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Clase de teoria antiepilepticos 2011 0
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Clase de teoria antiepilepticos 2011 0

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Facultad de Medicina Humana Universidad Ricardo Palma.

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  • 1. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL FARMACOS ANTIEPILEPTICOS Dra. Mónica Robles Esquerre
  • 2. FÁRMACOS ANTIEPILEPTICOS
    • INTRODUCCIÓN:
    • La epilepsia es un trastorno neurológico crónico que afecta a personas de todas las edades. En el mundo hay aproximadamente 50 millones de personas con epilepsia. Cerca del 90% de los pacientes proceden de regiones en desarrollo.
    • La epilepsia responde al tratamiento en aproximadamente un 70% de los casos, pero alrededor de tres cuartas partes de los afectados residentes en países en desarrollo no reciben el tratamiento que necesitan.
    • El tratamiento es sintomático, puesto que, si bien los fármacos disponibles inhiben las convulsiones, no se cuentan con profilaxia eficaz ni con métodos de curación.
  • 3. FÁRMACOS EFICACES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS EPILEPSIAS
    • OBJETIVOS:
    • Conocer terminología ,etiología y clasificación de las convulsiones epilépticas.
    • Mencionar mecanismos de acción generales de fármacos anticonvulsivos.
    • Mencionar farmacocinética, Farmacodinamia, interacciones y aplicación terapéutica de cada uno de los antiepilepticos a estudiar.
  • 4. TERMINOLOGIA, ETIOLOGIA Y CLASIFICACION DE LAS CONVULSIONES EPILÉPTICAS.
    • CONVULSIÓN: Trastorno transitorio del comportamiento, causado por la activación desordenada, sincrónica y rítmica de poblaciones enteras de neuronas cerebrales.
    • EPILEPSIA: Trastorno de la función cerebral que se caracteriza por el surgimiento periódico e impredecible de convulsiones.
  • 5. CLASIFICACIÓN DE LAS CONVULSIONES EPILÉPTICAS
    • ETIOLOGÍA :
    • Primaria : causa desconocida.
    • Secundaria : Disturbios reversibles debido a Traumatismos, infecciones, tumores cerebrales, etc.
    • TIPO DE CONVULSIONES:
    • Convulsiones Parciales : simples, complejas y parciales con convulsiones tonicoclónicas generalizadas de manera consecutiva.
    • Convulsiones Generalizadas : crisis de ausencia, mioclónicas y tonicoclónica.
  • 6. CONVULSIONES PARCIALES
    • Parciales simples: manifestaciones dependen de región de corteza activada por crisis convulsiva ejemplo si corteza motora expresa pulgar izquierdo se producirán sacudidas .El aspecto clave es la conservación del conocimiento.
    • Parciales complejas: Pérdida del conocimiento que dura 30 seg. a 2 min. aunada a movimiento como chasquear los labios o agitar la mano.
    • Parciales tonicoclonicas generalizadas de manera consecutiva, convulsiones simples o parcial compleja que evoluciona hasta convulsiones tonicoclónicas, hay perdida del conocimiento.
  • 7. CONVULSIONES GENERALIZADAS
    • Crisis de ausencia : Pérdida del conocimiento repentino, aunado a mirada fija e interrupción de las actividades que se estaban efectuando, dura menos de 30 segundos
    • Convulsiones mioclónicas : Contracción muscular breve aprox. 1 segundo, de tipo choque eléctrico, ya sea circunscrita a parte de una extremidad, o generalizada.
    • Convulsiones tonicoclónica : similar a convulsiones parciales pero no van precedidas por una convulsión parcial.
  • 8. REGISTRO EEG EN EPILEPSIA
  • 9. MECANISMOS DE ACCIÓN GENERALES DE FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS
    • Medicamentos eficaces contra las modalidades mas frecuentes , parciales o tonicoclónicas generalizadas parecen actuar por uno de 2 mecanismos:
    • Limitando la activación repetida y sostenida de una neurona, efecto mediado por la promoción del estado inactivo de los canales de Na+ activados por voltaje, previene propagación de la descarga , ejemplos: Fenitoina
    • El otro incremento de la inhibición sináptica mediada por GABA, Suprime foco epileptógeno ejemplos, Diazepam, Fenobarbital.
