2. LA MITOCONDRIA
ORIGEN:
•Mito (hilo) y chondros
(cartílago)
•Fagocitosis bacterial.
•Endosimbiosis: bacterias
aerobias con eucariontes
anaerobios antiguos.
•Estas bacterias
fagocitadas se
convirtieron a lo largo del
tiempo en mitocondrias.
3. LA MITOCONDRIA
• ORGANELA
CITOPLASMATICA
• MIDEN 1-10 MICRAS
• SUSTENTO DE
ENERGIA CELULAR
• RESPIRACION
CELULAR
5. FUNCION MITOCONDRIAL
•FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
La fosforilación oxidativa es una serie de eventos químicos
que llevan a la síntesis de ATP.
CADENA TRANSPORTADORA e-
SALIDA DE 3 H+
GRADIENTE ELECTROQUIMICO
ENERGIA
ENTRADA DE 3 H+
ENERGIA LIBERADA
FOSFORILACION
7. LA MITOCONDRIA:
FUENTE DE EROS
La mitoncondria es la fuente de EROS más importante en el
interior de las células.
Como resultado de una reducción defectuosa del oxígeno
durante la fosforilación oxidativa puede tener lugar, en la
matriz mitocondrial, la generación de especies reactivas del
oxígeno (EROS), como el superóxido que, constituyen una
pieza clave en el envejecimiento celular.
Las especies reactivas incluyen:
•iones de oxígeno
•radicales libres
•Peróxidos.
8. EQUILIBRIO
OXIDANTES—
ANTIOXIDANTES
• Las (EROs) se producen normalmente en las células como
producto del metabolismo celular. La concentración de
EROS es finamente controlada por acción de los
antioxidantes.
•Si un agente estresante induce
un aumento en la producción de
EROs, este equilibrio puede
romperse causándose daños en
las estructuras celulares
•Los daños serán reparados por
mecanismos celulares
específicos. Si no se recupera el
equilibrio se producirán
disfunciones que pueden
desembocar en la muerte celular.
10. LA MITOCONDRIA Y LA
CAPTACIÓN DE CALCIO
• La mitoncondria tiene una gran Capacidad de internalizar Ca2+ .
• Ca2+ intracelular es un mensajero versátil.
• Las señales de Ca2+ regulan no sólo funciones a corto plazo de la célula
tales como exocitosis y contracción del músculo pero también
desempeñan un papel fundamental en el control de las funciones de largo
plazo de la célula como proliferación de célula.
• Las señales de Ca2+ activan los genes responsables de la entrada de
reclinar las células en el ciclo celular, promueven síntesis de la DNA y
estimulan diversos acontecimientos en la mitosis.
• Liberacion de neurotransmisores.
• Señalizacion del sistema inmunologico.
11. LA MITOCONDRIA Y LA
CAPTACIÓN DE CALCIO
• Se conocen tres sistemas de transportadores que
controlan la entrada y la salida de este catión en la
mitocondria:
• EL UNIPORTE DE CA2+, se encarga de internalizar Ca2+
en la mitocondria
• EL ANTIPORTE 2NA+/CA2+, El intercambio de
sodio/calcio se da por un contratransporte. El sodio entra
el citosol mientras q el calcio sale al espacio
extracelular.
• El antiporte Ca2+/2H+. realizan la liberación del Ca2+ en
respuesta a determinados estímulos.
12. LA MITOCONDRIA Y LA
CAPTACIÓN DE CALCIO
La mitocondria cumple la
función de regular los niveles de
calcio en el citoplasma, para asi
mantener el correcto
funcionamiento de los sistemas
de neurotransmisores.
EN CONDICIONES PATOLÓGICAS, donde las [Ca2+]c
se encuentren elevadas de forma sostenida, la
entrada de Ca2+ a la matriz es desmesurada y
conduce a la activación de forma rotunda del
sistema de uniporte de Ca2+, con la consiguiente
saturación de los sistemas de salida de calcio,
obteniendo como resultado cambios drásticos en el
interior de la mitocondria.
13. LA MITOCONDRIA Y LA
CAPTACIÓN DE CALCIO
• Una mitocondria dañada dilata los ciclos metabólicos, relentiza
el proceso energético y consume más energía.
• El exceso de energía consumida para el mismo rendimiento
inhibe la capacidad de comunicación con las células vecinas.
14. LA MITOCONDRIA Y LA
APOPTOSIS.
• La Presencia de la mitocondria es necesaria para la
inducción de muerte celular programada.
• De ella parte las diferentes vías de señalización de
procesos apoptóticos.
• Esta organela, a través de la regulación de la
permeabilidad de sus membranas, controla la liberación
al citoplasma gran cantidad de sustancias de naturaleza
proteica (Citocromo C, AIF-Factor inductor de apoptosis,
SMAC/Diablo, etc.) que son capaces de activar rutas de
señalización necesarias para que se produzca la muerte
programada de la célula.
15. LA MITOCONDRIA Y LA
APOPTOSIS.
• Esta liberación de sustancias se relaciona con un
aumento enorme en la permeabilidad de la
membrana mitocondrial interna.
• Varios factores promueven este aumento de la
permeabilidad incluyendo:
• la tensión oxidativa (eros)
• pérdida de potencial mitocondrial
• sobrecarga especialmente mitocondrial de Ca2+.
16. PROCESOS
APOPTOTICOS
• Los procesos de apoptosis se ejecutan normalmente durante el
desarrollo para suprimir las células innecesarias o para eliminar las
células que han sido dañadas por distintos agentes estresantes, tales
como la radiación o la oxidación.
