Rini	  et	  al;	  	  Lancet	  Oncology.	  2009	  Oct.	  1;10(10):992–1000	  	  
Tumor muy vascularizado y con altaexpresión de moléculas proangiogénicas       Blood vessels (CD34)           VEGF      VE...
Intrínseca	  o	  primaria	    Adaptativa	  o	  evasiva	  Bergers	  G,	  Hanahan	  D.	  Modes	  of	  resistance	  to	  anti...
Mecanismos de resistencia                             a tratº dirigido contra VEGF(R)                              Rini BI...
Resistencia	  primaria	  
Preexistencia	  de	  múltiples	  señales	  pro-­‐           angiogénicas	  redundantes:	  VEGF,	  FGF2	          Protecció...
Monocitos	  CD11b+Gr1+	            Shojaei	  et	  al;	  Nat	  Biotechnol	  2007;	  25:911-­‐920	  
Shojaei	  et	  al;	  Nat	  Biotechnol	  2007;	  25:911-­‐920	  
Resistencia	  evasiva	  
Progresión a tratº VEGF-TKI                                       On	  VEGF-­‐TKI	  therapy	  	  Initial response         ...
Tamaskar	  I.	  	  Clinical	  Advances	  in	  Hematology	  &	  Oncology.	  2011	  Feb.	  16;9:101–110.	  	  
Resistencia parece mediada por escape  angiogénico en modelos animales Basal	      D	  3	              D	  9	             ...
Revascularización: papel relevante en la  resistencia a tratamiento anti VEGF                De Bazelaire; Clin Cancer res...
Revascularización: papel relevante en la  resistencia a tratamiento anti VEGF                De Bazelaire; Clin Cancer res...
Interleukina-­‐8	  Huang	  	  et	  al.	  Cancer	  Research.	  2010	  Jan.	  31;70(3):1063–1071.	  	  
Interleukina-­‐8	  Huang	  	  et	  al.	  Cancer	  Research.	  2010	  Jan.	  31;70(3):1063–1071.	  	  
Interleukina-­‐8	  Huang	  	  et	  al.	  Cancer	  Research.	  2010	  Jan.	  31;70(3):1063–1071.	  	  
Placental	  Growth	  Factor	               Fischer	  et	  al.	  Cell.	  2007	  Nov.;131(3):463–475.	  	  
Placental	  Growth	  Factor	               Fischer	  et	  al.	  Cell.	  2007	  Nov.;131(3):463–475.	  	  
Placental	  Growth	  Factor	  
Células	   progenitoras	    endoteliales	  Angiopoyetinas	  
Anti	  Ang-­‐2	      Oliner	  J	  .	  Cancer	  Cell.	  2004	  Nov.	  5;(6):507–516.	  	  
Suri	  et	  al;	  Cell	  1996;87:1171-­‐80	  
PDGFR	  
PDGFR	     Bergers	  et	  al.	  Journal	  of	  Clinical	  Investigation.	              2003	  Apr.	  23;111(9):1287–1295.	...
EMT	  Hammers	  	  et	  al.	  Molecular	  Cancer	  Therapeutics.	  2010	  Jun.	  9;9(6):1525–1535.	  	  
EMT	  Hammers	  	  et	  al.	  Molecular	  Cancer	  Therapeutics.	  2010	  Jun.	  9;9(6):1525–1535.	  	  
EMT	  Hammers	  	  et	  al.	  Molecular	  Cancer	  Therapeutics.	  2010	  Jun.	  9;9(6):1525–1535.	  	  
Incremento	  de	  invasión	  tumoral	  celular	                              Du	  R	  et	  al,	  	  Neurol	  Oncol	  2008;...
FGF	  Casanova	  et	  al.	  Cancer	  Cell.	  2005	  Oct.	  10;(8):299–309.	  	  
FGF	  En	  un	  modelo	  de	  ratones	  con	  carcinoma	  de	  islotes	  pancreáticos	  (RIP-­‐Tag2):	  La	  resistencia	 ...
FGF	  Casanova	  et	  al.	  Cancer	  Cell.	  2005	  Oct.	  10;(8):299–309.	  	  
mTOR	  Carew	  et	  al.	  	  Targ	  Oncol.	  2011	  Mar.	  9;6(1):17–27.	  	  