  • 10. MECANISMOS DE ACCIÓN GENERALES DE FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS
    • Los fármacos eficaces contra una forma menos frecuente de trastorno epiléptico, llamado crisis de ausencia son los que tienen como mecanismo de acción :
    • Limitan activación de un canal de Ca ++ causado por voltaje de tipo particular que se denominan corriente T, ejemplos valproato, etosuximida.
  • 11. Generación de ataque Mecanismos farmacológicos
    • Alteraciones en la membrana neuronal:
    • Canales Iónicos
    • Disminución focal de la [GABA]
    • Aumento de excitabilidad
    • Aumento de la [Ca ++ ] durante los ataques.
    • Bloqueo de canal de Na+
    • Fenitoína
    • Benzodiazepina, barbitúrico sobre el receptor GABA A
    • Bloqueo de canales de
    • Ca ++.
  • 12. FARMACOCINÉTICA DE ANTICONVULSIVANTES
    • CARBAMAZEPINA
    • ► Absorción por vía oral lenta y casi completa.
    • ► Cifras plasmáticas máximas en plazo de 4 a 8 horas.
    • ► Unión a proteínas plasmáticas 75%.
    • ► Metabolismo hepático, posee propiedad notable para estimular enzimas microsómicas.
    • ► Depuración baja al inicio del tratamiento , que luego se duplica alrededor del mes de tratamiento.
    • ► TV1/2 36 horas , que se reduce a 20 horas luego de tratamiento continuo.
  • 13. FARMACOCINÉTICA DE ANTICONVULSIVANTES
    • FENITOINA
    • ► Administración oral y EV.
    • ► Unión a proteínas plasmáticas 90% principalmente a albúmina.
    • ► 95% se metaboliza principalmente en el retículo endoplásmico hepático, por medio de la isoforma del citocroma P450 CYP2C9/10, es inductor enzimático.
    • ► Su velocidad de eliminación varía en función de su concentración.
    • ► La vida media plasmática varía entre 6 y 24 horas a concentraciones plasmáticas menores de 10 µg/ml.
  • 14. FARMACOCINÉTICA DE ANTICONVULSIVANTES
    • VALPROATO
    • ► Absorción rápida y completa después de administración oral.
    • ► Concentración plasmática máxima de 1 a 4 horas.
    • ► Unión a proteínas plasmáticas 90%.
    • ► El 95 % sufre metabolismo hepático,menos
    • del 5% se excreta sin cambios .
    • ► Su metabolismo hepático ocurre
    • principalmente por enzimas Transferasa de
    • difosfato de glucuronosilo de uridina (UGT)
    • y reacciones de oxidación. Es inductor
    • enzimático.
    • ► Vida media es de casi 15 horas.
  • 15. FARMACOCINÉTICA DE ANTICONVULSIVANTES
    • ETOSUXIMIDA
    • ► Absorción completa por vía oral.
    • ► Concentración plasmática máxima : 3 horas
    • ► No se fija a proteínas plasmáticas, por lo
    • tanto su concentración en LCR es igual a las
    • plasmáticas .
    • ► Metabolismo hepático, por hidroxilación
    • ► Depuración Corporal total baja 0.25L/kg/dia
    • que corresponde a una vida media de 40
    • horas en adultos y 30 horas en niños.
  • 16. FARMACOCINÉTICA DE ANTICONVULSIVANTES
    • FENOBARBITAL
    • ► Absorción oral lenta pero completa, se obtienen concentraciones plasmáticas varias horas después de administrado una dosis, también se administra por vía IM, EV.
    • ► Unión a proteínas plasmáticas 40 a 60 % .
    • ► Hasta el 25 % se elimina sin cambios mediante excreción renal.
    • ► El 75% se metaboliza por el citocromo P450 del cual depende esto es CYP2C9, con metabolismo menor por CYP2C19 y 2E1.
