BIOLOGIA DE LA APOPTOSIS

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BIOLOGIA DE LA APOPTOSIS: El termino Muerte Celular Programada fue introducido en 1964, proponiéndose que la muerte celular durante el desarrollo no es accidental, sigue una secuencia de pasos controlados que conduce a la destrucción local y temporal de si mismo [Lockshin, 1964].

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BIOLOGIA DE LA APOPTOSIS

  1. 1. Biología Oral Profesor: Dr. Juan Carlos Munévar NAPOPTOSIS Gloria María Ramírez Gómez Liliana Alexandra Salazar Marín PERIODONCIA Y MEDICINA ORAL UNIVERSIDAD EL BOSQUE
  2. 2. APOPTOSIS“Muerte celular programada” Secuencia de cambios morfológicos, mediados por vías moleculares
  3. 3. Historia El termino Muerte Celular Programada fue introducido en 1964, proponiéndose que la muerte celular durante el desarrollo no es accidental, sigue una secuencia de pasos controlados que conduce a la destrucción local y temporal de si mismo [Lockshin, 1964]. El termino apoptosis sido descrito como el proceso morfológico que conduce a la destrucción de la célula por si misma. [Kerr, 1972]. Del griego “Caida de”
  4. 4. Los primeros estudios se observaron en C. elegans Se realizo un seguimiento en el desarrollo embrionario 1.090 células 131 destinadas a apoptosis Mutación en el gen CED-3 continúan con el desarrollo sin sufrir apoptosis Se han encontrado otros genes como el CED-4 y EGL-1,que al sufrir inactivación por mutación No realiza apoptosishttp://www.acedb.org/gfx/c_elegans_header.gif
  5. 5. GENERALIDADES Destino celular esencial Los organismos multicelures requieren señales para mantenerse viva (factores tróficos) Señales especificas inducen a la apoptosis http://html.rincondelvago.com/files/6/5/8/000606580.jpg
  6. 6. Apoptosis es importante En organogénesis (desaparición de membranas interdigitales) y embriogénesis (separación de los dedos) y homeostasis. En la medula osea se destruyen constantemente celulas) Hay dos vías: la extrínseca y la intrínseca Extrínseca: activada por ligandos extracelulares fas o TNF α Intrínseca: activada por citocromo c de las mitocondrias
  7. 7.  Suicidio por carencia de señales de supervivencia Señales exterminadores de otras celulas (sistema inmune) dialogica.com.ar/medline/apoptosis_logo.jpg
  8. 8. La apoptosisCélulas que sufrieron daño genómico irreparableEvitar consecuencia de cáncerPuede participar en enfermedades degenerativas como Alzheimer,Parkinson y Huntington www.sgul.ac.uk/.../~dash/images/apoptosis.jpg
  9. 9. APOPTOSIS Daño mecánico. Infección por virus o microorganismos. Acción de agentes químicos tóxicos. Acumulación de sustancias de desecho. http://www.cyto.purdue.edu/flowcyt/research/cytotech/apopto/data/chap10.htm
  10. 10. Las células: Disminuyen de tamaño Se condensan Se fragmentan Liberando cuerpos apoptoticos http://www-micro.msb.le.ac.uk/3035/kalmakoff/baculo/pics/Apoptosis.gif
  11. 11. • La célula se contrae sedeforma y pierdecontacto con las célulasvecinas.•Se condensa lacromatina, marginandola membrana celular•EndonucleasasMedian el clivaje delDNA internucleosomal•La membranaplasmática esdesprendida•La célula esfragmentada dentro deuna membranacompacta cuerposapoptoticos www.scq.ubc.ca/.../uploads/2006/07/Apoptosis.gif
  12. 12. CUERPOS APOPTOTICOS Núcleo Fx y el Citoplasma Engolfados y digeridos por las células vecinas (macrófagos) Estos son removidos del tejido sin causar respuestawww.gcarlson.com/images/new_apoptosis.jpg inflamatoria
  13. 13. NECROSIS NECROSIS Muerte celular comoconsecuencia de daño tisularLibera su contenido a los espacios extracelulares http://200.72.204.110/web/images/Biologia/Apoptosis/Ciclo%20de%20apoptosis.jpg
  14. 14. Necrosis NECROSIS LICUEFACTIVA: Digestión enzimática de la célula. Usual en bacterias www.fcv.unlp.edu.ar/.../Licuefactivax40.jpg