EstrategiasTipo	  de	  resistencia	                     Vías	  implicadas	                           Estrategia	  terapéut...
SELECCIÓNNo todos los tumores son iguales
SELECCIÓNResistencias/factores predictivos
RESISTENCIAVías alternativas de señalización
Nuevas estrategias
Resistencia a nuevos fármacos en cáncer renal
Resistencia a nuevos fármacos en cáncer renal
Resistencia a nuevos fármacos en cáncer renal
Resistencia a nuevos fármacos en cáncer renal
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  1. 1. Rini  et  al;    Lancet  Oncology.  2009  Oct.  1;10(10):992–1000    
  2. 2. Tumor muy vascularizado y con altaexpresión de moléculas proangiogénicas Blood vessels (CD34) VEGF VEGFR2 p-mTOR Badalian  G,  et  al.  Anticancer  Res.  2007;27:889-­‐94.   Iwata  T,  et  al.  Urology.  2008;  71:749-­‐54.   Kruck  S,  et  al.  Oncol  Rep.  2010;159-­‐63.     Yildiz  E,  et  al.  BJU  Int.  2007;101:758-­‐64.  
  3. 3. Intrínseca  o  primaria   Adaptativa  o  evasiva  Bergers  G,  Hanahan  D.  Modes  of  resistance  to  anti-­‐angiogenic  therapy.  Nat  Rev  Cancer  2008  Aug.;8(8):592–603.    
  4. 4. Mecanismos de resistencia a tratº dirigido contra VEGF(R) Rini BI, Atkins MB. Lancet Oncol. 2009;10:992-1000. Growth  factors   Upregulation  of  alternative,  pro-­‐ Endothelial  cell   angiogenic  molecules  (e.g.  FGF,   angiopoietin  –Tie2/Ang2  axis,  IL-­‐8,   PlGF)   Everolimus   Bevacizumab   Sunitinib Sorafenib VHL   Pazopanib mTOR   Axitinib HIF   HIF upregulation due to VEGF blockade or hypoxia Inadequate  target   ê inhibition  due  to   ↑ VEGF pharmacokinetics  of   ↑ PDGF VEGF-­‐TKI  and/or   ↑ TGFα enhanced  receptor   ↑ other angiogenic proteins signaling  Tumour  cell  
  5. 5. Resistencia  primaria  
  6. 6. Preexistencia  de  múltiples  señales  pro-­‐ angiogénicas  redundantes:  VEGF,  FGF2   Protección  vascular  mediada  por  células  por   inflamación  pre-­‐existente   Hipovascularización  característica  e   indiferencia  a  los  inhibidores  de  la  angiogénesis     Metástasis/invasión  con  vasos  normales  sin  el   requisito  de  la  angiogénesis  
  7. 7. Monocitos  CD11b+Gr1+   Shojaei  et  al;  Nat  Biotechnol  2007;  25:911-­‐920  
  8. 8. Shojaei  et  al;  Nat  Biotechnol  2007;  25:911-­‐920  
  9. 9. Resistencia  evasiva  
  10. 10. Progresión a tratº VEGF-TKI On  VEGF-­‐TKI  therapy    Initial response Mechanism of resistance Metastasis or relapse 1.  Upregulation  of  alternative  pro-­‐ angiogenic  signals   2.  Protection  of  tumor  vasculature     3.  Increased  invasiveness  of   tumour  cells  into  local  tissue   4.  Increased  metastatic  seeding   and  tumour  cell  growth  in   lymph  nodes  and  distant  organs       Adapted  from  Loges  S,  et  al.  Cancer  Cell.  2009;15:167-­‐70.  
  11. 11. Tamaskar  I.    Clinical  Advances  in  Hematology  &  Oncology.  2011  Feb.  16;9:101–110.    
