrokirurg mora poznati načela sponke (clipping – klipanje) na vrat anevrizem. Najpomembnejša prednost mikrokirurške mikrokirurgije subarahnoidnih prostorov in cistern. Ta tehnika omogoča tudi natančno oskrbe anevrizem možganskih arterij je časovna trajnost njihove popolne izključitve iz odstranjevanje in spiranje krvi iz subarahnoidnih prostorov zgodaj po subarahnoidni obtoka. Kot ugotavljajo tudi drugi nevrokirurgi v Sloveniji, bo potrebno ustanoviti krvavitvi. Poleg tega razrešuje še problem akutnega in kroničnega hidrocefalusa. učinkovite nevrovaskularne skupine (16). Vanje sodijo nevrokirurg, nevroradiolog, Odpiranje terminalne lamine 3. ventrikla omogoča vzpostavitev notranjega drenažnega nevrolog in anesteziolog. sistema in preprečitev akutnega hidrocefalusa. Odstranitev in spiranje krvi iz bazalnih subarahnoidnih prostorov in okrog večjih možganskih arterij olajša resorpcijo likvorja skozi Pacchionijeve granulacije in zmanjšuje verjetnost nastanka vazospazma. Tudi Sklep v takih primerih anevrizemske subarahnoidne krvavitve ima zgodnja mikrokirurška izključitev anevrizem iz obtoka objektivne prednosti pred drugačnimi načini zdravljenja. Izziv nevrovaskularnih skupin mora postati posamezni bolnik s Tudi majhne subarahnoidne krvavitve, ki zajamejo samo dele subarahnoidnih cistern in subarahnoidno krvavitvijo, nastalo zaradi rupture anevrizme. Rezultat prostorov ter nastanejo iz anevrizem z nepravilno oblikovano ali odrezano anevrizmino njihove odločitve mora temeljiti na objektivnih merilih pri izbiri vrečo, spadajo v zgodnjo mikrokirurško oskrbo. Taka oskrba pri večini omogoči popolno posameznega bolnika za najvarnejšo in najučinkovitejšo metodo izključitev anevrizme iz obtoka. Ostanki anevrizminih vreč so po kirurški oskrbi redkejši zdravljenja ob upoštevanju dosedanjih dognanj, temelječih na dokazih kot po endovaskularnem načinu zdravljenja. Čeprav morda uspešno preprečujejo iz literature. Drugačne poti, osnovane na bližnjicah zaradi logističnih ponovne krvavitve in so neposredni zapleti in stranski učinki endovaskularnega načina razlogov ali navidezno enostavnejših poti, bodo obsojene na propad. zdravljenja manjši, sta stopnja in stalnost izključitve anevrizme iz obtoka varnejši s kirurškim posegom. Zato so stopnja nepopolne izključitve anevrizem iz možganskega obtoka, potreba po ponovnem endovaskularnem posegu in stalnem sledenju bolnikov večje pri endovaskularni kot mikrokirurško oskrbljenih anevrizmah (10). Dokazali so veliko incidenco rekanalizacije pri ostankih anevrizminega vratu ali polnjenja njenih vreč (11). Temu primerno je tudi večje tveganje ponovne krvavitve ali povečanja že oskrbljene anevrizme pri endovaskularnem načinu zdravljenja, kar potrjujejo tudi eksperimentalne raziskave (12). Endovaskularno zdravljenje se je uveljavilo pri anevrizmah vertebrobazilarnega sistema, visokih anevrizem sprednje komunikantne arterije in perikaloznih anevrizem, pri bolnikih v subakutnih fazah subarahnoidne krvavitve, pri bolnikih s slabo začetno stopnjo po lestvici HH (s stopnjo 4) in pri telesno manj sposobnih bolnikih (13). Tveganje slabega izida po zgodnji mikrokirurški oskrbi pri bolnikih s slabo začetno stopnjo (HH 4 ali 5) je večje kot pri možni ponovni krvavitvi. V teh primerih endovaskularni način polnjenja anevrizemskih vreč ponuja možnost zgodnjega hiperdinamičnega zdravljenja 194 195
  • 101. 17 KIRURŠKO ZDRAVLJENJE MOŽGANSKIH ANEVRIZEM ENDOVASKULARNO ZDRAVLJENJE Literatura MOŽGANSKIH ANEVRIZEM 1. Winn RH, ur. Youman’s Neurological Surgery. Hemorrhagic Vascular Disease, 5th edition, vol 2. Zoran Miloševič Saunders, Philadelphia, 2004. 2. Maira G, Albanese A, Pentimalli L, Tirpakova B. Treatment of intracranial aneurysms. Clin Exp Klinični center Ljubljana, Klinični inštitut za radiologijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana Hypertens, 2006; 28: 371-6 3. Krisht AF, Gomez J, Partington S. Outcome of surgical clipping of unruptured aneurysms as it compares with a 10-year nonclipping survival period. Neurosurgery, 2006; 58: 207-16. 4. Greenberg MS. SAH and Aneurysms. Handbook of Neurosurgery, 4th edition, vol. 2. Greenberg Graphics, Inc., Lakeland, Florida, 1997, pp 814-67. 5. Koebbe CJ, Veznedaroglu E, Jabbour P, Rosenwasser RH. Endovascular management of intracranial aneurysms: current experience and future advances. Neurosurgery, 2006; 59: S93-S102. 6. Zhang X, Kedar S, Lynn MJ, Newman NJ, Biousse V. Homonymous hemianopias: clinical-anatomic Uvod correlations in 904 cases. Neurology, 2006; 66: 906-10. I 7. Chen PR, Amin-Hanjani S, Albuquerque FC, McDougall C, Zabramski JM, Spetzler RF. Outcome of ntervencijska nevroradiologija je mlada veja medicine, ki uporablja minimalno oculomotor nerve palsy from posterior communicating artery aneurysms: comparison of clipping and coiling. Neurosurgery, 2006; 58: 1040-6. invazivne endovaskularne metode za zdravljenje možganskožilnih bolezni. Kljub 8. Dolenc VV. A combined transorbital-transclinoid and transsylvian approach to carotid-ophthalmic temu, da je že dosedanji razvoj endovaskularnih metod pomembno vplival na načine aneurysms without retraction of the brain. Acta Neurochir Suppl, 1999; 72: 89-97. obravnave možganskožilnih bolezni, je intervencijska nevroradiologija še vedno v 9. Yasargil MG. Microsurgical Anatomy of the Basal Cisterns and Vessels of the Brain. Microneurosurgery, Vol 1, Thieme, Stuttgart-New York, 1997. plenicah, njen razvojni potencial pa ogromen. Namen pr