2012-Factores pronóstico en cáncer renal

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2012-Factores pronóstico en cáncer renal

  1. 1. Prognosis factor: provides information about the patient’s overall disease outcome independent of any specific interventionPredictive factor: provides information about the probability of benefit or toxicity from a specific intervention
  2. 2. INDIVIDUALIZAR COMPARAR ESTRATIFICAR
  3. 3. Factores clínicos
  4. 4. FACTORES CLÍNICOSCATEGORÍA Factor pronósticoRelacionados con el paciente Síntomas PS
  5. 5. FACTORES CLÍNICOSCATEGORÍA Factor pronósticoRelacionados con el paciente Síntomas PSCrecimiento tumoral Sitio y nº de metástasis Fosfatasa alcalina Hiponatremia LDH Anemia Hipercalcemia Intervalo libre de enfermedad
  6. 6. FACTORES CLÍNICOSCATEGORÍA Factor pronósticoRelacionados con el paciente Síntomas PSCrecimiento tumoral Sitio y nº de metástasis Fosfatasa alcalina Hiponatremia LDH Anemia Hipercalcemia Intervalo libre de enfermedadMarcadores proinflamatorios VSG PCR Neutrofilia Trombocitosis
  7. 7. FACTORES CLÍNICOSCATEGORÍA Factor pronósticoRelacionados con el paciente Síntomas PSCrecimiento tumoral Sitio y nº de metástasis Fosfatasa alcalina Hiponatremia LDH Anemia Hipercalcemia Intervalo libre de enfermedadMarcadores proinflamatorios VSG PCR Neutrofilia TrombocitosisTratamiento Nefrectomía citorreductora
  8. 8. Interferón: mejoría en la supervivencia en pacientes nefrectomizados OS N=85 7m 17 m Mickisch et al; Lancet 2001; 358:966-70
  9. 9. Interferón: mejoría en la supervivencia en pacientes nefrectomizados N=245 12.5 vs 8.1 m Flanigan RC. NEJM. 2001;345:1655–9.
  10. 10. En la era de las terapias dirigidas… N=328 Aben KKH, European Journal of Cancer 2011;47(13):2023–32
  11. 11. Sunitinib in patients with or without prior nephrectomy in a expanded access trial of mRCC: response Response, n (%) Pat with prior nfx Patients without (n=3014) prior nfx (n=192) RR 538 (18%) 17 (9%) SD >3 months 1764 (59%) 118 (61%) Clinical benefit 2302 (78%) 135 (70%) Szczylik et al; ASCO 2008; #5124
  12. 12. Sunitinib in patients with or without prior nephrectomy in a expanded access trial of mRCC: OS Patients with prior nfx 1.0 Patients without prior nfx 0.8 OS probability 0.6 0.4 0.2 0 5 10 15 20 25 30 Months Szczylik et al; ASCO 2008; #5124
  13. 13. N=113 N=201Choueiri et al; J Urol 2011;185:60-66
  14. 14. KPS >80 KPS <80 Choueiri et al; J Urol 2011;185:60-66
  15. 15. ¿Podemos seleccionar mejor a los pacientes candidatos a nefrectomía citorreductora? serum albumin below the lower limit of normal LDH level above the upper limit of normal tumor T3 or T4 symptoms at presentation caused by a metastatic site (eg, bone pain, neurologic symptoms, etc) presence of liver metastasis radiographic evidence (1 cm) of retroperitoneal or supradiaphragmatic adenopathy at the time of CNCN=cytoreductive nephrectomy Culp SH; Cancer 2010;116(14):3378–88
  16. 16. ¿Podemos seleccionar mejor a los pacientes candidatos a nefrectomía citorreductora? N=566CN=cytoreductive nephrectomy Culp SH; Cancer 2010;116(14):3378–88
  17. 17. CARMENA study Nefrectomía SunitinibN=576 Sunitinib
  18. 18. Modelospronósticos
  19. 19. MSKCC Group Heng Patil Choueiri Motzer FrançaisPatient 463 pat 782 patients 645 patients 375 patients 120 patientspopulation treated with with with treated with treated with IFN on inmunoth on suni/sora/be sunitinib beva/sora/su prospective trials va at multiple ni/axi on clinical trials NA centers prospective clinical trials at a single centerCommon KPS <80% ECOG PS KPS <80 ECOG ECOGprognostic LDH >1.5 ULN Hb level <LLN Ca >ULN LDH Ca < 8.5/>10factors Calcium>10 DFI > 1 year Hb level <LLN Calcium DFI < 2 yearscompared DFI < 1 year Hemoglobinwith Motzer DFI < 1yearcriteriaSpecific N of met Neutr >ULN Bone mets Neutr >4500 sites Plat >ULN Plat >300 SR >100 or CRP >50
  20. 20. El pionero: Elson en 1988 N=610- ECOG- Tiempo desde dx inicial- Nº de sitios mets- QMT previa- Pérdida de peso Elson et al. Cancer Research 1988;:7310–3
  21. 21. Motzer: parte 1 N=670Motzer RJ, Journal of Clinical Oncology 1999;2530-2540:1–11
  22. 22. Motzer: parte 2 N=463Motzer RJ, Journal of Clinical Oncology 2002;20: 289-296
  23. 23. Motzer: parte 3 N=251Motzer RJ, Journal of Clinical Oncology 2004;22: 454-463
  24. 24. CCF: criterios de Motzer y añade radioterapia previa y localizaciones mets N=353 Mekhail TM. Journal of Clinical Oncology 2005;23(4):832–41
  25. 25. Grupo francés de inmunoterapiaN=782 Negrier, World J Urol 2005;23:161-5
  26. 26. Choueiri N=120 Choueiri TK. Cancer 2007;110(3):543–50.
