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  • 1. MICHAEL  R.  FONSECA  M.D. ESPECIALISTA  MEDICINA  INTERNA ‑  NEFROLOGIA INTENSIVISTA  UCI  CARDIOVASCULAR
  • 2. ž Regula la homeostasis del calcio y del fósforo, al igual que el Calcitriol. ž Regulación del calcio sérico iónizado es exclusiva de la PTH – mantiene su concentración en rango estrecho Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 3. Polipéptido de 115 aminoácidos: PRE – PRO - PTH Se cliva en la porción N-terminal PRO – PTH: 90 aminoácidos PTH : 84 aminoácidos Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 4. PTH 84 aminoácidos ž Se almacena ž Se secreta por exocitosis ž Biológicamente activa ž Biosíntesis: < 1 hora Calcio ž Regula la síntesis, liberación y degradación de PTH Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 5. Glándula paratiroides PTH intacta Fragmentos carboxilo terminal inactivos Fragmentos amino terminal activos Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 6. Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 PTH intacta 5-30% Fragmentos N- terminal % bajo Fragmentos C-terminal 70-95% PTH circulante
  • 7. Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Normocalcemia •  PTH intacta es el 20% del total del PTH circulante Hipocalcemia •  PTHi 33% Hipocalcemia •  PTHi 4%
  • 8. Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 •  Disminución de la degradación intracelular de PTH •  Se secreta PTHi Hipocalcemia •  Se secretan fragmentos carboxiloterminal inactivosHipercalcemia
  • 9. ž Una vez secretada, la PTH es rápidamente retirada del plasma por captación hepática y renal ž Vida media 2 – 4 minutos ž Fragmentos C- terminal VM 5-10 veces mayor Fragmentos amino terminal Fragmentos carboxi terminal PTH intacta 84 aa Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Eliminación renal Eliminación renal
  • 10. ž La secreción de PTH está mediada por el calcio sérico ionizado a través de receptores sensores de Calcio CaSR ž Localizados en la superficie de la célula paratiroidea Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 11. PTHR1 o PTH/PTHrP ž Se expresa en hueso y riñón, principalmente ž Otros tejidos: mama, piel, corazón, vasos sanguíneos, páncreas ž Se une a la PTH intacta y a fragmentos N- terminal biológicamente activos Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 12. PTHR2 ž Se une a PTH ž Se expresa en SNC, Sistema cardiovascular, GI, pulmones y testículos C-PTHRs ž Específicos para la región carboxilo terminal de la PTH ž Se expresan principalmente en hueso Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 13. PTHR1 activo AMPc PKCPLC Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Liberación de calcio intracelular Liberación de calcio intracelular
  • 14. ž El extremo aminoterminal del Péptido relacionado con la PTH (PTHrP) es estructuralmente similar al de la PTH ž Causa hipercalcemia en pacientes con tumores secretores de PTHrP ž Actúa en el mismo receptor Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 15. Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Calcio extracelular regula: Señalización intracelular para secreción de hormonas Contracción muscular Cascada de coagulación
  • 16. ž Variaciones tan pequeñas como la disminución de 0.1mg/dl del calcio, resulta en un gran aumento de la PTH sérica en minutos Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 17. Respuesta a la Hipocalcemia ž Segundos –Minutos: Exocitosis de PTH de vesículas secretoras al LEC ž Minutos – 1 hora: Disminución de la degradación intracelular de PTH ž Horas-Días: Aumenta la expresión de los genes de PTH ž Días-Semanas: Proliferación de células paratiroideas Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 18. ž Dieta ž Absorción en el intestino delgado donde se incorpora a quilomicrones ž Unido a proteína ligadora de Vitamina D + quilomicrones + lipoproteínas ž Hígado: metabolismo a Vitamina D3 Allí se almacena Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011
  • 19. ž Riñón: la entrada de la 25-OH-VitaminaD unida al complejo de proteínas de unión a Vitamina D está mediada por los receptores Cubilina y Megalina ž Receptores expresados en el túbulo renal proximal que facilita la captación de ligandos extracelulares ž Déficit de receptores = Aumento de excreción urinaria de Vitamina D Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011
  • 20. RECEPTOR ž Receptor de Vitamina D (VDR) localizado en casi todas las células nucleadas ž Receptor de hormonas esteroideas Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011
  • 21. Diferenciación del enterocito para la absorción intestinal de calcio Estimula absorción intestinal de fosfato Suprime la liberación de PTH en la glándula paratiroidea Regula la función osteoblástica Activación osteoclástica inducida por PTH y resorción ósea. ACCIONES
