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마취약물과 태아독성 - 한정열
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제17차 대한산과마취과학회 강의

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  • 1. 한국마더세이프전문상담센터한정열마취약물과 태아독성2013.6.15대한산과마취학회
  • 2. I. 한국마더세이프전문상담센터 소개II. 임신중 약물III. 마취약물과 태아독성내 용
  • 3. I. 한국마더세이프전문상담센터
  • 4. Inadvertently drug exposurein Pregnancy
  • 5. Unintended pregnancy00.511.522.53알코올 흡연 방사선 약물노출 빈도 (OR)Han JY et al. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2005 Unintended pregnancy : 48%
  • 6. 한정렬 등 대한산부회지 2002Perceived teratogenic risk afterinadvertently drug exposure
  • 7. 인공임신중절 이유 N=3,384(명) %건강문제 부모의 건강문제 98 2.9태아의 건강문제 126 3.7임신 중 약물복용 427 12.6가족계획 더 이상 자녀를 원치 않아서 2,368 70.0터울 조절을 위해서 208 6.2원하는 태아의 성별이 아니어서 42 1.2사회경제적 이유 경제적 어려움 591 17.5미성년자 혹은 혼인상의 문제 68 2.0기타 141 4.2(김해중 등. 인공임신중절 실태조사 및 종합대책수립: 보건복지부 2004년)인공임신중절의 이유
  • 8. “태아동산”약물로 인한 인공임신중절 2005년 기준(34만건) : 4만건
  • 9. OTIS
  • 10. 한국마더세이프전문상담센터
  • 11. 한국마더세이프전문상담센터☎1588-7309
  • 12. 서울 및 지역거점센터의 네트워크 구축 및 활성화
  • 13. 서울 및 지역거점센터의 스텝 및 상담원
  • 14. 상담 사례들종류 횟수 Percent 사 례약물 476 85% 가슴확대술, 간수치상승, 간질, 감기, 구충제, 갑상선항진증, 게실염, 결핵, 고혈압, 골반염, 공황장애, 구충제, 근육통, 다이어트, 기관지염, 눈다래끼, 두드러기,두통, 루푸스, 류마티스관절염, 멀미, 머릿니, 무좀, 방광염, 변비, 부비동염, 불면증, 사후피임약, 소화불양, 손목통증, 수면내시경, 수면제, 습진, 아토피, 여드름,우울증, 위내시경, 유선염, 이석증, 입덧, 치과치료, 장염, 중이염, 질염, 천식, 피임,허리디스크, 화상, 후두염, B형간염, MRI조영제, 헬리코박터균음주 3 0.5% 음주후 수유 언제부터 가능한지, 모유수유중 맥주 200ml 마심, 임신초반(6주) 하루 1500cc의 맥주를 주 3~4회 마심흡연 4 0.7% 흡연 10년전 부터 하루 10개피, 임신중 흡연(하루 1~2개피)이 아이에 영향이 있는지, 6년동안 하루 10~14개피 흡연, 6주초까지감염 1 0.1% 중환자실에서 근무하는 간호사- 손에 상처가 있었는데 VDRL환자의 혈액이 팔에튀었고 며칠후 피부에 뭐가 나기 시작함유해물질 4 0.7% 파마,염색,비듬,12~16주사이염색,펌을했어요괜찮을까요?산과지식 62 11.1% 모유수유 중단, 방법, 혼합수유, 수유시 영양제, 임신중 영양제, 수유자세, 유두통증,젖양 늘리는방법, 피임방법방사선 10 1.8% 계획중 다리골절로 x-ray 촬영하려하는데 괜찮은지, 첫아이 X-ray촬영시 간접촬영, 디스크로 x-ray 촬영, 건강검진으로 방사선노출(X-ray, CT, Mammography), Chest PA찍을 예정인데 괜찮나요?계 560 100
  • 15. 마더세이프전문상담센터의 연도별 상담건수7,329건8,338건3,547건 누적상담건수 : 19,214건
  • 16. 지역별 마데세이프 콜 분포 (중앙 콜센터)2011
  • 17. 상담종류별 상담건수 분포
  • 18. 마더세이프 콜의 인지 경로2012.03.14 ~ 2012.04.19 N=384
  • 19. II. 임신 중 약물
  • 20. Historical case I.1960’s Anxiolytic and sedative drugMalformations : 20 percentSpecific time window :34 to 50 days menstrual ageUpper limb more seriously affected.Phocomelia formed limbTHALIDOMIDE
  • 21. THALIDOMIDE VICTIMS『구족화가 앨리슨래퍼와 그녀의 아들 패리스』
  • 22. Justice delayed is justice denied <영국 선데이타임즈>THALIDOMIDE APOLOGY
  • 23. BendectinHistorical case II.1983.06.10 경향신문 4면 사회 기사(뉴스)1987.07.16 경향신문 4면 사회 기사(뉴스)
  • 24. U.S.A. Temporal Trends for Limb Reduction Deformities, Bendectin Salesand Hospitalizations for NVPBendectinHistorical case II.
