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Los andrógenos como diana terapéutica en CPRC
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Baiona marzo 2012

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Los andrógenos como diana terapéutica en CPRC Los andrógenos como diana terapéutica en CPRC Presentation Transcript

  • Los andrógenos como dianaterapéutica en el cáncer de próstata resistente a castración -CPRC- Dr. Martín Lázaro Complexo Hospitalario Universitario de Vigo Baiona, 9 de marzo de 2012
  • 90% 90% 35% 20%Elevación Metástasis Dolor Mets gangl/ PSA óseas intenso p. blandas
  • JOHN HUNTER 1756-1832castration in young maleanimals prevented furthergrowth of the prostate,whereas in the adult itcaused atrophy
  • Las  células  de  cáncer  de  próstata  son  muy   sensibles  a  andrógenos   Premio  Nobel  1966   5  años  más  tarde  se  desarrollaron  los  análogos  de  LHRH  Charles  Huggins  1901-­‐1997   Huggins C, Hodges CV. Cancer Research 1941;1(4):293–297.
  • Nacusi et al Nature Publishing Group 2011;8:378–384
  • Fuente  de  andrógenos  
  • FeldmanNature reviews 2001;1:34–45
  • ¿Qué  significa  Resistencia  a  la  Castración?   Progresión  de  la  enfermedad  a  pesar  de  niveles  de   castración  (testosterona  <  50ng/dl)   500 ng/dl Testosterona   Resistencia  a  la  castración   50 ng/dl PSA TDA
  • De  hormonosensible  a  resistente  a  la  castración  CPRC    muy  frecuentemente  es  dependiente  de  la    AcLvación  ligando-­‐RA   de Bono; ESMO educational program 2010
  • Progresión  mediada  por  andrógenos     CANCER  DE  PRÓSTATA  RESISTENTE  A  CASTRACIÓN   Terapia deprivación ExitusTamaño  y  acIvidad  del  tumor   (medido  según  nivel  de  PSA)   andrógenos Quimioterapia Tratamiento de soporte Tratamiento local 11,5   Tiempo   Pre  metastásico   Metastásico   (años)   AsintomáIco   SintomáIco   NO  resistente  a  castración   Resistente  a  castración  National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prostate Cancer. Version I. 2011.
  • Saraon et al. Clinical Chemistry 2011;57(10):1366–1375.
  • Definición  Cáncer  de  Próstata  Resistente  a  la   Castración   Asociación  Europea  de  Urología  (EAU)ü  Niveles  séricos  de  testosterona  <  50  ng/dl.  ü  Tres  aumentos  consecuLvos  de  PSA,  separados  una  semana,   resultando  en  un  incremento  del  50%  sobre  el  nadir,  con  un   PSA  >  2ng/ml  ü  AnLandrógenos  interrumpido  en  las  4  semanas  previas  o  una   segunda   manipulación   hormonal   hecha,   con   progresión   del   PSA  (a  pesar  de  manipulaciones  hormonales  xonsecuLvas)  ü  Progresión   ósea   por   gammagraVa   ósea   (2   lesiones   o   más)   o   progresión  de  las  lesiones  de  tejidos  blandos  según  RECIST   Mottet et al. Eur Urol 2011
  • Mecanismos de resistencia Feldman. Nature rev 2001;1:34–45.
  • Feldman. Nature rev 2001;1:34–45.
  • A. Gene B. Selection of mutations in amplification and the AR that confer broader increased ligand specificity expression of the AR mRNA and proteinC. Changes in theratios or expression E. Up-regulation ofbetween the AR cross-talk signaland its coregulators transduction(GTF, general pathways that cantranscription factor) activate the AR in a ligand-independent manner. D. Increased expression of steroidogenic enzymes Attar R M et al. Clin Cancer Res 2009;15:3251-3255
  • Cáncer  de  próstata  resistente  a  la   castración  Saraon et al. Clinical Chemistry 2011;57(10):1366–1375.
