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Ca próstata: cuando la quimioterapia está indicada 05-2013
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Ca próstata: cuando la quimioterapia está indicada 05-2013

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  • There was a trend toward improved median OS for patients who received docetaxel for ≤3 months in the abiraterone + prednisone arm vs. the placebo + prednisone arm.Although this difference was not statistically significant because of the small sample size in this group, the effect size was consistent with the whole study population.For patients who received docetaxel for more than 3 months, median OS was longer in the abiraterone + prednisone arm vs. the placebo + prednisone arm
  • 146 sites in 26 countries. Here are the European countriesBelgium, Czech Republic, Denmark, Finland, France, Germany, Hungary, Italy, Netherlands, Russia, Slovakia, Spain, Sweden, Turkey, UKBetween Jan 2, 2007, and Oct 23, 2008, 755 mCRPC patients who progressed during and after treatment with a docetaxel-based regimenpatients were randomly assigned to 2 treatment groups:cabazitaxel or mitoxantrone plus prednisone or prednisoloneEach patient was to be treated until disease progression, death, unacceptable toxicity, or for a maximum of 10 cycles (30 weeks)Patients were stratified according to ECOG PS 0,1 vs 2 and non measurable diseasePremedication for cabazitaxel patients was rather simple with just 1 IV infusion ≥30 minutes before cabazitaxel dose. It consisted of antihistamine, steroid, and H2 antagonist. The Antiemetic prophylaxis was administered when necessary.
  • MEDIANA EDAD: 67-68 AÑOS% PACIENTES > 75 AÑOS: 18-19 %ENF. MEDIBLE > 50%EXTENSIÓN ENF: VISCERAL: 25%TODOS ESTOS GRUPOS: PEOR PRONÓSTICO

