FISIOLOGIA DE LA
HORMONA PARATIROIDEA
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ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA Y
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PTH 84 aminoácidos
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¢  Mediadas por el receptor PTHR1
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Efectos clínicos
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  1. 1. FISIOLOGIA DE LA HORMONA PARATIROIDEA MICHAEL R. FONSECA M.D. ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA Y NEFROLOGÍA INTENSIVISTA UCI CARDIOVASCULAR
  2. 2. HORMONA PARATIROIDEA ¢  Regula la homeostasis del calcio y del fósforo, al igual que el Calcitriol. ¢  Regulación del calcio sérico iónizado es exclusiva de la PTH – mantiene su concentración en rango estrecho Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  3. 3. SECRECIÓN NORMAL SÍNTESIS Polipéptido de 115 aminoácidos: PRE – PRO - PTH Se cliva en la porción N-terminal PRO – PTH: 90 aminoácidos PTH : 84 aminoácidos Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  4. 4. SECRECIÓN NORMAL SÍNTESIS PTH 84 aminoácidos ¢  Se almacena ¢  Se secreta por exocitosis ¢  Biológicamente activa ¢  Biosíntesis: < 1 hora Calcio ¢  Regula la síntesis, liberación y degradación de PTH Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  5. 5. SECRECIÓN NORMAL SÍNTESIS Glándula paratiroides PTH intacta Fragmentos carboxilo terminal inactivos Fragmentos amino terminal activos Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  6. 6. SECRECIÓN NORMAL SÍNTESIS Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 PTH intacta 5-30% Fragmentos N- terminal % bajo Fragmentos C-terminal 70-95% PTH circulante
  7. 7. SECRECIÓN NORMAL SÍNTESIS Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Normocalcemia • PTH intacta es el 20% del total del PTH circulante Hipocalcemia • PTHi 33% Hipocalcemia • PTHi 4%
  8. 8. SECRECIÓN NORMAL SÍNTESIS Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 • Disminución de la degradación intracelular de PTH • Se secreta PTHi Hipocalcemia • Se secretan fragmentos carboxiloterminal inactivosHipercalcemia
  9. 9. SECRECIÓN NORMAL SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN ¢  Una vez secretada, la PTH es rápidamente retirada del plasma por captación hepática y renal ¢  Vida media 2 – 4 minutos ¢  Fragmentos C- terminal VM 5-10 veces mayor Fragmentos amino terminal Fragmento s carboxi terminal PTH intacta 84 aa Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Eliminación renal Eliminación renal
  10. 10. SECRECIÓN NORMAL RECEPTORES ¢  La secreción de PTH está mediada por el calcio sérico ionizado a través de receptores sensores de Calcio CaSR ¢  Localizados en la superficie de la célula paratiroidea Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  11. 11. SECRECIÓN NORMAL RECEPTORES PTHR1 o PTH/PTHrP ¢  Se expresa en hueso y riñón, principalmente ¢  Otros tejidos: mama, piel, corazón, vasos sanguíneos, páncreas ¢  Se une a la PTH intacta y a fragmentos N- terminal biológicamente activos Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  12. 12. SECRECIÓN NORMAL RECEPTORES PTHR2 ¢  Se une a PTH ¢  Se expresa en SNC, Sistema cardiovascular, GI, pulmones y testículos C-PTHRs ¢  Específicos para la región carboxilo terminal de la PTH ¢  Se expresan principalmente en hueso Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  13. 13. SECRECIÓN NORMAL RECEPTORES PTHR1 activo AMPc PKCPLC Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Liberación de calcio intracelular Liberación de calcio intracelular
  14. 14. SECRECIÓN NORMAL RECEPTORES ¢  El extremo aminoterminal del Péptido relacionado con la PTH (PTHrP) es estructuralmente similar al de la PTH ¢  Causa hipercalcemia en pacientes con tumores secretores de PTHrP ¢  Actúa en el mismo receptor Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  15. 15. SECRECIÓN NORMAL INTERACCIONES CALCIO-PTH Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Calcio extracelular regula: Señalización intracelular para secreción de hormonas Contracción muscular Cascada de coagulación