  • 25. BendectinHistorical case II.Canada Temporal Trends for Limb Reduction Deformities, Bendectin Salesand Hospitalizations for NVP
  • 26. 1940-1971, 10milion pregnant women to “support” high risk pregnancies.But no beneficial effects.Herbst(1971) : 8 cases of vaginal clear cell adenocarcinomaIncomplete carcinogen:absolute cancer risk 1 per1000, not related by doseno relationship between location of tumor & timingof exposure.Structural and functional abnormality:ectropion, adenosis – malignant potential (2 fold increase)Diethylstilbestrol (DES)Historical case III.
  • 27. 임신 중 약물 안전성 평가 및 체계VSFDA TERIS
  • 28. Adverse influences to developingtissues depends on the nature of agent Chemical characteristics :size, lipid solubilityionization, protein bindingconcentration gradients Placental barrier, BBB Metabolic capability- maternal, placental,embryo/fetal, neonatal
  • 29. Teratogenesis followsa toxicological dose response curve%ofsurvivorswithRdproductivetoxicityDose of Teratogen or mutagenBackground incidence ofHuman reproductive toxicityTeratogenesisMutagenesisR.L. Brent 2001030100
  • 30. Critical period of Development-prenatal
  • 31. Period of developmental susceptibility& Deviant developmentGerm cellDevelopmentOrganogenesis Fetal period Neonatal period AdolescenceFertilization Birth Sexual MaturityPrenatal/Neonatal deathStructural abnormalitiesFunctional deficitsAltered growthCarcinogenesis
  • 32. Most teratogens have a confined groupof congenital malformations• MTX: growth retardation, microsephaly, meningomyelocele,mental retardation, hydrocephalus• Coumarine derivatives: nasal hypoplasia, stippling of secondaryepiphysis, IUGR• Alcohol: Fetal alcohol syndrome• DES : Clear cell adenocarcinoma, adenosis, genital abnomalities
  • 33. FDA classificationA Controlled Studies show no riskB No evidence of risk in humansC Risk cannot be ruled outD Positive evidence of riskX Contraindicated in pregnancyFrom 1979
  • 34. Nava-Ocampo AA et al 2007Graphical representation of risk ofdrugs in pregnancyTERIS
  • 35. 사례로 본 임신 중 약물상담
  • 36. 32세 G2 P0생리 연장 위해서 임신 5주경까지마이보라를 복용하였음.아기만 괜찮다면 낳고 싶습니다.경구용 피임약 (Oral contraceptives)[임신부 사례 1]
  • 37. FDA : X경구용 피임약 (Oral contraceptives)
  • 38. 33세 G1P0 임신 6주임신인지 모른 상태에서 위궤양으로미소프로스톨정 4T/day 복용태아에 영향을 미치지 않을지요?Misoprostol 증례 :[임신부 사례 2]
  • 39. Misoprostol
  • 40. Reprotox® Quick take: Misoprostol use during early pregnancy has beenassociated with abortion and with congenital malformations in surviving infants.A meta-analysis concluded that misoprostol use in early pregnancyincreases the risk of Moebius sequence and transverse terminal limbdefects.
  • 41. Moebius syndromeBMJ Case Rep. 2009
  • 42. BMJ Case Rep. 2009
  • 43. While there is no doubt that misoprostol is a cause of Mebius sequence, theabsolute risk is very minimal, and in our prospective series-not a single casewas found. There is however one case described in the literature.I believe the advice should mention a very small risk. Some of the features maybe detected by detailed ultrasound.All the bestgidiGideon Koren MD, FRCPC, FACMTDirector, The Motherisk ProgramThe Hospital for Sick Children,Professor of Pediatrics,Pharmacology, Pharmacy and Medical GeneticsThe University of Toronto,
  • 44. III. 마취약물과 태아독성
  • 45. Q : 마취유도제 Pentothal(thiopental sodium),Propofol 현재 유럽에서 마취유도제로 쓰이지만 미국에선 FDA 승인이 나지 않은 약물입니다. 따라서,FDA 미승인 이므로 쓰지 말아야 한다는 의견과 마취유도제로 별문제 없다는 의견이 있습니다.또한, 태아에게 안전성이 입증되어 있는지요? 이 부분에 대해 약물독성학적 입장에서의 의견을 주시면좋겠습니다.