  27. 27. Choueiri N=120 Choueiri TK. Cancer 2007;110(3):543–50.
  28. 28. Choueiri N=120 Choueiri TK. Cancer 2007;110(3):543–50.
  29. 29. Patil: sunitinib vs IFN Sunitinib IFN N=375 N=375 HR HRLDH 2 1.79Calcio 1.55 1.33Tiempo dx-tratº > 1 año 1.70 1.63vs < 1 añoECOG 0 vs 1 1.52 --Hemoglobina 0.13 0.03Mets óseas 1.46 1.63Afectación ganglionar -- 1.95 Patil S. Annals of Oncology 2011;22(2):295–300.
  30. 30. Heng N=645Variable n %Inmunoterapia previa 1ª línea anti-VEGF 431 66.8 2ª línea anti-VEGF 214 33.2Tratamiento Sunitinib 396 61.4 Pazopanib 200 31 Bevacizumab 49 7.6 Heng DYC, Journal of Clinical Oncology 2009;27(34):5794–9
  31. 31. Heng N=645Riesgo favorable: 0 factoresRiesgo intermedio: 1-2 factoresRiesgo alto: 3-6 factores Heng DYC, Journal of Clinical Oncology 2009;27(34):5794–9
  32. 32. HengEl único sometido a validación internaHeng DYC, Journal of Clinical Oncology 2009;27(34):5794–9
  33. 33. Porcentaje de pacientes supervivientes a 2 años PronósticoBuen pronóstico Mal pronóstico intermedio
  34. 34. Correlation between Countries Annual Per Capita Chocolate Consumption and the Number of Nobel Laureates per 10 Million Population. Messerli FH. N Engl J Med 2012. DOI: 10.1056/NEJMon1211064
  35. 35. Biomarcadores
  36. 36. Factores circulantes
  37. 37. VEGF family VEGF-A,B,C,D; PDGF; receptors (VEGFR-1, 2, 3)Pacientes con carcinoma de células renales: niveles elevados N=302; tratados con citokinas Negrier et al; ASCO 2007; #5044
  38. 38. VEGF family VEGF-A,B,C,D; PDGF; receptors (VEGFR-1, 2, 3)Pacientes con carcinoma de células renales: niveles elevados N=712; datos del TARGET Niveles elevados: correlación con peor MSCC, peor PS ECOG Análisis multivariable: independiente en PFS tratados con placebo; independiente en OS en los 2 brazos Escudier et al; J Clin Oncol 2009;27:3312-3318
  39. 39. VEGF familyN=712.Niveles elevados: correlación con peor MSCC, peor PS ECOGAnálisis multivariable: independiente en PFS tratados conplacebo; independiente en OS en los 2 brazos Escudier et al; J Clin Oncol 2009;27:3312-3318
  40. 40. Pazopanib: Tran et al Lancet Oncol 2012;13:827-373 pasos: 129 pac con respuesta en fase II; 219 pac del fase II y344 de fase IIIConcentraciones plasmáticas pretratamiento de factoresangiogénicos y citokinas (CAFs)Fase screening: 17 CAFs; 5 candidatos en el screening inicial: IL-6, IL-8, HGF, TIMP-1, E-selectine.Análisis confirmatorio: se añaden VEGF y osteopontina a IL-6, IL-8 y HGF
  41. 41. Pazopanib: Tran et al Lancet Oncol 2012;13:827-37Fase validatoria: fase III pac con pazopanib: altas concentraciones de IL-8, osteopontina, HGF y TIMP-1 se asociaron a menor SLP pac con placebo: altas concentraciones de IL-6, IL-8, osteopontina se asociaron a menor SLP
  42. 42. Pazopanib: Tran et al Lancet Oncol 2012;13:827-37
  43. 43. Pazopanib: Tran et al Lancet Oncol 2012;13:827-37 Niveles de IL-624 m (pazop)9.9 m Low High
  44. 44. En tejido
  45. 45. Alteraciones VHL Cr 3p25; alteraciones en 42%Delecciones/inserciones, mutaciones missense/nonsense, LOH, metilación promotor VHL No asociación Inactivación Pérdida de VHL: función: Kondo et al; pronóstico pronóstico G Chrom Ca favorable desfavorable 2002; 34:58 Patard; Kim; Baldewijns; Int J Cancer Oncol Rep Cell Oncol 2008; 123:395 2005; 13:859 2009; 31:371 Yao et al; Schraml et al; Smits et al; JNCI 2002; J Pathol 2002; Clin Ca Res 94:1569 196:186 2008; 14:782