  16. 16. SECRECIÓN NORMAL INTERACCIONES CALCIO-PTH ¢  Variaciones tan pequeñas como la disminución de 0.1mg/dl del calcio, resulta en un gran aumento de la PTH sérica en minutos Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  17. 17. SECRECIÓN NORMAL INTERACCIONES CALCIO-PTH Respuesta a la Hipocalcemia ¢  Segundos –Minutos: Exocitosis de PTH de vesículas secretoras al LEC ¢  Minutos – 1 hora: Disminución de la degradación intracelular de PTH ¢  Horas-Días: Aumenta la expresión de los genes de PTH ¢  Días-Semanas: Proliferación de células paratiroideas Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  18. 18. SECRECIÓN NORMAL CALCITRIOL ¢  Dieta ¢  Absorción en el intestino delgado donde se incorpora a quilomicrones ¢  Unido a proteína ligadora de Vitamina D + quilomicrones + lipoproteínas ¢  Hígado: metabolismo a Vitamina D3 Allí se almacena Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011
  19. 19. SECRECIÓN NORMAL CALCITRIOL ¢  Riñón: la entrada de la 25-OH-VitaminaD unida al complejo de proteínas de unión a Vitamina D está mediada por los receptores Cubilina y Megalina ¢  Receptores expresados en el túbulo renal proximal que facilita la captación de ligandos extracelulares ¢  Déficit de receptores = Aumento de excreción urinaria de Vitamina D Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011
  20. 20. SECRECIÓN NORMAL CALCITRIOL RECEPTOR ¢  Receptor de Vitamina D (VDR) localizado en casi todas las células nucleadas ¢  Receptor de hormonas esteroideas Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011
  21. 21. SECRECIÓN NORMAL CALCITRIOL Diferenciación del enterocito para la absorción intestinal de calcio Estimula absorción intestinal de fosfato Suprime la liberación de PTH en la glándula paratiroidea Regula la función osteoblástica Activación osteoclástica inducida por PTH y resorción ósea. ACCIONE S
  22. 22. SECRECIÓN NORMAL CALCITRIOL ACCIONES ¢  Calcitriol contribuye a mantener las concentraciones plasmáticas de Calcio y Fósforo ¢  Permite la mineralización del hueso recién formado. Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011
  23. 23. SECRECIÓN NORMAL CALCITRIOL Y OTROS IONES Calcitriol se une al receptor Inhibe la expresión génica de PTH Inhibe síntesis de PTH Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  24. 24. SECRECIÓN NORMAL CALCITRIOL Y OTROS IONES ¢  Se une a CaSR ¢  Puede modular la actividad del receptor MAGNESIO Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  25. 25. SECRECIÓN NORMAL CALCITRIOL Y OTROS IONES ¢  Hiperfosfatemia estimula la síntesis y secreción de PTH ¢  Estimula el crecimiento de células paratiroideas ¢  Mediado por la inducción de hipocalcemia de acuerdo a la siguiente reacción: Ca++  +  HPO4--     <-->    CaHPO4 FOSFATO Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  26. 26. SECRECIÓN NORMAL ALTERACION DEL SENSOR DE CALCIO MUTACIONES DEL RECEPTOR DE CALCIO ¢  Alteran la detección de calcio ¢  Liberación inapropiada de PTH ¢  Hipercalcemia hipocalciúrica familiar - Aumento de la función del receptor -PTH inapropiadamente normal o elevada ¢  Hipocalcemia Autosómica Dominante - Disminución de la función del receptor -PTH inapropiadamente normal o baja Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  27. 27. SECRECIÓN NORMAL ALTERACION DEL SENSOR DE CALCIO MUTACIONES DEL RECEPTOR DE CALCIO ¢  La inactivación de la mutación produce un cambio en la curva de PTH a la derecha e hipercalcemia ¢  Se requiere mayor cantidad de calcio para suprimir la PTH ¢  La activación cambia la curva hacia la izquierda e hipocalcemia Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  28. 28. SECRECIÓN NORMAL ALTERACION DEL SENSOR DE CALCIO HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Aumento de la secreción de PTH Secreción de PTH inapropiadamente alta Disminución de la sensibilidad de las células paratiroideas al calcio Disminución del número de receptores CaSR funcionales o aumento de la masa paratiroidea
  29. 29. SECRECIÓN NORMAL ALTERACION DEL SENSOR DE CALCIO HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Adenoma o hiperplasia Hiperplasia glandular Disminución de receptores sensores de calcio Disminución de la respuesta a niveles de calcio Secreción continua de PTH continua a pesar de calcio normal o alto