  15. 15. Necrosis NECROSIS COAGULATIVA: Desnaturalización de las proteínas (acidosis) por hipoxia www.fcv.unlp.edu.ar/.../Licuefactivax40.jpg
  16. 16. Necrosis NECROSIS POR CASEIFICACION: Es una combinación de necrosis coagulativa y licuefactiva que es característica en inflamaciones granulomatosas. escuela.med.puc.cl/.../Fotos356-363/357.jpg
  17. 17. Diferencias entre necrosis y apoptosis APOPTOSIS NECROSISProgramada como evento normal Desencadena por agresionesLa célula disminuye de tamaño, se La célula se dilata, estalla y libera sucondensa se fragmenta liberando contenido por tanto causa daño alcuerpos apoptoticos membranosos que tejido circundante e inflamaciónson absorbidos por otras célulasNúcleo se condensa y el DNA se Se destacan las alteracionesfragmenta morfológicas del citoplasma frente a las del núcleoSe libera al medio celular Es muerte celular que resulta de un proceso pasivo, accidental .El área no es reemplazada por ningún Reemplazada por tejido de granulacióntipo de tejido. y formación de una cicatriz
  18. 18. Electroforesis APOPTOSIS fragmentación de la doble cadena nuclear de DNA en las regiones de unión de los nucleosomas. presenta un patrón característico en escalera NECROSIS se observa un patrón de degradación del DNA aleatorio viendose una I: ADN de células intactas mancha difusa en el gel. A: ADN de células que sufrieron apoptosis sisbib.unmsm.edu.pe/.../imagenes/pag43_fig4.jpg
  19. 19. Interacción con el ciclo celular www.biologia.edu.ar/cel_euca/regulacion.htm
  20. 20. Factores troficos A partir de estudios en el Sistema nervioso La sobrevivencia de las neuronas depende del desarrollo de conexiones Los factores tróficos activan varias vías de señalización intracelular Relacionadas con la supervivencia, la diferenciación neuronal y la plasticidad. Se da también en neuronas maduras, a causa de una lesión o por estrés. Los factores tróficos implicados en procesos degenerativos por su patrón de expresión o el de sus receptores alterados
  21. 21. Factores troficos Las neuronas que crean conexiones sobreviven Las que no crean conexiones sufren APOPTOSIS BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) Neurotrofina 3
  22. 22. Genes involucrados en control de la muerte celularCodifican proteínas con funciones diferentes Proteínas asesinas Proteínas destructivas Proteínas devoradorasMutaciones en estos genes evita que se inicie la apoptosis Mutaciones que bloquean la devoración permite que células que normalmente deben morir
  23. 23. CASPASAS Descubrimiento del gen CED-3Identificación de una familia homologa en los mamíferos El termino caspasa deriva de“cysteine-dependent aspartate- specific proteases”Cistein proteasa ( residuo de cisteína en el dominio catalítico) Activación en etapa temprana apoptotica http://es.wikipedia.org/wiki/Caspasa Desencadenan cambios en la apoptosis
  24. 24. Caspasas Existen en seres humanos 15 caspasas diferentes Se encuentran como procaspasas (factores de coagulación, vía de hormonas y enzimas) http://es.wikipedia.org/wiki/Caspasa
  25. 25. CASPASASIniciadoras EfectorasCaspasa 9 Procaspasa 3,7Caspasa 3 Procaspasa 6,2Caspasa 6 Procaspasa 8 y 10 Cambios morfológicos en la célula
  26. 26. Blancos de las caspasas Laminas: su Laminas separación conduce a desensamble y encogimiento nuclear Proteínas del citoesqueleto: citoesqueleto actina, tubulina y gelsolina su desactivación conduce a cambios http://fai.unne.edu.ar/biologia/celulamit/figcelit/filament.gif en la forma celular
  27. 27. Cascada de las caspasasenvueltas en la apoptosis http://sisbib.unmsm.edu.pe/BVRevistas/cardiologia/v26_n1/imagenes/pag42_fig3.jpg
  28. 28. Inducción de la apoptosisSe puede realizar por dos vías: Vía intrínseca: respuesta dada por señales originadas intracelularmente. Vía extrínseca: caspasas iniciadoras son liberadas y activadas en respuesta a la union de los “receptores de muerte” de la superficie celular.