  • 22. ACCIONES ž Calcitriol contribuye a mantener las concentraciones plasmáticas de Calcio y Fósforo ž Permite la mineralización del hueso recién formado. Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011
  • 23. Calcitriol se une al receptor Inhibe la expresión génica de PTH Inhibe síntesis de PTH Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 24. MAGNESIO ž  Se une a CaSR ž  Puede modular la actividad del receptor Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 25. FOSFATO ž  Hiperfosfatemia estimula la síntesis y secreción de PTH ž  Estimula el crecimiento de células paratiroideas ž  Mediado por la inducción de hipocalcemia de acuerdo a la siguiente reacción: Ca++  +  HPO4--    <-- >    CaHPO4 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 26. MUTACIONES DEL RECEPTOR DE CALCIO ž Alteran la detección de calcio ž Liberación inapropiada de PTH ž  Hipercalcemia hipocalciúrica familiar - Aumento de la función del receptor -PTH inapropiadamente normal o elevada ž  Hipocalcemia Autosómica Dominante - Disminución de la función del receptor -PTH inapropiadamente normal o baja Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 27. MUTACIONES DEL RECEPTOR DE CALCIO ž La inactivación de la mutación produce un cambio en la curva de PTH a la derecha e hipercalcemia ž Se requiere mayor cantidad de calcio para suprimir la PTH ž La activación cambia la curva hacia la izquierda e hipocalcemia Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 28. HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Aumento de la secreción de PTH Secreción de PTH inapropiadamente alta Disminución de la sensibilidad de las células paratiroideas al calcio Disminución del número de receptores CaSR funcionales o aumento de la masa paratiroidea
  • 29. HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Adenoma o hiperplasia Hiperplasia glandular Disminución de receptores sensores de calcio Disminución de la respuesta a niveles de calcio Secreción continua de PTH continua a pesar de calcio normal o alto
  • 30. CALCIOMIMÉTICOS Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 AGONISTAS DEL RECEPTOR SENSOR DE CALCIO Inhiben la secreción de PTH Inhiben la síntesis de PTH Inhiben la proliferación de células paratiroideas
  • 31. CALCIOMIMÉTICOS ž Tratamiento de hiperparatiroidismo Primario y Secundario ž No imita los efectos del calcio en otros tejidos Fuleihan G, Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 32. CALCIOMIMÉTICOS Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Norcalcina •  Efecto corto •  Metabolismo por P450 variable Cinacalcet •  Actividad prolongada •  Tto de HiperPTH secundario a falla renal
  • 33. ANÁLOGOS DEVITAMINA D ž Oxcalcitriol ž Paracalcitol ž 1- alfa- hidroxi-vitamina D2 ž Inhiben la síntesis y secreción de la PTH Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 34. SECRECIÓN ECTÓPICA DE PTH ž Tumor productor de PTHrP que causa hipercalcemia Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 35. ž Mediadas por el receptor PTHR1 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Aumenta el calcio sérico Aumenta excreción renal de fósforo Aumenta la síntesis del calcitriol
  • 36. ESQUELÉTICAS ž En el hueso libera el calcio en 2 fases Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Moviliza calcio de los depósitos en hueso •  Activación de osteoclastos ya formados Estimula liberación de calcio y fosfato por activación de la resorción ósea •  Formación de nuevos osteoclastos
  • 37. ESQUELÉTICAS Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 CPTHRs PTH aumenta actividad osteoclástica
  • 38. ESQUELÉTICAS Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Activa bomba de calcio Extracción de cristales de fosfato cálcico asociados a hueso amorfo
  • 39. REABSORCIÓN DE CALCIO ž  Calcio filtrado se reabsorbe en la mayor parte de nefrona - Túbulo proximal - Túbulo distal Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 40. RENALES Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Aumenta Calcio sérico Disminuye PTH Disminuye reabsorción de Calcio Aumenta excreción de Calcio Normo calcemia Rct CaSR
  • 41. RENALES Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 PTH disminuye actividad Cotransportado r Na+/Fosfato Inhibe reabsorción proximal y distal de fósforo Pérdida de fósforo por orina Aumenta reabsorción de Mg+ e H+ Disminuye reabsorción de Na+, K+ y aa Reabsorción de Fosfato
  • 42. Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011 Célula tubular renal Proteína ligadora de VitD 25-OH- VitD 1, 25-OH- VitD 1-alfa- hidroxilasa 24- alfa- hidroxilasa 24, 25- OH-VitD Síntesis de calcitriol
  • 43. Aumento de PTH y disminución de Fosforo Estimula 1- alfa-hidroxilasa Aumento 1,25 diOHVitD INHIBICIÓN Zalman S. Metabolism of Vitamin D. UpToDate. 2011 Célula tubular renal
