Regulación de la proliferación celular: Protooncogenes

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Regulación de la proliferación celular; Protooncogenes

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Regulación de la proliferación celular: Protooncogenes

  1. 1. Regulación de la proliferación celular PROFESOR: Dr. Juan Carlos Munévar N FACTORES DE TRANSCRIPCION PROTOONCOGENES ONCOGENES ANTIONCOGENES BIOLOGIA ORAL Sandra Torres Lilibeth Araque Postgrado de Periodoncia y Medicina Oral
  2. 2. FACTORES DE TRANSCIPCIÓN PROTOONCOGEN ANTIONCOGEN ONCOGEN
  3. 3. FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN• Son proteínas que se unen alrededor de una secuencia promotora del ADN de un gen.• Determinan la correcta ubicación de la ARN polimerasa sobre la secuencia promotora y punto de iniciación de la transcripción de un gen.Darnel James. Biología celular y molecular
  4. 4. PROTOONCOGEN• Es un gen normal celular que codifica una proteína cuya mutación o expresión inapropiada promueve el desarrollo del cáncer.• Codifican proteínas como hormonas, factores de crecimiento, receptores transmembranosos, proteínas G, proteínas cinasas y proteínas reguladoras de genes.Karp Gerald. Biología celular y molecular.2006
  5. 5. ANTIONCOGEN• Los genes supresores de tumor son una familia de genes normales que codifican proteínas que controlan el crecimiento y la división celular , la pérdida de estas proteínas permite que la célula crezca y se divida de forma incontrolada.Karp Gerald . Biología celular y molecular 2006
  6. 6. ONCOGENES• Los oncogenes son proto- oncogenes alterados o sobreexpresados por una mutacion en el gen o por alteraciones cromosómicas, siendo las más importantes las denominadas translocaciones provocadas por los carcinógenos. Karp Gerald. Biología celular y molecular
  7. 7. FACTORES DETRANSCRIPCION EN EUCARIOTAS
  8. 8. FACTORES DE TRANSCRIPCIONLas señales iniciadas en lasuperficie celular tras laactivación de losreceptores de factores decrecimiento y citocinasdeben ser transducidas através del citoplasma hastallegar al núcleo, donderegulan la transcripción degenes. Karp Gerald. Biología celular y molecular.2006
  9. 9. • Los factores de transcripción son proteínas que, en respuesta a señales citoplasmáticas, son capaces de regular la expresión génica en el núcleo.• Factores de transcripción ejercen papeles clave en la regulación de procesos de proliferación celular, inducción de apoptosis y/o reparación del DNA, cuya alteración está asociada a los procesos tumorales.
  10. 10. ESTRUCTURADOMINIOS FUNCIONALES:• Dominio de unión a DNA: se une a secuencia de DNA de los promotores e intensificadores.• Dominio de activación : activa la transcripción mediante interacciones proteína-proteína
  11. 11. ESTRUCTRA DE UN FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN Dominio activación Dominio de unión a DNA DOMINIO DE ACTIVACIÓN DOMINIO DE UNIÓN AL DNA SE UNE A SECUENCIAS PROMOTORAS E UNION A SECUENCIAS DE DNA INTENSIFICADORAS
  12. 12. PROMOTORES• Secuencias promueven transcripción. Caja TATA• CCAAT y GGGCG están presentes en 10 a 15% en sentido upstream• Proteínas se unen a estas secuencias y estimulan la transcripción por formación de complejos de preiniciación.