  29. 29. Activacion por la vía intrínseca Se encuentra mediada principalmente por las mitocondrias
  30. 30. ACTIVACION En ausencia de factor troficoHARVEY, Lodish. Biologia Celular y Molecular.Buenos Aires,Medica Panamericana. 2005.
  31. 31. RECEPTORLas células blancose reconocen porreceptores específicosPresentes en lassuperficies de loslinfocitos TReceptorespresentes capaces deunirse en la superficiede células normales www.lin5.com/.../TNF_receptor_signaling.jpg
  32. 32. Fas/ fas ligandoProteínas de membrana quese expresan en los LTactivados.La expresión de FasL solubleinhibe la citotoxicidad y puedeprevenir la muerte de lascélulas sanas por T citotóxico.Las proteínas adaptadoras(FADD/MORT1 y RAIDD) seunen a DD vía su propio DDs.DED separado (FADD/MORT1)se une al prodominio de lacaspasa 8 (FLICE/MACH) y detal modo se une a Fasinduciendo el complejo deseñalización (DISC) y de talmodo apoptosis Robbins patología humana / Vinay Kumar, Ramzi S. Cotran, Stanley L. Robbins. 2004
  33. 33. Vía extrínseca http://www.celldeath.de/encyclo/aporev/aporev.htm
  34. 34. Inducción de la apoptosis Via extrinseca http://claim.springer.de/EncRef/CancerResearch/samples/0003.htm
  35. 35.  Primer gen apoptotico clonado fue el BCL-2 aislado de los linfomas foliculares humanos Forma mutante de este gen oncogen Homologa a la proteína CED-9 en el C. Elegans Ca Bad http://www.celldeath.de/encyclo/aporev/aporev.htm
  36. 36. Bcl-2 familia Presentan motivos conservados conocidos como Bcl-2 En mamíferos se han identificado hasta 30 (proapoptocicos y no proapoptocicos) Oncogen relacionado con el Linfoma folicular, relacionado por la traslocacion T Primer oncogen que inhibía la muerte celular Resistencia a la apoptosis inducida por la ausencia de IL-3 La tumorogenesis depende de la alteración de www-personal.umich.edu/~ino/Bcl2.jpg mecanismo que causan apoptosis
  37. 37. Bcl-2 familia Además de las Bcl-2, existen mas proteínas promotoras de sobrevivencia Bcl-XL Poseen Bcl-w dominios BH1, BH2, BH3 Y A1 BH4 Mcl-1
  38. 38. Bcl-2 familia SE DIVIDEN ENSUB-GRUPO Se encuentran proteínas queBas (Bax, Bak y Bok) poseen un solo dominio BH3Que poseen un dominio Bid, Bim, Bik,Bad, Bmf, Hrk,BH1, BH2 Y BH3 Noza, Puma, Blk, BNIP3 y Spike Su interacción con este dominio le permite que realiza la muerte celular
  39. 39. REGULACION DE APOPTOSIS POR Bcl -2 Puede regular por medio de la vía intrínseca de las mitocondrias guardando su integridadhttp://www.celldeath.de/encyclo/aporev/aporev.htm
  40. 40. Gracias

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