  46. 46. Factor inducible por hipoxia Tissues microarrays High High cytoplasmatic/ cytoplasmatic/ nuclear HIF1a nuclear HIF1a expression: expression : mejoría sv mal pronóstico Lidgren; Dorevic; Eur Urol 2006; J Exp Clin C 50:1272 Res 2009; 28:40 Dorevic; J Exp Clin C Klatte; Res 2009; CCR 28:40 2007;13:7388
  47. 47. SNP analysis241 pacientes tratados con pazopanib27 polimorfismos FGFR2 IL-8 OS VEGF (1154) FLT4 NR112 Xu et al; J Clin Oncol 2011; 29 #303
  48. 48. Anhidrasa carbónica IXPresente en 94-97%; TMAs. N=321Baja expresión (<85%): factor pronóstico (peor SG) solo en mets Bui et al; Clin Cancer Res 2003;9:802
  49. 49. Anhidrasa carbónica IXTMAs. N=228. IHQBaja expresión: factor pronóstico negativo solo en I-III Sandlund et al; BJU 2007;100:556
  50. 50. Anhidrasa carbónica IXN=730; localizada y mets. IHQBaja expresión: NO factor pronóstico independiente Leibovich et al; JCO 2007;25:4757
  51. 51. Anhidrasa carbónica IXN=118; mets. IHQFactor pronóstico independiente: NO Choueiri et al; BJU 2010;106:772
  52. 52. B7-H4N=259 pacientes nefrectomizados; IHQB7-H4 positivo: asociado a incremento en mortalidad por cáncerrenal en análisis univariante Krambeck et al; Proceedings of the National Academy of Sciences 2006;:1–6
  53. 53. IMP3Member of IGF-II mRNA binding protein familyN=371; localized primary tumors+ vs neg: HR: 4 (multivariante) Jiang et al; Lancet Oncol 2006;7:556
  54. 54. IMP3N=716; localized primary tumorsPresente en el 30% de los tumores (213) Hoffmann et al; Cancer 2006;112:1471
  55. 55. Molecular expression profiling
  56. 56. Rini and colegas ASCO 2010 #4501N=931Nefrectomía; RT-PCR732 genes examinados: 16 asociados a SLPLa expresión aumentada se asoció a un riesgo más bajo derecidiva en los genes relacionados con la angiogénesis (EMCN,NOS3) y con inmunidad (CCL5, CXCL9)
  57. 57. Zhao et al PlosMed 2006;3:e13N=177Nefrectomía; DNA-microarrays279 genes asociados a SLP
  58. 58. Zhao et alPlosMed 2006;3:e13
  59. 59. Biomarker prognostic models
  60. 60. Kim et al• N=150; mets J Urol 2005;173:1496• IHQ: Ki67; p53; gelsolin, CA9, CA12, PTEN, epitelial cell adhesion molecule, vimentine• Multivariante:
  61. 61. Kim et alJ Urol 2005;173:1496
  62. 62. Parker et al Cancer 2009;115:2092N=634IHQ: BT-H1; survivin, Ki67
  63. 63. Parker et alCancer 2009;115:2092
  64. 64. Parker et alCancer 2009;115:2092 Low: 0, 2, 3 High: 4, 5, 7
  65. 65. Resumen
  66. 66. ResumenBiomarker Role CommentsVHL alterations Dudas como F. Pron Estudios más grandesHIF-1 Dudas como F. pron Tinción citoplasmática/nuclearVEGF-A Potencial f. pronóstico: Falta definir punto de VEGF alto asociado con corte peor SGCAIX Incierto Niveles de expresión en mets pueden no ser representativos de primarioPTEN InciertoB7-H1 Expresión + se asocia a Se necesitan estudios peor supervivencia prospectivos (nefrectomía)IMP3 Expresión +: peor supervivencia
  67. 67. Criterios clínicos siguenteniendo validez
  68. 68. Obstáculos: reproducibilidad,variabilidad inter- e intrapaciente,valores de corte
  69. 69. Futuro biomarcadores:comparación con clínicos Validación externa

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