  • 44. Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 •  Formación de 1,25 diOH colecalciferol •  Facilita la absorción de Calcio y Fósforo INTESTINALES
  • 45. INTESTINALES ž Absorción de Calcio: Duodeno, y en menor cantidad en yeyuno e ileon ž En ausencia de calcitriol, la absorción es ineficiente ž Calcitriol aumenta el movimiento transcelular de calcio de la mucosa a la serosa del duodeno Goodman y Gilman. Bases terapeuticas de la Farmacología. 11 edición. Capítulo 61
  • 46. INTESTINALES ž El movimiento transcelular involucra 3 procesos: ž Potenciados por calcitriol Goodman y Gilman. Bases terapeuticas de la Farmacología. 11 edición. Capítulo 61 Entrada de calcio a través del borde en cepillo de la mucosa Difusión a través del enterocito Extrusión dependiente de energía a través de la serosa
  • 47. INTESTINALES ž La absorción de calcio involucra Goodman y Gilman. Bases terapeuticas de la Farmacología. 11 edición. Capítulo 61 Canales de calcio TRPV6: median la entrada de calcio por la mucosa; dependiente de Calcitriol Calcio- ATPasa de la membrana serosa regulada por calcitriol Calbindina D9k: proteína de unión al calcio regulada por Calcitriol Potencia la salida de calcio por la Calcio- ATPasa
  • 48. OTRAS PTH ELEVADA CRÓNICAMENTE ž  Hígado ž  Tejido adiposo ž  Función Cardiovascular ž  Función neuromuscular ž  Hipertensión arterial ž  Hipertrofia ventricular izquierda ž  Alteraciones neuromusculares Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011
  • 49. Guyton A, Hall J. Fisiología Médica. Elsevier. Edición 11. 2007 Fuleihan G,Brown E, Rosen C, Mulder J. Parathyroid hormone secretion and action. UpToDate. January 2011 Colecalcifero l – VitD3 25-OH- colecalciferol 1,25-diOH- colecalciferol Piel Hígado Riñón Proteína fijadora de Calcio ATPasa estimulada por Calcio Fosfatasa Alcalina Intestino Inhibe Absorción Intestinal de CalcioPTH Aumenta [Ca+] plasmátic a
  • 50. PTH VITAMINA D Regulación - Activada por disminución del Calcio, por adrenalina y B2- agonistas - Inhibida por aumento de Calcio y disminución de Mg+ Se activa por la hidroxilasa renal y PTH Acción ósea Aumenta la resorción ósea Aumenta la resorción ósea Acción Renal - Aumenta la reabsorción de calcio - Disminuye la reabsorción de Fosfato Aumenta la reabsorción de calcio Acción intestinal Aumenta la absorción de Calcio y Fosfato
  • 51. ž Utilizan anticuerpos policlonales dirigidos contra diferentes epítopes en la molécula de PTH y fragmentos de PTH ž PTH intacta (ac contra N-terminal) ž PTH bioactiva (ac contra N-terminal) ž Fragmentos de PTH ž N-terminal ž No PTH 1-84 (Fragmentos C- terminal sin N- terminal) Fuleihan G, Juppner H. Parathyroid hormone assays and their clinical use. UpToDate. January 2011
  • 52. 1.  Hiperparatiroidismo primario Adecuada correlación con el resultado utilizando cualquier método 2.  Evaluación intraoperatoria Confirmación de la remoción exitosa de un adenoma La PTH medida por ensayo bioactivo disminuye más rápidamente después de la excisión del tejido Fuleihan G, Juppner H. Parathyroid hormone assays and their clinical use. UpToDate. January 2011
  • 53. 3. Hiperparatiroidismo secundario En la ERC, la PTHi disminuye 50% del nivel de la PTH bioactiva por acumulación de C-terminal 4.  Pseudohiperparatiroidismo Desórdenes heterogéneos que no responden a la PTH en el túbulo proximal Hipocalcemia e Hiperfosfatemia con PTH elevada No PTH 1-84 Fuleihan G, Juppner H. Parathyroid hormone assays and their clinical use. UpToDate. January 2011
  • 54. PTH INTACTA O BIOACTIVA PTH INTACTA ž  Establecen el diagnóstico de Hiperparatiroidismo ž  Diagnóstico y monitorización de enfermedad ósea renal Fuleihan G, Juppner H. Parathyroid hormone assays and their clinical use. UpToDate. January 2011
  • 55. ž  La administración intermitente de PTH promueve el crecimiento del hueso ž  Teriparatide: fragmento aminoterminal 1-34aa •  PTH humana sintética •  Tratamiento de Osteoporosis severa •  Dosis: 20mcg SC al día •  VM SC: 1 hora; IV 5 minutos •  Metabolismo hepático •  Excreción renal Googman and Gilman.The Pharmacological basis of Therapeutics. 11th edition. Chapter 61
  • 56. Efectos clínicos ž  Aumenta la densidad mineral ósea en el hueso axial ž  Reduce el riesgo de fracturas ž  La coadministración de estrógenos aumentó en mayor proporción la masa del hueso vertebral y trabecular Googman and Gilman.The Pharmacological basis of Therapeutics. 11th edition. Chapter 61
  • 57. INDICACIONES ž  Mujeres con historia de fracturas osteoporóticas ž  Múltiples factores de riesgo para fracturas ž  Falla o intolerancia al tratamiento previo de osteoporosis Googman and Gilman.The Pharmacological basis of Therapeutics. 11th edition. Chapter 61
  • 58. EFECTOS ADVERSOS ž  Aumento de incidencia de tumores oseos, como osteosarcoma ž  Nefrolitiasis ž  Aumento de ácido úrico Googman and Gilman.The Pharmacological basis of Therapeutics. 11th edition. Chapter 61