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Post-ASCO GU ca renal: Nuevas dianas y combinaciones 2013-05
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  • Inhibidor de CDK4 y 6
  • Inhibidor de CDK4 y 6
  • 16 pacientes
  • Se ha visto que las vías de mTOR están sobreexpresadas como respuesta celular al stress hipóxico.
  • Inmunoterapia de células dendríticas autólogas Se extraen cálulas dendríticas, se cultivan y se amplifican mediante exposición a RNA del propio tumor del paciente.
  • Más del 70% reciben segunda línea en ambos brazos
  • Más del 70% reciben segunda línea en ambos brazos
  • ALK1 se requiere para la formación de vasos maduros
  • Más del 70% reciben segunda línea en ambos brazo. Primera línea
  • Transcript

    • 1. Combinaciones de nuevos fármacos
    • 2. Combinaciones de nuevos fármacos
    • 3. Combinaciones de nuevos fármacos
    • 4. Fármacos n Efecto secundario (%) RefBevacizumab-everolimus80 HTA (11)Astenia (37)Anorexia (17)Proteinuria (15)Hainsworth2010Bevacizumab-temsirolimus88 Proteinuria (26)Estomatitis/mucositis (15)Astenia (12)Escudier2010Bevacizumab-sorafenib47 HFS y rashHTASosman2008Bevacizumab-sunitinib26 Fatiga, hemorragia, hiponatremia,HFS (10-20)Trombocitopenia, elevación lipasa(20-30)Proteinuria, HTA (>30)Feldman2009Efectos secundarios grado 3/4
    • 5. Fármacos n Efecto secundario (%) RefSunitinib-temsirolimus3 Rash, celulitis, trombocitopenia, gota(33)Patel2009Sunitinib-everolimus 19 Mucositis + trombocitopenia (45) Kroog2009Sorafenib-everolimus20 Diarrea, astenia, rash (10)Hipofosfatemia (45)Harzstack2011Efectos secundarios grado 3/4
    • 6. Fármacos n Efecto secundario (%) RefSunitinib-temsirolimus3 Rash, celulitis, trombocitopenia, gota(33)Patel2009Sunitinib-everolimus 19 Mucositis + trombocitopenia (45) Kroog2009Sorafenib-everolimus20 Diarrea, astenia, rash (10)Hipofosfatemia (45)Harzstack2011Efectos secundarios grado 3/4
    • 7. PD-0332991 (palbociclib)Logan et al, #413Inhibidor potente y selectivo de CDK4 y 6, bloqueandofosforilación de Rb
    • 8. PD-0332991 (palbociclib)Logan et al, #413Muestras de 28 RCC y líneas celularesIC50: 25-700 nMActividad antiproliferativa: bloqueo de ciclo celular enG0/G1 e inducción de apoptosis tardíaInhibe fosforilación de RBExpresión baja de P16 y E2F1: predicen sensibilidad
    • 9. Liu et al; Clin Cancer Res 2011;17:7634-44DePrimo et al; J Translat Med 2007;5;32Sunitinib y bevacizumabBruce et al; #434
    • 10. Sunitinib y bevacizumabBruce et al; #4341ªlínea
    • 11. Ciclo 1 VEGF total(pg/mL)VEGF libre(pg/mL)Día 1 80+70 51+47Día 29 150+62 103+35Día 29 hora 4 10+12 2+5D 42 177+34 97+18
    • 12. BNC105P + everolimus: fase I/IIHutson et al, #397Inhibidor de la polimerización de latubulinaDaña vasculatura tumoral:disrupción flujohipoxianecrosisAcción antiproliferativa directa
    • 13. 12 pacientes; 1-2 líneas previas
    • 14. No DLT en ninguno de los 12 pacientesGrado 3 Grado 2AnemiaDerrame pericárdicoFatigaAnemiaMucositis oralAnálisis PK: no interacciones entre ambos fármacos;continúa el estudio fase II
    • 15. IL-2 y entinostat: fase I/IIPili et al, #369Kato Y et al. Clin Cancer Res 2007;13:4538-4546ANTECEDENTESEntinostat: inhibidor de la HDAC
    • 16. 2 dosis de entinostat (3 y 5 mg) vo cada 2 sem+ IL-2 600.000 U/kg cada 8 h(días 1-5 y 15-19; ciclos cada 84 d)Esquema 3+36 pacientes: 1 ciclo (84 días). Clas clarasToxicidades grado 3/4:trombocitopenia (6)hipofosfatemia (6)neutropenia (2)No DLTRespuestas: 4/6
    • 17. Lenvatinib + everolimus: fase Ib/IIMolina et al; #358Inhibe:VEGFR 1-3FGFR 1-4RETKITPDGFβ
    • 18. N=20Ciclos de 28 dNº de líneas previas: 2 (0-5)35% habían recibido inh. mTOR previamente85%: habían recibido antiVEGFLevantinib a 3 niveles de dosis: 12 (7), 18 (11), 24 (2) mg +everolimus 5 mgMTD: L 18 mg + E 5 mgEficacia %RP 33RP + EE > 23 sem 61PFS 15 meses
    • 19. Toxicidad Todos los grados(%)Grado 3 (%) Grado 4 (%)Fatiga 50% 5%Diarrea 40% 10%Mucositis 40%Proteinuria 40% 10%Anorexia 35%Náuseas/vómitos 35% 5%Hipertensión 35%Rash 30%Sequedad cutánea 20% 5%Edema 20% 5%Hipercolesterolemia 5%
    • 20. AGS-003 + sunitinib en primera líneaAmin et al, #3576 ciclos sunitinib + AGS-003 (cada 3 sem x 5 dosis, después /12 sem)N=21 (11 de pronóst intermedio; 10 mal pronóst; Heng)Meses1º línea