    • ► Es inductor enzimático de enzimas UGT así como de CYP2C y 3ª del citocromo P450.
    • ► Tiempo de vida media 100 horas.
  • 17. FARMACOCINÉTICA DE ANTICONVULSIVANTES
    • PRIMIDONA
    • ► Administración oral rápida y
    • completa.
    • ► Concentración Plasmática máxima :
    • 3 horas y TV1/2: 5-15 horas.
    • ► Se convierte en 2 metabolitos
    • activos: Fenobarbital y
    • Feniletilmalonamida (PEMA).
  • 18. FARMACODINAMIA DE ANTICONVULSIVANTES
    • CARBAMAZEPINA
    • Mecanismo de acción : Bloquea canales de Na+ voltaje – dependiente, prolonga la inactivación de los canales de Na+.
    • Produce una inhibición del canal que es dependiente de voltaje (la produce mejor en células despolarizadas) y también es dependiente de frecuencia (también inhibe mejor los canales que se abren y cierran continuamente).
    • Esto explica que su acción sea relativamente selectiva para neuronas hiperexcitadas y que a concentraciones terapéuticas no modifique la excitabilidad celular normal.
  • 19. FARMACODINAMIA DE ANTICONVULSIVANTES
    • CARBAMAZEPINA
    • RAMS:
    • Diplopía ,ataxia, malestar gastrointestinal leve
    • y somnolencia.
    • Toxicosis hematológica grave (anemia aplásica,
    • agranulocitosis)
    • INTERACCIONES:
    • Fenobarbital y Fenitoína pueden aumentar su
    • metabolismo.
    • Propoxifeno y valproato pueden inhibir su
    • depuración.
    • INDICACIONES:
    • En convulsiones tonicoclonicas generalizadas y
    • crisis parciales simples y parciales complejas.
  • 20. FARMACODINAMIA DE ANTICONVULSIVANTES
    • FENITOINA
    • Ejerce su acción anticonvulsivante sin causar
    • depresión del SNC.
    • Mecanismo de acción :
    • Igual que Carbamezepina.
  • 21. MECANISMO DE ACCIÓN FENITOINA
  • 22. REACCIONES ADVERSAS, INTERACCIONES Y APLICACIÓN TERAPEUTICA : FENITOINA
    • RAMS:
    • Dependiente de la Dosis (10-15 µg/ml): Nistagmo sin diplopía, nistagmo con diplopía, alteraciones de la coordinación, náuseas, ataxia, alteraciones mentales, vómito, encefalopatía con alteraciones cerebelosas y troncoencefálicas que implican la conducta y la conciencia, y crisis convulsivas.
    • Independientes de la Dosis: aparecen de manera aguda en tratamiento crónico , a pesar de mantener niveles terapéuticos. Hiperplasia gingival, hipertricosis, hirsutismo, deficiencia en ácido fólico, vit. D o K, encefalopatía subaguda o crónica con modificaciones en la conducta, teratogenia, se presenta en forma de labio leporino, paladar hendido, cardiopatía, síndrome hidantoínico, lupus, discrasias sanguíneas.
  • 23. INTERACCIONES FENITOINA
    • Pueden aumentar sus niveles: el valproato, cloranfenicol,fenilbutazona, isoniazida, sulfamidas, por inhibición de metabolismo o por dezplazamiento de unión a proteínas plasmáticas.
    • Pueden reducir sus niveles etanol.
    • La fenitoina puede aumentar los niveles de fenobarbital y metotrexato.
    • Puede reducir por inducción enzimática los niveles de carbamazepina , antioconceptivos hormonales, corticoides, dicumarol, doxiciclina, furosemida quinidina y vit .D .
  • 24. APLICACIÓN TERAPÉUTICA FENITOINA
    • Eficaz contra convulsiones parciales y tonicoclónicas, pero no en las crisis de ausencia .
  • 25. FARMACODINAMIA DE ANTICONVULSIVANTES
    • ETOSUXIMIDA
    • Mecanismo de acción :
    • Reduce corrientes de Ca++ en las
    • neuronas talámicas.
    • RAMS:
    • Malestar gástrico incluyendo dolor y
    • nauseas y vómito.