  13. 13. INTENSIFICADORES “ENHANCERS”• Elemento corresponde a regiones de DNA de localización variable, upstream ó downstream. Modulan a distancia la transcripción.• Contienen varios lugares de unión a proteína. Forman lazos en el DNA para ejercer su efecto
  14. 14. TIPOS DE FACTORES DE TRANSCRIPCIÓNFACTORES DE TRANSCRIPCIÓN GENERALESRelacionados directamente con la caja TATATFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF, TFIIH.FACTORES CORRIENTE ARRIBARelacionados con elementos promotores proximalescaja CAAT y GGGCG incrementan la eficiencia de la IniciaciónFACTORES INDUCIBLESEjercen efecto corriente arriba y tienen un papel regulador.se unen a elementos intensificadores
  15. 15. ENSAMBLAJE DEL COMPLEJO DE TRANSCRIPCIÓN
  16. 16. ESTRUCTURA DE FACTORES TRANSCRIPCIONALESLas estructuras que se observan en lasproteínas que unen DNA comprenden:• Dedos de zinc• Hélice – asa - Hélice• Cremallera de leucina• Caja HMG
  17. 17. DEDOS DE ZINCIon Zinc se relacionan condos cisteínas y dosHistidinas.Los residuos de cisteina sonparte de una hoja betaplegada y los dos residuos dehistidina forman parte de unahélice alfa cortaLa primera proteína que sedescubrió fue el factor TFIIIA Karp Gerald. Biología celular y molecular.2006contiene nueve dedos de cinc
  18. 18. HELICE-ASA-HELICE• Dos segmentos de hélice alfa separados por un asa intermedia. El dominio hacen contacto con el DNA y determinan la especificidad del factor transcripcional.• Los factores que presentan este dominio: control de la proliferación celular, generación de ciertos tipos de cáncer Karp Gerald. Biología celular y molecular 2006
  19. 19. CREMALLERA DE LEUCINA• Leucinas cada siete aminoácidos a lo largo de la secuencia de la hélice alfa.• Dos hélices alfa forman una estructura superenrollada• La cremallera de leucina puede unir DNA en un lado de la hélice que contiene leucina Karp Gerald. Biología celular y molecular 2006
  20. 20. CAJA HMG• Grupo de proteínas de alta movilidad (HMG)• Tres hélices alfa organizadas en estructuras en forma de boomerang capaz de unir DNA Karp Gerald. Biología celular y molecular 2006
  21. 21. Regulación de la Proliferación celularExisten varios caminos de mutaciónhacia la proliferación celulardescontrolada y la invasividadcaracterísticas del cáncer
  22. 22. Protooncogen PROTO - ONCOGEN Gen celular encargado de codificar proteínas que intervienen en distintas funciones normales de la célula PROTOONCOGEN ONCOGENKarp Gerald. Biología celular y molecular. 2006
  23. 23. Mecanismos por los cuales un protooncogen se transforma a oncogen•Retovirus oncogenicos•Introducción de un virus en el genomacelular o, mutación por inserción.•Mutaciones puntuales ras•Amplificación de protooncogens, comoN-mycabl•Translocaciones cromosómicas•Mutación por deleción o perdida desecuencia del ADN delProtooncogen. Bruce, Alberts. Biología Molecular. Ediciones Omega. Barcelona, 1996
  24. 24. Mecanismos por los cuales unprotooncogen se transforma a oncogen Además de estas MUTACIONES se necesitanmutaciones en genes adicionales que codifican •Moléculas de adhesión celular •Proteasas extracelulares
  25. 25. Protooncogenes • Cambios en la zona de codificación de la proteína amplificación y producción excesiva de la proteína codificada • Cambios en zonas de control y errores en el proceso de replicación cromosómica sobreexpresión del GenBruce, Alberts. Biología Molecular. Ediciones Omega. Barcelona, 1996
  26. 26. Protooncogen erB El factor de crecimiento epidérmico (EGF) + dominio extracelular del receptor Dominio intracelular estimulación celular Mutación c-erb Elimina domino extracelular de unión al EGF Estimulación constante en ausencia de EGFBruce, Alberts. Biología Molecular. Ediciones Omega. Barcelona, 1996
  27. 27. PROTOONCOGEN FUNCION BIOLOGICAAbl LMC Tirosinquinasa control de dinamia del citoesqueletoBcl2 Linfoma folicular Senescencia y muerte celularc-erbB2 Eritoblastoma de aves Receptor de membrana para EGFc-myc V. mielocitomatosis Factores de trascripción, proteínas nuclearessos y grb Lesiones agudas de la Moléculas adaptadorasmucosa gastrointestinalraf sarcoma Cascada de señal mitogénicaRas Ca. Vejiga, mama, piel, colon GTP asasRAR Leucemia aguda promielocitica Receptor nuclear para el ácido retinoicoSrc Sarcoma de Rous TK de moléculas transductoras detrk Cáncer de tiroides señalSis Virus sarcoma de simio Receptores de PDGFTK de receptores de membrana
  28. 28. Protooncogen
  29. 29. Bruce, Alberts. Biología Molecular. Ediciones Omega. Barcelona, 1996
  30. 30. OncogenGen que se vuelve hiperactivo causando un genalterado y de carácter dominante, una sola copia deloncogen, puede hacer que la célula exprese fenotipoalterado.El oncogen puede causar la transformaciónneoplásica de las células en cultivo promoviendo laperdida en el control del crecimiento celularBruce, Alberts. Biología Molecular. Ediciones Omega. Barcelona, 1996
  31. 31. Mecanismos de activación de oncogen• Mutación alteración de la estructura del ADN alteran la estructura proteica causando mutación silenciosa.• Mutaciones cromosómicasRedisposición, supresión o recombinación• Mutaciones GénicasPor proteínas mal plegadas.