•Cuando la célula no consigue el ATP
suficiente para su funcionamiento, su
citoplasma y membrana cambian su
configuración, entrando en lo que se
denomina senescencia. Las células T
detectan las células senescentes y
les insertan la información necesaria
para que inicien su programa de
autodestrucción o apoptosis.
17. PROCESOS APOPTOTICOS.
•CELULAS T KILLER - SEÑALIZACION POR LOS IONES DE
CALCIO
•LIGANDOS SE UNEN A RECEPTORES DE LA MUERTE (TNFR1
–FAS-1), localizados en la membrana plasmática.
•ACTIVACION - CASPASAS: son un grupo de proteínas
perteneciente al grupo de las cisteín-proteasas, Las caspasas
son mediadores esenciales de los procesos de apoptosis,
•LA APERTURA DEL PORO DE PERMEABILIDAD TRANSITORIA
MITOCONDRIAL proteínas, entre las que destaca el ANT-
proapoptico y el VDAC (Voltaje Dependent Anion Channel)
•LIBERACION DEL CITOCROMO C,PROTEINA SMAC DIABLO Y
ALGUNOS MIEMBROS DE LA FAMILIA DE LAS CASPASAS.
18. PROCESOS APOPTOTICOS.
• El citocromo C entra a formar parte de un complejo
multiproteico (apoptosoma, requerido para la activación de
la caspasa-9)
•Desencadena procesos de condensación de la cromatina y
fragmentación del ADN.
• Luego se produce la ruptura del
citoesqueleto, por la acción de la
caspasa 3, produciéndose la muerte
celular, la célula se divide en pequeños
fragmentos que luego son consumidos
por los macrófagos.
19.
20. VIAS DE SEÑALIZACION
DE LA APOPTOSIS
Existen tres vías principales para la
transmisión de una señal apoptótica:
•Entrada masiva y prolongada del ión Ca2+
al citoplasma, que es «detectada» por la
mitocondria.
• La unión de ligandos a receptores «de
muerte» como el TNFR1 o Fas.
•Por último, el daño en el genoma celular
puede ser detectado por ciertos factores
de transcripción, como p53, que inducen
el incremento de las concentraciones
citoplasmáticas de ciertas proteínas que
se translocan a la mitocondria para
ejercer efecto proapoptótico.
21. FARMACOLOGÍA
MITOCONDRIAL
La capacidad reguladora de los procesos de muerte celular por parte de
la mitocondria la convierte en la organela de estudio de fármacos con
actividades tanto proapoptóticas, con el fin de matar la célula, como
antiapoptóticas, con el fin de prevenir su muerte.
Estos fármacos ayudarían al tratamiento de:
•Enfermedades neurodegenerativas.
•Envejecimiento celular.
•Procesos isquemicos e infartos al corazón.
•Tratamiento del Cáncer y el crecimiento tumoral.
23. FARMACOLOGÍA
MITOCONDRIAL
FARMACOS PRO-APOPTICOS:
•La manipulación de la concentración
de calcio en el interior de las células,
por ejemplo, mediante el uso de la
tapsigargina (inhibidor de la ATPasa-
Ca2+ del retículo endoplasmático) que
previene la acumulación de calcio en el
retículo y que induce apoptosis en
varios tipos celulares
•La producción excesiva de radicales
libres puede ser inducida por un gran
número de xenobióticos, iones de
metales de transición y radiaciones
ionizantes y ultravioleta.
24. FARMACOLOGÍA
MITOCONDRIAL
• LA ACTIVACIÓN DEL PPTM o la modificación de la
estabilidad de la membrana mitocondrias
• FÁRMACOS ANTICANCERÍGENOS
• El etoposido
• Doxorrubicina
• Arabinofuranosilcitosina
• lonidamina, ácido betulínico
APOPTOSIS
• Arsenito, CD437
25. FARMACOLOGÍA
MITOCONDRIAL
FÁRMACOS ANTIAPOPTÓTICOS. MODULACIÓN DEL
ESTRÉS OXIDATIVO.
•Proteger a la mitocondria contra
el daño producido por las EROS.
•El uso N- acetilcisteína por sus
propiedades antioxidantes.
•Incremento en el contenido de
coenzima “A” mediante la
administración de su precursor,
el ácido pantoténico o vitamina
B5.
26. FARMACOLOGÍA
MITOCONDRIAL
Otros antioxidantes intracelulares generales son:
• el ácido ascórbico-VITAMINA C
• el alfa tocoferol Vitamina E
• el beta caroteno – precursores de la vitamina A
27. FARMACOLOGÍA
MITOCONDRIAL
•RECEPTOR DE BENZODIACEPINAS
Las benzodiacepinas son utilizados por sus propiedades
ansiolíticas, anticonvulsionantes y relajantes musculares.
El receptor de estos compuestos
se encuentra en la membrana
externa mitocondrial
Interaccionando tanto con el
VDAC como con el ANT.
28. FARMACOLOGÍA
MITOCONDRIAL
FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES
•La ciclosporina A es un fármaco inmunosupresor.
A nivel mitocondrial es capaz de
bloquear la formación del PPTM, y
éste parece ser el mecanismo por el
cual este fármaco es eficaz en la
protección de las células frente a una
lesión isquémica.
29. FARMACOLOGÍA
MITOCONDRIAL
• ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES)
• Comúnmente prescritos para el dolor y la inflamación
•Modifican la fosforilación oxidativa
•Alteran la permeabilidad de la
membrana interna de la mitocondria.
•Los salicilatos inducen la formación
del PPTM de la mitocondria.
30. TÉCNICAS DE ESTUDIO
MITOCONDRIAL
Debido a la importancia que, en el campo de la
Farmacología, está adquiriendo el estudio de la mitocondria
se ha producido un gran avance en el desarrollo de técnicas
para su estudio.