  • Hormonally  Driven  Resistance   Pre-­‐Receptor  (Ligand)  and  Receptor  Events   Pre-­‐Receptor   Events:     Adrenal  Receptor  events:   Androgen     ProducLon  AR  AmplificaLon   And  and  MutaLon   Polymorphisms      AR  Splice    Variants   Intracrine     Androgen   ProducLon       Ryan et al. Journal of Clinical Oncology 2011;29(27):3651–3658.
  • Intrinsic  Resistance  to  Androgen  DeprivaLon  Therapy  OS  by  prostate-­‐specific  anLgen  (PSA,  ng/mL)  status  at  end  of  inducLon  of  Androgen     Hussain et al. J Clin Oncol 2006; 24:3984-3990
  • RelaLve  Resistance  to  Androgen  DeprivaLon   Therapy:   Polymorphisms  in  CriLcal  Androgen  Synthesis  Enzymes  predict  TTP   on  iniLal  ADT   Aromatase   3-­‐beta  hydroxysteroid   17-­‐beta  hydroxysteroid   dehydrogenase     dehydrogenase    (A) genotype at rs1870050 (CYP19A1)    (B) genotype at rs1856888 (HSD3B1)(C) genotype at rs7737181 (HSD17B4) Ross  RW,  et  al;  JCO  Feb  20  2008:  842-­‐847    
  • RelaLve  Resistance  to  Androgen  DeprivaLon   Therapy:  Polymorphisms  in  CriLcal  Androgen  Synthesis  Enzymes  predict  TTP  on  iniLal  ADT   Ross  RW,  et  al;  JCO  Feb  20  2008:  842-­‐847    
  • Model  of  AR  AmplificaLon  as  Mechanism  of  Resistance  to  Androgen  DeprivaLon  Therapy   Chen et al., 2004 Nature Medicine
  • Higher  AR  levels  in  CRPC  tumors  CRPC samples have robust At autopsy 73% of 15 samplesAR expression exhibit AR amplification. Mohler et al; Clin Cancer Res 2004;10:440-448 Friedlander/Paris et al
  • AR  AmplificaLon  is  “Acquired”   Prostate  Biopsy       06/09/2004  Discordance  of  AR  amplificaLon  (not  present  in  ‘04,  present  in  ‘09)   Blood  for  CTC   08/06/2009     Mark  Magbanua,  John  Park  UCSF    
  • Ryan; Journal of Clinical Oncology 2011;29:3651–3658
  • Síntesis  de  andrógenos  en  la  castración   La producción de andrógenos intratumoral aumenta con la progresión al estado resistente a la castración
  • Persistencia  de  andrógenos  a  pesar  de  la   DEPRIVACIÓN  ANDROGÉNICA   Síntesis  de  andrógenos  intratumoral   Las  células  tumorales  prostáLcas  convierten  los  precursores  androgénicos   adrenales  (DHEA  y  androstendiona)  en  testosterona  y  DHT  para  nutrir  su   propio  crecimiento.     También  pueden  producir  de  novo  andrógenos  para  moLvar  su  crecimiento  y   proliferación.      1.  Hofland  J  et  al.  Cancer  Res.  2010;70(3):1256-­‐1264.  2.  Leon  CG  et  al.  Prostate.  2010;70:390-­‐400.  3.  Montgomery  BR  et  al.  Cancer  Res.  2008;68(11):4447-­‐4454.  4.  Stanbrough  M  et  al.  Cancer  Res.  2006;66(5):2815-­‐2825.  