  • 46. Pentothal(thiopental sodium) Ultrashort-acting, barbiturate sedative Used in the induction phase of anesthesiaPharmacokinetics :T1/2 : 3-8hoursMW : 264 g/molProtein binding 60-96%Bioavailability : variable
  • 47. Quick take: Based on experimental animal studies andhuman experience, thiopental is not anticipated toincrease the risk of congenital anomalies.Pregnancy Risk Category : C
  • 48. Thiopental did not increase congenital anomalies interatology studies in rats and micePersaud TVN 1965, Tanimura T et al 1967The Collaborative Perinatal Project : the frequency ofcongenital anomalies was not increased in children of152 women treated with thiopental during the first 4lunar months of pregnancy Friedman JM 1988
  • 49. Propofol frequently used drug to induce anesthesia sedation for diagnostic & therapeutic proceduresPharmacokinetics :T1/2 : 30-60minMW : 264 g/molVd 60 l/kgProtein binding 99%Bioavailability : variable
  • 50. Quick take: Based on experimental animal studies, induction ofanesthesia with propofol during pregnancy is not expected toincrease the risk of congenital malformations.Pregnancy Risk Category : B
  • 51. Q : Succinylcholine, Rocuronium,Vecuronium산과 영역에서 많이 쓰이는 근이완제 임태아에 미치는 독성은 어떤가요?
  • 52. SuccinylcholineShort-term muscle relaxation in anesthesiafor facilitation of endotracheal intubationPharmacokinetics :T1/2 : unknownMW : 290 g/molBioavailability : NAProtein binding : unknownExcretion : Renal
  • 53. Quick take: Succinylcholine has not been associated withadverse effects on the fetus.Pregnancy Risk Category : C
  • 54.  No malformations were observed among 26 childrenborn to women treated with succinylcholine duringthe first four lunar months of pregnancy in theCollaborative Perinatal Project(Heinonen et al., 1977). No animal teratology studies of succinylcholinehave been published
  • 55. Rocuronium an muscle relaxant used in modernanesthesia, to facilitate endotrachealintubationPharmacokinetics :T1/2 : 66-80minMW : 557 g/molProtein binding : ~30%Bioavailability : NAExcretion : bile & urine
  • 56. Quick take: A rat study did not suggest an increase incongenital anomaly risk with rocuronium. Publishedhuman experience in pregnancy has been restricted to usefor cesarean section.Pregnancy Risk Category : C
  • 57. a muscle relaxant to facilitate endotracheal intubation& to provide skeletal muscle relaxation during surgeryVecuroniumPharmacokinetics :T1/2 : 51-80minMW : 557 g/molBioavailability : 100%(IV)Protein binding : ? %Excretion : fecal and renal
  • 58. Quick take: Vecuronium has been used during late humanpregnancy without apparent adverse effects on thefetus. There are no data on early human pregnancy effectsof this agent.Pregnancy Risk Category : C
  • 59.  No animal teratology studies of vecuronium have beenpublished.Vecuronium has been administered directly to thefetus(17 cases) at 22~35 weeks to facilitate intrauterinetransfusion. No adverse fetal effect of such treatmentwas observed. (Leveque et al., 1992) Use of vecuronium during maternal anesthesia forcesarean section has not been associated with anyclinically important adverse effect on the newborn infant.(Hawkins et al., 1990, Iwama et al., 1999)
  • 60. Q : Sugammadex의 태아독성 어떤가요?http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/slides/2008-4346s1-01-Schering-Plough-corebackup.pdf
  • 61. Sugammadex an agent for reversal of neuromuscular blockade byrocuronium in general anesthesiaPharmacokinetics :T1/2 : 2.2 hoursMW : 2,178 g/molLipophilic core & hydrophilic peripheryBioavailability : ? %Protein binding : low %Excretion : renal
  • 62.  Pregnancy risk category : ? Placental transfer :< 2-6% in rat and rabbit No relevant reproductive toxicityor teratogenicitySugammadexhttp://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/08/slides/2008-4346s1-01-Schering-Plough-corebackup.pdf
  • 63. Q : 혈압강하제 esmolol, labetalol, nicardipine,그리고 ACE inhibitor는 태아에 어떤 영향을줄 수 있나요?
  • 64. Esmolol a cardioselective beta receptor blocker Ultra short-acting beta blocker with low lipid solubilityPharmacokinetics :T1/2 : 9 minMW : 295 g/molBioavailability : poorProtein binding : 60 %Excretion : renal
  • 65. Quick take: Esmolol is a beta-blocker and may producesigns of beta blockade in the fetus after treatment of themother. Ex) bradycardiaPregnancy Risk Category : C
  • 66. a mixed alpha/beta adrenergic antagonistLabetalolPharmacokinetics :T1/2 : 6-8hoursMW : 328 g/molBioavailability : 40%Protein binding : 50%Excretion : urine
  • 67. Quick take: Based on experimental animal studies andhuman reports, labetalol therapy does not appear toincrease the risk of congenital anomaliesPregnancy Risk Category : C
  • 68. a typical calcium channel blockerNicardipinePharmacokinetics :T1/2 : 8.6 hoursMW : 479 g/molBioavailability : 35%Protein binding : >95%Excretion : ?