  12. 12. Resistencia parece mediada por escape angiogénico en modelos animales Basal   D  3   D  9   D  22   Atkins;  9º  Congress  on  Genitourinary  Malignancies;  2009  
  13. 13. Revascularización: papel relevante en la resistencia a tratamiento anti VEGF De Bazelaire; Clin Cancer res 2008; 14:5548-54
  14. 14. Revascularización: papel relevante en la resistencia a tratamiento anti VEGF De Bazelaire; Clin Cancer res 2008; 14:5548-54
  15. 15. Interleukina-­‐8  Huang    et  al.  Cancer  Research.  2010  Jan.  31;70(3):1063–1071.    
  16. 16. Interleukina-­‐8  Huang    et  al.  Cancer  Research.  2010  Jan.  31;70(3):1063–1071.    
  17. 17. Interleukina-­‐8  Huang    et  al.  Cancer  Research.  2010  Jan.  31;70(3):1063–1071.    
  18. 18. Placental  Growth  Factor   Fischer  et  al.  Cell.  2007  Nov.;131(3):463–475.    
  19. 19. Placental  Growth  Factor   Fischer  et  al.  Cell.  2007  Nov.;131(3):463–475.    
  20. 20. Placental  Growth  Factor  
  21. 21. Células   progenitoras   endoteliales  Angiopoyetinas  
  22. 22. Anti  Ang-­‐2   Oliner  J  .  Cancer  Cell.  2004  Nov.  5;(6):507–516.    
  23. 23. Suri  et  al;  Cell  1996;87:1171-­‐80  
  24. 24. PDGFR  
  25. 25. PDGFR   Bergers  et  al.  Journal  of  Clinical  Investigation.   2003  Apr.  23;111(9):1287–1295.    
  26. 26. EMT  Hammers    et  al.  Molecular  Cancer  Therapeutics.  2010  Jun.  9;9(6):1525–1535.    
  27. 27. EMT  Hammers    et  al.  Molecular  Cancer  Therapeutics.  2010  Jun.  9;9(6):1525–1535.    
  28. 28. EMT  Hammers    et  al.  Molecular  Cancer  Therapeutics.  2010  Jun.  9;9(6):1525–1535.    
  29. 29. Incremento  de  invasión  tumoral  celular   Du  R  et  al,    Neurol  Oncol  2008;10:254-­‐64  
  30. 30. FGF  Casanova  et  al.  Cancer  Cell.  2005  Oct.  10;(8):299–309.    
  31. 31. FGF  En  un  modelo  de  ratones  con  carcinoma  de  islotes  pancreáticos  (RIP-­‐Tag2):  La  resistencia  a  un  anticuerpo  anti-­‐VEGFR2  se  acompañó  de  la  sobreexpresión  de  la  expresión  de  mRNA  de  varios  factoresproangiogénicos,  como  FGF  1,  2  y  7,  y  de    Ang1   Casanova  et  al.  Cancer  Cell.  2005  Oct.  10;(8):299–309.    
  32. 32. FGF  Casanova  et  al.  Cancer  Cell.  2005  Oct.  10;(8):299–309.    
  33. 33. mTOR  Carew  et  al.    Targ  Oncol.  2011  Mar.  9;6(1):17–27.    
  34. 34. EstrategiasTipo  de  resistencia   Vías  implicadas   Estrategia  terapéutica     HIF   mTOR  inhibitors     Histone  deacetylasa  inh     Antisense  HIF     FGF  1   FGF  trap     Anti-­‐FGF  receptor  antibody     FGF  receptor  kinase  inhibitor    Resistencia  adaptativa   IL-­‐8   Anti-­‐IL-­‐8  antibody   o  evasiva   PlGF   Anti  PlGF  monoclonal  antibody   Angiopoietin/TIE  system   Antiangiopoietin  ½  antibody   TIE-­‐2  receptor  kinase  inhibitor   Pericyte  coverage   PDGFR  kinase  inhibitors   Epithelial-­‐to-­‐mesenchimal  transition   Drug  holiday   Resistencia  intrínseca   Redundant  angiogenic  factors   Combinations  of  multi-­‐receptor  kinase   inhibitors  and  neutralising  antibodies   Tamaskar; Clin Adv Heme Oncol 2011;9-101-10
  35. 35. SELECCIÓNNo todos los tumores son iguales
  36. 36. SELECCIÓNResistencias/factores predictivos
  37. 37. RESISTENCIAVías alternativas de señalización
  38. 38. Nuevas estrategias

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