  30. 30. SECRECIÓN NORMAL ALTERACION DEL SENSOR DE CALCIO CALCIOMIMÉTICOS Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 AGONISTAS DEL RECEPTOR SENSOR DE CALCIO Inhiben la secreción de PTH Inhiben la síntesis de PTH Inhiben la proliferación de células paratiroideas
  31. 31. SECRECIÓN NORMAL ALTERACION DEL SENSOR DE CALCIO CALCIOMIMÉTICOS ¢  Tratamiento de hiperparatiroidismo Primario y Secundario ¢  No imita los efectos del calcio en otros tejidos Fuleihan G, Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  32. 32. SECRECIÓN NORMAL ALTERACION DEL SENSOR DE CALCIO CALCIOMIMÉTICOS Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Norcalcina • Efecto corto • Metabolismo por P450 variable Cinacalcet • Actividad prolongada • Tto de HiperPTH secundario a falla renal
  33. 33. SECRECIÓN NORMAL ALTERACION DEL SENSOR DE CALCIO ANÁLOGOS DE VITAMINA D ¢  Oxcalcitriol ¢  Paracalcitol ¢  1- alfa- hidroxi-vitamina D2 ¢  Inhiben la síntesis y secreción de la PTH Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  34. 34. SECRECIÓN NORMAL ALTERACION DEL SENSOR DE CALCIO SECRECIÓN ECTÓPICA DE PTH ¢  Tumor productor de PTHrP que causa hipercalcemia Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  35. 35. ACCIONES DE LA PTH ¢  Mediadas por el receptor PTHR1 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Aumenta el calcio sérico Aumenta excreción renal de fósforo Aumenta la síntesis del calcitriol
  36. 36. ACCIONES DE LA PTH
  37. 37. ACCIONES DE LA PTH ESQUELÉTICAS ¢  En el hueso libera el calcio en 2 fases Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Moviliza calcio de los depósitos en hueso • Activación de osteoclastos ya formados Estimula liberación de calcio y fosfato por activación de la resorción ósea • Formación de nuevos osteoclastos
  38. 38. ACCIONES DE LA PTH ESQUELÉTICAS Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 CPTHRs PTH aumenta actividad osteoclástica
  39. 39. ACCIONES DE LA PTH ESQUELÉTICAS Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Activa bomba de calcio Extracción de cristales de fosfato cálcico asociados a hueso amorfo
  40. 40. ACCIONES DE LA PTH RENALES ¢  Calcio filtrado se reabsorbe en la mayor parte de nefrona - Túbulo proximal - Túbulo distal Reabsorción de Calcio Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  41. 41. ACCIONES DE LA PTH RENALES Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Aumenta Calcio sérico Disminuye PTH Disminuye reabsorción de Calcio Aumenta excreción de Calcio Normo calcemia Rct CaSR
  42. 42. ACCIONES DE LA PTH RENALES Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 PTH disminuye actividad Cotransportado r Na+/Fosfato Inhibe reabsorción proximal y distal de fósforo Pérdida de fósforo por orina Aumenta reabsorción de Mg+ e H+ Disminuye reabsorción de Na+, K+ y aa Reabsorción de Fosfato
  43. 43. ACCIONES DE LA PTH RENALES Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011 Célula tubular renal Proteína ligadora de VitD 25-OH- VitD 1, 25-OH- VitD 1-alfa- hidroxilasa 24- alfa- hidroxilasa 24, 25- OH-VitD Síntesis de calcitriol
  44. 44. Aumento de PTH y disminución de Fosforo Estimula 1- alfa-hidroxilasa Aumento 1,25 diOHVitD ACCIONES DE LA PTH RENALES INHIBICIÓN Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011 Célula tubular renal
  45. 45. ACCIONES DE LA PTH Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 • Formación de 1,25 diOH colecalciferol • Facilita la absorción de Calcio y Fósforo INTESTINALES
  46. 46. ACCIONES DE LA PTH INTESTINALES ¢  Absorción de Calcio: Duodeno, y en menor cantidad en yeyuno e ileon ¢  En ausencia de calcitriol, la absorción es ineficiente ¢  Calcitriol aumenta el movimiento transcelular de calcio de la mucosa a la serosa del duodeno Goodman y Gilman. Bases terapeuticas de la Farmacología. 11 edición. Capítulo 61
  47. 47. ACCIONES DE LA PTH INTESTINALES ¢  El movimiento transcelular involucra 3 procesos: ¢  Potenciados por calcitriol Goodman y Gilman. Bases terapeuticas de la Farmacología. 11 edición. Capítulo 61 Entrada de calcio a través del borde en cepillo de la mucosa Difusión a través del enterocito Extrusión dependiente de energía a través de la serosa