    • 21. MesesPFS y OS según grupos de riesgo
    • 22. 43.2 meses22.5 meses7.8 mesesHeng et al; Lancet Oncol 2013;14:141-48
    • 23. Sunitinib + irradiated allogenic lymphocytesStein et al, #464Strair et al; J Clin Oncol 2003;1:2785-91Respuesta en 3/13 pacientes tratadosmediante linfocitos irradiados de undonante haploidéntico (hermanos/padres)
    • 24. Sunitinib + irradiated allogenic lymphocytesStein et al, #464Objetivo principal: SLPClas claras1ªlínea
    • 25. Tasa de respuestas: 44%Fiebre grado 2 en 1 pac,grado 1 en 5
    • 26. Dalantercept: previene la interacción de BMP9 y 10 conALK1 (activin receptor-like kinase 1); inhibiendoangiogénesisBMP10 elevado en sujetos resistentes a sunitinibEn sujetos que progresan a sunitinib se añadedalantercept: previene la reaparición de flujo sanguíneoSunitinib + dalanterceptStein et al, #464
    • 27. IL-2 + sorafenib: estudio ROSORCProcopio et al, #356Sorafenib 400 mg/12 h continuo +IL-2 4.5 MIU 5 d a la semana x 6 sem/8 sem en primera líneaN=128; 55% buen pronóstico en ambas ramasSorafenib + IL-2 Sorafenib pOS 38 m 33 m 0.667Supervivencia a los5 años25% 23%PFS 7.3 m 6.9 m 0.109Toxicidades g 3/4 38% 25%
    • 28. BEST trial: fase II aleatorizadoMcDermott et al;#354Hypothesistargeting multiple growht and survival pathwaysin vascular endothelial cells will result insupression of escape mechanisms to anti-angiogencic therapy in renal cell carcinoma
    • 29. VEGFPI3KPTENAKTmTORNRASRAF RAFMEKERKSorafenibBevacizumabTemsirolimusVEGFR
    • 30. BEST trial: fase II aleatorizadoMcDermott et al;#354N=361; diseñado paraencontrar 67% de mejoríaen SLP de las comb frente ala monoterapia conbevacizumab(9 vs 15 meses) Bevacizumab 10 mg/kg cada 2 semTemsirolimus 25 mg semanalesBevacizumab 10 mg/kg cada 2 semBevacizumab 10 mg/kg cada 2 semSorafenib 200 mg/12 h 5 días on/2 offSorafenib 200 mg/12 h contTemsirolimus 25 mg semanalesEstratificado por-Citokina/vacuna previa-No citokina/vacuna previa- Categorías de riesgoMotzer
    • 31. Objetivos• Principal– Supervivencia libre de progresión• Secundarios– Seguridad– Tasa de respuestas– Supervivencia global– Biomarcadores de respusta
    • 32. Brazo AbevacizumabBrazo Bbevacizumab/temsirolimusBrazo Cbevacizumab/sorafenibBrazo Dsorafenib/temsirolimusRandomized 89 91 90 91Inelegibles 2 6 3 5Retiradosantes de tratº1 4 0 0Elegibles 86 81 87 86Razones retirada %Progresión 60Efectos adversos 21Negativa paciente 7Fallecimiento durante el estudio 4Otros 8
    • 33. 1.00.80.20.40.60.00 10 20 30 40MesesSupervivencialibredeprogresión BevacizumabBeva/temBeva/soraSora/tem
    • 34. SLP(meses)
    • 35. Esquema RC RPBevacizumab 0 12%Bevacizumab-temsirolimus0 28%Bevacizumab-sorafenib 0 30%Sorafenib-temsirolimus 1% 26%
    • 36. TOXICIDADSEVERABrazo AbevacizumabBrazo Bbevacizumab/temsirolimusBrazo Cbevacizumab/sorafenibBrazo Dsorafenib/temsirolimusGrado 3 (%) 36 67 67 66Grado 4 (%) 1 7 13 15Grado 5(%) 2 1 1 1Grado 3/4 Grado 3/4 Grado 3/4 Grado 3/4Hipertensión 19/- 17/- 32/3 8/-Sde mano-pie -/- 1/- 22/- 3/-Fatiga 2/- 15/- 10/- 15/1Diarrea -/- 6/- 7/- 10/-Hipofosfatemia 1/- 8/- 11/- 33/-Proteinuria 9/- 23/- 9/- 1/-Hiperglucemia -/- 10/- 2/- 18/-Toxicidad grado 3/4 en >10% de los pacientes en al menos un brazo
    • 37. Eventos fatalesBevacizumab– Obtrucción intestinal– IAM 3 días después de comenzar tratºBevacizumab/temsirolimus– Isquemia cardiacaBevacizumab/sorafenib– HTA severa y hemorragia cerebralSorafenib/temsirolimus– Neumonitis
    • 38. 1.00.80.20.40.60.00 10 20 30 40MesesSupervivenciaglobalBevacizumabBeva/tem 1Beva/sora 1.01Sora/tem 0.9850HR
    • 39. Conclusiones estudio BEST• Ningún esquema fue superior a bevacizumab en SLP– Los 3 brazos de combinación: RR>20%• Mayor toxicidad en los brazos de combinación• Beva/sora: más eficaz, pero toxicidad no aceptable
    • 40. Estamos dispuestos a creer aquelloque anhelamos
    • 41. En Oncología, en ocasiones,“más no es mejor”(BEST, ROSORC, suni/beva)Estamos dispuestos a creer aquelloque anhelamos
    • 42. Si quieres ser feliz enteramente solo,jamás lo conseguirás
    • 43. EntinostatLevantinibAGS-003IALSi quieres ser feliz enteramente solo,jamás lo conseguirás

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