    • En SNC: somnolencia ,letargo, euforia,
    • mareos cefalalgia e hipo.
    • Otros : Hematotoxicidad
    • Aplicación Terapéutica:
    • Crisis de ausencia
  • 26. FARMACODINAMIA DE ANTICONVULSIVANTES
    • VALPROATO
    • Considerado como antiepiléptico de amplio espectro, debido a su capacidad de bloquear el mantenimiento de descargas repetidas de alta frecuencia y de incrementar la actividad inhibidora del GABA.
    • Mecanismo de acción :
    • Incrementa la cantidad del GABA al inhibir a la enzima degeneradora GABA transaminasa .
    • Bloqueo de canales de Na+ y canales de Ca++ tipo T.
  • 27. REACCIONES ADVERSAS, INTERACCIONES Y APLICACIÓN TERAPEUTICA : VALPROATO
    • RAMS: Las reacciones mas frecuentes son las molestias gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea)
    • Temblor, somnolencia, confusión o irritabilidad.
    • Lesiones hepáticas celular grave con frecuencia mortal en niños menores de 2 años.
    • puede originar espina bífida.
  • 28. INTERACCIONES VALPROATO
    • Diversos fármacos inductores pueden reducir los niveles plasmáticos de valproato.
    • El valproato inhibe de manera primaria farmacos metabolizados por la CYP2C9., fenilhidantoina y fenobarbital.
  • 29. APLICACIÓN TERAPÉUTICA VALPROATO
    • Eficaz en las crisis de ausencia, mioclónicas, parciales y tonicoclónicas.
  • 30. FARMACODINAMIA DE ANTICONVULSIVANTES
    • FENOBARBITAL
    • Ejerce acción anticonvulsiva máxima a dosis inferiores a las requeridas para hipnosis.
    • Mecanismo de acción:
    • Favorece inhibición gabergica (facilita acción del GABA) al actuar sobre receptor GABA A .
    • Aumenta la probabilidad de apertura del canal de Cl- del citado receptor y el tiempo que permanece abierto, además tiene acción directa sobre el receptor (gabamimético) .
    • Bloque receptores para glutamato AMPA.
  • 31. REACCIONES ADVERSAS, INTERACCIONES Y APLICACIÓN TERAPEUTICA : FENOBARBITAL
    • RAMS: En SNC se manifiestan con sedación, somnolencia, incapacidad para concentrarse o para atender (bajo rendimiento escolar), pueden haber signos de hiperactividad o cambios de humor.
    • Sin relación a la dosis pueden aparecer erupciones dérmicas y hasta dermatitis exfoliativa, hepatomegalia como consecuencia de la inducción hepática y crisis de porfiria en personas predispuestas.
    • Deficiencia de vit. D, acido fólico y trastornos neonatales de coagulación en madres epilépticas (adm. Vit. K)
    • Adicción y Tolerancia.
  • 32. INTERACCIONES FENOBARBITAL
    • Las mas frecuentes relacionadas con su capacidad para inducir el metabolismo de otros fármacos, cuya actividad reduce si no se incrementa adecuadamente la dosis, ejemplos carbamazepina, corticoides, anticoagulantes e hipoglucemiantes orales, anticonceptivos hormonales, teofilina, doxiciclina.
    • Otros pueden incrementar la concentración de fenobarbital , por inhibir su metabolismo; ejemplo valproato y cloranfenicol.
  • 33. APLICACIÓN TERAPÉUTICA FENOBARBITAL
    • Eficaz para tratar convulsiones tonicoclónicas generalizadas , las parciales y convulsiones febriles.
  • 34. FARMACODINAMIA DE ANTICONVULSIVANTES
    • PRIMIDONA
    • Mecanismo de acción : Inhibe conductancia de Na+ y potencia la acción del GABA.
    • RAMS: Somnolencia, ataxia, dificultad para concentrarse, excitación en niños ,confusión en ancianos.
    • INTERACCIONES: Produce inducción enzimática de etosuximida, carbamazepina, valproato y lamotrigina.