  • 69. Quick take: Nicardipine and other calcium channel blockers mayinterfere with embryo development in experimental animal species.Human pregnancy outcome data after exposure are not adequateto assess possible risk. Later pregnancy use for tocolysis orhypertension has sometimes been associated with pulmonaryedema.Pregnancy Risk Category : C
  • 70. an ACE inhibitorCaptoprilPharmacokinetics :T1/2 : 1.9 hoursMW : 217 g/molBioavailability : 70-75 %Protein binding : 30%Excretion : renal
  • 71. Quick take: Captopril is not used during the secondand third trimester of pregnancy because ofassociated fetal oliguria, skull defects, and death.Pregnancy Risk Category : C in the 1st trimesterD in the 2nd & 3rd trimester
  • 72. Valsartana new angiotensin II receptor antagonistPharmacokinetics :T1/2 : 9 hoursMW : 435 g/molBioavailability : 23%Protein binding : 97%Excretion : renal and biliary
  • 73. Quick take: Valsartan is believed to have potential for adversepregnancy effects consistent with ACE inhibitor embryopathy,featuring oligohydramnios, abnormal development, and fetaldeath.Pregnancy Risk Category : C in the 1st trimesterD in the 2nd & 3rd trimester
  • 74. Q : Benzodiazepine계 약물 임신초기에 노출 시언청이 발생과 관련이 있는가요?
  • 75. Diazepam a benzodiazepine drugPharmacokinetics :T1/2 : 43 hoursMW : 285 g/molBioavailability : 100%Protein binding : 99 %Excretion : renal
  • 76. Quick take: Diazepam increases the incidence of cleft palate in mice. Mosthuman studies do not show an increase in cleft palate or otherdefects in babies exposed during pregnancy. A neonatalwithdrawal syndrome has been described. It may be preferable to usebenzodiazepines that are less likely to accumulate in the fetus and infantsuch as lorazepam .Pregnancy Risk Category : D
  • 77.  a short-acting benzodiazepineAlprazolamPharmacokinetics :T1/2 : 11-15 hoursMW : 308 g/molBioavailability : 80-90 %Protein binding : ? %Excretion : renal
  • 78. Quick take: Human experience with alprazolam does not suggestan increase in congenital anomaly risk. Experimental animalstudies did not show an increase in birth defects except with very highdose exposure. Withdrawal symptoms may occur after pregnancy orlactation exposure to benzodiazepines.Pregnancy Risk Category : D
  • 79. Q : 진통관리에 쓰이는 Ketorolac은 태아 및모유수유아에 어떤 영향을 줄 수 있나요?
  • 80. Ketorolac a NSAID for short-term managementof moderate to severe painPharmacokinetics :T1/2 : 3.5-9.2 hoursMW : 255 g/molBioavailability : 100%Protein binding : 99 %Excretion : renal and biliary
  • 81. Quick take: Based on experimental animal studies, ketorolac isnot expected to increase the risk of congenital anomalies.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs are avoided in laterpregnancy due to concerns about constriction of the ductusarteriosus.Pregnancy Risk Category : C in the 1st trimesterD in the 2nd & 3rd trimesterLactation Risk Category : L2 (safer)
  • 82. Q : 임신부에서 비산과적인 복강경수술시 사용하는CO2 insufflation시 태아에 문제되지 않나요?
  • 83. CO2 insufflationProperties :MW : 40.01 g/molAppearance : colorless gasOdor : odorless
  • 84.  When given at 6% to pregnant rats, carbon dioxideinduced cardiac malformations in the offspring(Haring, 1960) Exposure to 10-13% CO2 was associated with vertebraldefects in rabbits (HSDB , 1997) Maternal and fetal effects of laparoscopic insufflation inthe gravid baboon : mothers and fetuses had no adverseeffects at an IAP of 10 mm Hg, but may have significantcardiovascular and respiratory alterations associated withIAP of 20 mm Hg. (Reedy MB, 1995)IN ANIMAL
  • 85. Laparoscopic surgery in pregnancy: long-term follow-up 11 laparoscopic cases in pregnancy 16th to 28th week follow-up of 1 to 8 years No fetal distress or demise occurred, nor were any tocolyticsused. The resultant children were then monitored, and noevidence of developmental or physical abnormalities wasdetected during the study period.(Rizzo AG, 2003)IN HUMAN
  • 86. 정 리임신부에서 마취 약물 : 대부분의 마취 관련 약물은 기형을 유발하지 않음 기형유발 우려 약물에 노출 시 적절한 상담 필요[☎ 1588-7309 (한국마더세이프전문상담센터)]
  • 87. 감사합니다 !!!임산부 약물상담 전문가 과정

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