  • Testosterone and dihydrotestosterone occur inrecurrent prostate cancer tissue at levels sufficient toactivate androgen receptor Próstata (benigna) Cáncer de próstata Mohler, Clin Cancer Research 2004;10:440–448
  • Persistencia  de  andrógenos  a  pesar  de  la   DEPRIVACIÓN  ANDROGÉNICA   MetastaLc   Lssue   samples   (3   sites   of   metastasis   from   4   paLents)   were   acquired  from  paLents  with  castrate  T  levels   Mostaghel  et  al.  Urol  Oncol  2009;  27(3):  251-­‐257  
  • CYP17  enzima  clave  para  la   androgénesis  Clave  para  la  síntesis  de  andrógenos  a  3  niveles:   –  TesLcular   –  Glándula  suprarrenal   –  Intratumoral  
  • ¿Cómo  se  consigue  el  aumento  de     síntesis  de  andrógenos  intratumoral?  Fuente  de  andrógenos  intratumoral   Expresión   enzimáLca   de   las   principales   enzimas   esteroidogénicas  en  CPRC  frente  a  tumor  primario   CYP17
  • Los  bajos  niveles  de  andrógenos  tras  la   castración  Lenen  relevancia  clínica  Impacto  en  supervivencia.  A  menor  niveles  de  testosterona  sérica  mayor  supervivencia  
  • CPRC  no  es  andrógeno-­‐independiente  Mecanismos  biológicos     -  Sobrexpresión/amplificación  del  AR   -  Mutaciones  de  AR     -  Incremento  en  la  síntesis  de  ligandos  de  AR   -  CoacIvadores  de  AR  y  chaperonas   -  AcLvación  de  AR  por  vía  independiente  de  ligando     Sharifi N, et al. J Investig Med. 2010;58:938-944. Dutt SS, et al. Future Oncol. 2009;5:1403-1413.
  • Progresión  mediada  por  andrógenos   La  señalización  dependiente  de  andrógenos  esLmula  el  crecimiento  tumoral  a   pesar  de  los  niveles  de  castración  de  testosterona.   Los  andrógenos  como     diana  terapéuIca   Visión  emergente:     Amplificación del RA Producción/conversión Superposición  de   (30%) Mutación del RA de andrógenos intratumoral mecanismos  de   resistencia   Persistencia de niveles séricos de andrógenos (ej. andrenal)1.  Van Allen et al. Curr Opin Urol. 2009;19:315-3212.  Bonkoff et al. Berges R. Prostate. 2010;70:100-112.
  • CYP17  enzima  clave  para  la  androgénesis  •  CYP17  como  diana  de  tratamiento  •  Clave  para  la  síntesis  de  andrógenos  a  3  niveles:   -  TesLcular   -  Glándula  suprarrenal   -  Intratumoral  
  • Mecanismo  de  acción   Colesterol   Desmolasa   Renina   Deoxy-­‐ Pregnenolona   Progesterona   CorLcosterona   Aldosterona   corLcosterona   CYP17   17α-­‐hydroxylase   11β-­‐Hydroxylase   17α-­‐OH-­‐ 17α  –OH-­‐ 11-­‐Deoxy-­‐ pregnenolona   CorIsol   progesterona   corLsol   CYP17   C17,20-­‐lyase   5α-­‐reductasa   DHEA   Androstenediona   Testosterona   DHT   CYP19:  aromatasa   Estradiol  1.   Ang  JE,  et  al.  Br  J  Cancer.  2009;100:671-­‐675.  2.  Award  G,  et  al.  J  Clin  Oncol.  2008;26:4563-­‐4571.  
  • Acetato  de  abiraterona  inhibe  los  dos   puntos  clave  en  la  síntesis  de  andrógenos   Abiraterona  bloquea  la  producción  de  andrógenos,  incluyendo  la  testosterona   y  DHT,  a  través  de  la  inhibición  selecLva  y  potente  de     CYP17  enzimáLca  acLvidad1,2  1.   Ang  JE,  et  al.  Br  J  Cancer.  2009;100:671-­‐675.  2.  Award  G,  et  al.  J  Clin  Oncol.  2008;26:4563-­‐4571.  
  • Biología del cáncer de próstata resistente a la castración
  • En CPRC pequeñas cantidades de andrógenos (testosterona <50ng/ml) pueden estimular la progresión tumoral Existen distintos mecanismos adaptativos a la castración:  A  nivel  de  RA    Producción  de  andrógenos  a  nivel  intratumoral  La producción de andrógenos adrenales e intratumorales se considera un objetivo terapéutico