  48. 48. ACCIONES DE LA PTH INTESTINALES ¢  La absorción de calcio involucra Goodman y Gilman. Bases terapeuticas de la Farmacología. 11 edición. Capítulo 61 Canales de calcio TRPV6: median la entrada de calcio por la mucosa; dependiente de Calcitriol Calcio- ATPasa de la membrana serosa regulada por calcitriol Calbindina D9k: proteína de unión al calcio regulada por Calcitriol Potencia la salida de calcio por la Calcio- ATPasa
  49. 49. ACCIONES DE LA PTH ¢  Hígado ¢  Tejido adiposo ¢  Función Cardiovascular ¢  Función neuromuscular ¢  Hipertensión arterial ¢  Hipertrofia ventricular izquierda ¢  Alteraciones neuromusculares OTRAS PTH ELEVADA CRÓNICAMENTE Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  50. 50. ACCIONES DE LA PTH ACTIVACIÓN DE VITAMINA D3 Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Colecalciferol – VitD3 25-OH- colecalciferol 1,25-diOH- colecalciferol Piel Hígado Riñón Proteína fijadora de Calcio ATPasa estimulad a por Calcio Fosfatasa Alcalina Intestino Inhibe Absorción Intestinal de CalcioPTH Aumenta [Ca+] plasmátic a
  51. 51. ACCIONES DE PTH PTH VITAMINA D Regulación - Activada por disminución del Calcio, por adrenalina y B2- agonistas - Inhibida por aumento de Calcio y disminución de Mg+ Se activa por la hidroxilasa renal y PTH Acción ósea Aumenta la resorción ósea Aumenta la resorción ósea Acción Renal - Aumenta la reabsorción de calcio - Disminuye la reabsorción de Fosfato Aumenta la reabsorción de calcio Acción intestinal Aumenta la absorción de Calcio y Fosfato
  52. 52. USOS CLÍNICOS ENSAYOS INMUNOMÉTRICOS ¢  Utilizan anticuerpos policlonales dirigidos contra diferentes epítopes en la molécula de PTH y fragmentos de PTH ¢  PTH intacta (ac contra N-terminal) ¢  PTH bioactiva (ac contra N-terminal) ¢  Fragmentos de PTH ¢  N-terminal ¢  No PTH 1-84 (Fragmentos C- terminal sin N- terminal) Fuleihan G, Juppner H. Parathyroid hormone assays and their clinical use. UpToDate. January 2011
  53. 53. USOS CLÍNICOS 1.  Hiperparatiroidismo primario Adecuada correlación con el resultado utilizando cualquier método 2.  Evaluación intraoperatoria Confirmación de la remoción exitosa de un adenoma La PTH medida por ensayo bioactivo disminuye más rápidamente después de la excisión del tejido Fuleihan G, Juppner H. Parathyroid hormone assays and their clinical use. UpToDate. January 2011
  54. 54. USOS CLÍNICOS 3. Hiperparatiroidismo secundario En la ERC, la PTHi disminuye 50% del nivel de la PTH bioactiva por acumulación de C-terminal 4.  Pseudohiperparatiroidismo Desórdenes heterogéneos que no responden a la PTH en el túbulo proximal Hipocalcemia e Hiperfosfatemia con PTH elevada No PTH 1-84 Fuleihan G, Juppner H. Parathyroid hormone assays and their clinical use. UpToDate. January 2011
  55. 55. USOS CLÍNICOS ¢  Establecen el diagnóstico de Hiperparatiroidismo ¢  Diagnóstico y monitorización de enfermedad ósea renal PTH INTACTA O BIOACTIVA PTH INTACTA Fuleihan G, Juppner H. Parathyroid hormone assays and their clinical use. UpToDate. January 2011
  56. 56. USOS CLÍNICOS ¢  La administración intermitente de PTH promueve el crecimiento del hueso ¢  Teriparatide: fragmento aminoterminal 1-34aa •  PTH humana sintética •  Tratamiento de Osteoporosis severa •  Dosis: 20mcg SC al día •  VM SC: 1 hora; IV 5 minutos •  Metabolismo hepático •  Excreción renal Googman and Gilman. The Pharmacological basis of Therapeutics. 11th edition. Chapter 61
  57. 57. USOS CLÍNICOS Efectos clínicos ¢  Aumenta la densidad mineral ósea en el hueso axial ¢  Reduce el riesgo de fracturas ¢  La coadministración de estrógenos aumentó en mayor proporción la masa del hueso vertebral y trabecular Googman and Gilman. The Pharmacological basis of Therapeutics. 11th edition. Chapter 61
  58. 58. USOS CLÍNICOS ¢  Mujeres con historia de fracturas osteoporóticas ¢  Múltiples factores de riesgo para fracturas ¢  Falla o intolerancia al tratamiento previo de osteoporosis INDICACIONES Googman and Gilman. The Pharmacological basis of Therapeutics. 11th edition. Chapter 61
  59. 59. USOS CLÍNICOS ¢  Aumento de incidencia de tumores oseos, como osteosarcoma ¢  Nefrolitiasis ¢  Aumento de ácido úrico EFECTOS ADVERSOS Googman and Gilman. The Pharmacological basis of Therapeutics. 11th edition. Chapter 61
  60. 60. USOS CLÍNICOS TERIPARATIDE

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