  32. 32. Como actúan los oncogenes?• Aceleran la proliferación celular• Inestabilidad genética• Impiden la apoptosis celular• Promueven la metástasis.
  33. 33. Oncogenes Codifican• Factores de crecimiento o sus receptores• Cinasas de proteínas citoplasmaticas• Factores de transcripción nuclear• Productos que afectan la apoptosisKarp Gerald. Biología celular y molecular
  34. 34. Oncogenes• Factores de crecimiento o sus receptoressis agonista de PDGFerB receptor con actividad de proteína quinasa EGF• Cinasas de proteínas citoplasmáticasRas RafSRC• Factores de transcripción nuclearMYC• Productos que afectan la apoptosisBCL-2Karp Gerald. Biología celular y molecular. 2006
  35. 35. OncogenesOngogenes amplificados en tumores humanosOncogen Tumor• C-myc Leucemias, mama, estómago, pulmón• y carcinomas de colon, neuroblastomas y glioblastomas.• N-myc Neuroblastomas, retinoblastomas y carcinoma de pulmón.• L-myc Carcinomas de pulmón.• erb-B Glioblastomas, carcinoma de células escamosas.• erb-B2 Mama, glándulas salivales y carcinoma de ovario.• Int-2 Mama y carcinoma de células escamosas.• Hst Mama y carcinoma de células escamosas.• PRAD-1 Mama y carcinoma de células escamosas.• Abl Leucemia crónica de la línea celular mielógena K562.• Myb Carcinoma de colon y leucemias.• ets-1 Linfoma• Rash Carcinoma de vejiga• Rask Pulmón, ovario y carcinoma de vejiga.• Rasn Línea celular de carcinoma de mama.• mdm-2 Sarcomas. Rev Cubana Oncol 1999;15(2):131-9
  36. 36. Mutaciones• AGENTES BIOLOGICOS• AGENTES FISICOS• AGENTES QUIMICOSADN MUTAGENOS CARCINOGENOS
  37. 37. Agentes Biológicos• Virus ADNPortan secuencias de oncogenes.Proteínas viralesEpstein Barr, Hepatitis B, papilomavirus• Virus RNA Retrovirus HTLV -1 LeucemiaHIV
  38. 38. Agentes Físicos• Radiaciones gamma• Luz ultravioleta Evitan la reparación del ADN, las células proliferan con un genoma en mal estado, cariotipos inestables.
  39. 39. Agentes Químicos • Electrones mitocondria y oxidación de los lípidos • Radicales hidroxilo y superoxido • Mutaciones puntuales cambio en único par de bases en la secuencia de ADN, desaminacion de la base citosina que la convierte en uracilo.Harvey, Lodish. Biología Celular y Molecular. Editorial medica panamericana, 2002.