    • APLICACIÓN TERAPEUTICA: Convulsiones parciales y convulsiones Tónico clónicas.
  • 35.
    • BENZODIAZEPINAS
    • Se utiliza Clonazepam como tratamiento de segunda linea en crisis de ausencia y mioclonicas.
    • Diazepam y Lorazepam , se usa en el estado epileptico, por via E.V.
  • 36. OTROS ANTIEPILEPTICOS
    • FELBAMATO:
    • Mecanismo de acción: Bloquea receptores para glutamato ( NMDA)
    • Adicionalmente bloquea canales de Na+ y Ca++
    • RAMS : Anemia aplásica, insuficiencia hepática aguda
    • Usos Clínicos : Convulsiones parciales , mioclonias
    • LAMOTRIGINA:
    • Mecanismo de acción: Bloquea canales de Na+ ( suprime las
    • descargas neuronal rápida sostenida .
    • RAMS : sedación , diplopia, S. Stevens Johnson.
    • Usos Clínicos : Epilepsia parcial , generalizada secundaria y primaria en
    • niños ( ataques de ausencia )
  • 37. OTROS ANTIEPILEPTICOS
    • GABAPENTINA
    • Mecanismo de acción: El mecanismo de acción mas aceptado hasta el momento es la
    • interacción con subunidades de los canales de calcio a-2-6.
    • Los mecanismos desencadenados son básicamente la reducción de en la liberación de
    • neurotransmisores resultando en una disminución de la hiperexcitabilidad neuronal.
    • Estas acciones son llevadas a cabo de manera presináptica y por eso la disminución en
    • el influjo de calcio a este nivel, reduce la presencia de glutamato, sustancia P y
    • norepinefrina en la sinapsis
    • (Rev. Soc. Esp. Dolor v.14 n.6 Narón (La Coruña) ago. 2007)
    • RAMS : somnolencia, mareo y sensación de fatiga *.Vértigo , ataxia , cefalea y temblor.
    • Usos Clínicos : Como coadyuvante en Convulsiones parciales y tónicoclónico
    • generalizada , dolor neuropático .
  • 38. OTROS ANTIEPILEPTICOS
    • TOPIRAMATO
    • Mecanismo de acción : Bloquea los receptores para glutamato (AMPA), bloquea
    • canales de Na+ y potencia acción de GABA actuando en sitio diferente que
    • BZD y Barbituricos.
    • RAMS : Sedación , ataxia, perdida de peso y nerviosismo.
    • Usos clínicos: Convulsiones parciales y tonicoclonicas generalizadas.
  • 39. OTROS ANTIEPILEPTICOS
    • TIAGABINA
    • Mecanismo de acción : Inhibidor de la recaptura de GABA. Inhibe transportador GAT-1
    • incrementando los niveles extracelulares de GABA.
    • RAMS: mareos, somnolencia y temblor.
    • Uso Clínico : Convulsiones parciales
    • VIGABATRINA
    • Mecanismo de acción : Inhibidor irreversiblemente de la GABA aminotransferasa.
    • (GABA-T)
    • RAMS: somnolencia , mareos , ganancia de peso.
    • Reacciones menos frecuentes pero mas graves :agitación , confusión , psicosis
    • Uso Clínico : Convulsiones parciales.
  • 40. CONCLUSIONES
    • Las convulsiones son trastornos transitorios del comportamiento que aparecen como consecuencia de la epilepsia que es un trastorno de la función cerebral.
    • Las convulsiones epilépticas según etiología pueden ser primaria y secundaria y su clasificación convulsiones parciales y generalizadas .
    • Cada uno de los antiepilépticos estudiados poseen características farmacocinéticas particulares.
    • Dentro de la Farmacodinamia el mecanismo de acción de los anticonvulsivantes pueden ser por bloqueo de canales de Na+ dependiente de voltaje (Fenitoína), bloqueo de canales de Na+, Ca++ y por aumento de [GABA] (valproato) o facilitando la acción del GABA (fenobarbital).
    • Por los inumerables RAMs que presentan hay que tener cuidado con la dosis y evitar la polifarmacia.