  40. 40. Enfermedades hereditarias asociadas a defectos de reparación de ADNENFERMEDAD SENSIBILIDAD SUCEPTIBILIDAD SINTOMAS DE CANCER Ataxia Radiación Linfomas Ataxia, dilatación de vasostelangietaxia Gamma sanguíneos cutáneos y oculares, aberraciones cromosómicas, disfunción inmunitariaSíndrome de Agentes Carcinomas, Fotosensibilidad, telangiectasias Bloom alquilantes leucemias faciales, alteraciones suaves linfomas cromosómicas. Anemia de Agentes que Leucemias Pancitopenia hipoplásica, Fanconi forman enlaces anomalías congénitas. cruzados Cáncer Radiación Colon, ovario Desarrollo temprano de tumores.colonrectal no ultravioleta polipósico agentes químicos hereditario mutagénicos Xeroderma Radiación UV, a Carcinoma de piel Fotosensibilidad cutánea y ocular, Pigmentoso agentes químicos y melanomas queratosis. mutagénicos.
  41. 41. Gen supresor de tumores Cuando por mutaciones se produce la inactivación de uno o mas genes inhibidores con carácter recesivo, al gen perdido se llama GEN SUPRESOR DE TUMORES actúan como frenos celulares, codificando proteínas que restringen el crecimiento celular y provienen la transformación maligna de la célula.Bruce, Alberts. Biología Molecular. Ediciones Omega. Barcelona, 1996
  42. 42. Genes supresor de tumoresGenes que codifican proteínas en el núcleoMTS1 Codifica p16. Involucrada en un amplio rango de cánceres.rB → proteína regula factores de transcripción cromosoma 13 Retinoblastoma y cánceres de hueso, vejiga, células pequeñas de pulmón y cáncer de mama. Principal controlador del ciclo celular.P53→ guardián del genoma es el supresor más común, ubicado en el brazo corto del cromosoma 17 detiene la división celular e induce a apoptosis de células anormales 50% de cánceres. RB Y P53 DETIENEN EL CICLO EN FASE G1.
  43. 43. Genes supresor de tumores
  44. 44. Genes supresor de tumoresGenes para proteínas en el citoplasma• APC• DPC4• NF-1• NF-2• WT1Genes para proteínas cuya localización celular no está clara• BRCA1• BRCA2• VHL
  45. 45. genes supresores de tumores y tumores asociados Gen supresor Síndrome Tumores asociados Rb1 Retinoblastoma Osteosarcoma P53 Li-Fraumeni Sarcoma Cáncer de mama, gliomas APC Poliposis Adenoma y Adenomatosa familiar adenocarcinoma de colon WT-1 Tumor de Wilms Nefroblastoma NF-1 Neurofibromatosis 1 Neurofibromas, sarcomas, gliomas NF-2 Neurofibromatosis 2 Schwannomas, meningiomas VHL Von Hippel-Lindau Cáncer renal, feocromocitoma, hemangioblastoma BRCA-1 Cáncer mamario Cáncer de mama y ovarios P16 Melanoma familiar, cáncer Melanoma, cáncer de pancreático páncreas
  46. 46. GEN RbRetinoblastoma → aparece en la infancia se desarrolla en células precursoras neuronales en la retina inmadura. delecion en la banda q14 del cromosoma 13,18,19.Detiene el ciclo celular.Durante la fase G1, Rb se une a E2FComplejo → evita que la fase S pueda ser iniciada.En la fase G1, proteína Rb es fosforilada → liberación de E2F → activa los genes requeridos para fase S.
  47. 47. GEN p53Es un oncosupresorInhibe G1 para la transcripción, hasta reparar el ADN y desciendan los niveles de p53 y p21 → continue hacia fase S. La acumulación de p53 →proteínas para apoptosis. Cuando no funciona, se replica el DNA dañado, acumulan mutaciones y se desarrollan numerosos canceres hereditarios.
  48. 48. GEN p53 En adultos jóvenes, la proteína p53 detiene el ciclo celular en respuesta al daño del DNA aumentando su concentración Induce la expresión de p21→ la detención del ciclo celular en G1 y en G2Harvey, Lodish. Biología Celular y Molecular. Editorial medica panamericana, 2002.
  49. 49. PROTEINAS QUE INHIBEN LA ACTIVIDAD DE P53E6 Y E7→ transformación en ausencia de proteínas reguladoras celulares.El virus del papiloma humano →receptor PDG →proliferación de células transformadas.Antígeno T → inhiben la función de p53 y rB.

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