Transcript

  • 1. Resistente a la castraciónSensible a la castraciónSintomáticoASINTOMÁTICONo metástasisTerapia localDeprivación de andrógenosQuimioterapiaPostquimioterapiaDeathDesde el punto de vista del tratamiento hormonal existen dos tipos de pacientes:1. Cáncer de próstata sensible a terapia hormonal2. Cáncer de próstata resistente a la castraciónMetástasisHistoria natural del cáncer de próstata
  • 2. Retirada de antiandrógeno 20-35% 3-5 mesesFlutamida 34-54%Bicalutamida altas dosis 20-24%Nilutamida 29-50% 11 mesesAcetato de megestrol 8-12%Corticoides a bajas dosis 18-22%Aminoglutetimida 37%Ketoconazol 27-63%Estrogenos (DES) 26-66%% respuestas duraciónTratamiento hormonal de segunda línea
  • 3. Existen 5 grupos de pacientes con PATRONES deRECIDIVA diferentesSubtipo Patrón de diseminación1 Progresión local sin metástasis2 Aumento de PSA sin enfermedad metastáticadetectable3 Diseminación ganglionar sin metástasis óseas niviscerales4 Enfermedad ósea con o sin afectaciónganglionar y sin diseminación visceral5 Metástasis viscerales
  • 4. 1. Tannock IF. J Clin Oncol 19962. Kantoff PW,J Clin Oncol 1999AÑOS 90: MITOXANTRONACALGB 91822MITROXANTRONAHIDROCORTISONAHIDROCORTISONAPDescenso de PSA ≥ 50% 38% 22% 0,008TTP 3,7 m 2,3 m 0,025Respuesta en dolor ++++ ++ NSSupervivencia 12,6 m 12,3 m NSESTUDIO CANADIENSE1(Tannock)MITROXANTRONAPREDNISONA (n=80)PREDNISONA(n=81)% % PRespuesta al dolor 29 9 0,01Consumo de analgésicos 9 9Beneficio paliativo 38 21 0,025
  • 5. Tannock et al, NEJM 2004; 351(15): 1502-12Petrylak et al, NEJM 2004; 351(15): 1513-20Docetaxel 3 wDocetaxel weeklyDocetaxel: estándar en primera línea
  • 6. Stratification:Pain levelPPI ≥ 2 or AS ≥ 10vs.PPI < 2 or AS < 10KPS≤70 vs. ≥ 80Docetaxel 75 mg/m2 q3 wks +Prednisone 5 mg bidMitoxantrone 12 mg/m2 q3 wks +Prednisone 5 mg bidRANDOMIZEDocetaxel 30 mg/m2 wkly 5 of 6 wks +Prednisone 5 mg bidObjetivo principal:Supervivencia globalN= 1006TAX327: diseño del estudioTannock et al. N.England J Med 2004,351:1502-1512
  • 7. TAX-327: Criterios inclusiónPacientes con adenocarcinoma próstata por histología conenfermedad metastásica en progresión a tratamientohormonal.4 semanas entre la retirada antiandrógeno (6 semanas en elcaso de bicalutamida) y la inclusión.Progresión de la enfermedad: elevación de los niveles séricosde PSA medidos en tres medidas consecutivas separadas almenos una semana o estudios de imagen.Tannock et al. N.England J Med 2004,351:1502-1512
  • 8. Study ObjectivesPrimary objective- Overall survivalSecondary objectives- Pain response- ≥ 50% PSA decline- Measurable response- Quality of lifeTannock et al. N.England J Med 2004,351:1502-1512
  • 9. Patient Characteristics (n=1006)*All included in the intent to treat analysisDocetaxel3-wklyDocetaxelwklyMitoxantroneRandomized 335 334 337Ineligible*(%) 12 12 12Median age (range) 68(42-92) 69(36-92) 68(43-86)≥ 80 Karnofsky PS (%) 88 87 86Pain level ≥ PPI 2 or AS ≥ 10 (%) 45 45 46Prior treatment (%)ProstatectomyRadiotherapyEstramustine195219244418215121
  • 10. Patients CharacteristicsDocetaxel3-wklyDocetaxelwklyMitoxantroneHormonal Manipulations (%)12>2968238722166925Median PSA (ng/ml) 114 108 123Gleason Score (%)≤78-10Not available423126403129422830Extent of Disease (%)Bone metastasesVisceral disease902291249222
  • 11. TAX327: SUPERVIVENCIA GLOBAL¹Berthold et al; J Clin Oncol 2007,26:242-24519.2 m17.8 m16.3 m24% reducción del riesgo de muerte(CI 95%; 0.62-0.94; p=0.009)
  • 12. Berthold et al; J Clin Oncol 2007,26:242-245
  • 13. Influencia de la edad en la decisión de tratamiento enel CPRCEl 71% de las muertes por cáncer de próstatason en pacientes mayores de 75 años (SEERdatabase)Solo entre el 18-28% de los pacientes incluidosen recientes ensayos clínicos tienen > 75 añosLa edad no ha demostrado ser un factorpronóstico independiente en la supervivenciaespecífica por cáncer de próstataComorbilidades, situación de dependencia y elestado nutricional son los factores másdeterminantes para decidir el tratamientoadecuado
  • 14. Elderly - Conclusions• In TAX 327 patients aged >75 yearsexperienced the same benefit withdocetaxel as younger patients (Tannocket al, 2004)• There is an increased risk of neutropeniain elderly patients receiving docetaxel• Greater caution closer monitoring ofblood counts, and, when appropriate,growth factor support• Age alone should not discount a patientwith metastatic AIPC from receivingchemotherapy0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4ITTAge <65Age ≥65Age ≥75Pain noPain yesKPS ≥80KPS ≤70Hazard ratio in favour ofDocetaxel Mitox3q w
  • 15. Factores Pronósticos
  • 16. Factores pronósticosbasalesEdadPerformance statusDolorGleason scoreAfectación visceralNo de localizacionesTipo de progresiónNiveles PSA y PSA-DTAnemiaFosfatasa alacalinaAlbúminaLDHCTCDescenso del PSAMejoría del dolorMejoría calidad de vidaSLP por PSASLP radiológicaCambios en el contajede CTC ( > 5 to < 5)?Armstrong AJ, et al. Eur Urol 2012; 61:549-59Factores pronósticospost-tratamientoMarcadorespredictivosMarcadores pronósticos y predictivos en CPRC
  • 17. TAX 327: A multivariate prognostic modelincorporating PSA kinetics• 1006 men with HRPC– 686 men 3 or more baseline PSAmeasurements each separated by at least 1 week(univariate analysis)– 635 men PSA kinetics + all other dataavailable (multivariate analysis)• Median PSA 114 mg/ml (n=1006)• Median PSA-DT 55 days (n= 686)• A nomogram to predict 1-, 2-, and 5-year survival probabilityof patients with progressive HRPC was constructed using dataderived from 686 patients and 518 mortality eventsArmstrong AJ, et al. Clin Cancer Res 2007; 13:6396-6403
  • 18. Análisis multivarianteFactores pronósticos independientes HRPresencia de mets hepáticas 1.66Número de sitios metástasicos 1.63Dolor significativo 1.48Karnofsky < 70 1.39Tipo de progresiónenfermedad medible 1.37PSA doubling time pretratamiento <55 días 1.2PSA 1.17 (per log rise)Alto grado tumoral 1.18Fosfatasa Alcalina 1.27Hemoglobina 1.11 (per unit decline)
  • 19. Nomograma en pacientes con CPRC incluidos enel estudio TAX 327Armstrong AJ, et al. Clin Cancer Res 2007; 13:6396-6403
  • 20. TAX-327Factores pronóstico pre-quimioterapiaArmstrong et al. Eur J Cancer 2010;46:517No >30% disminución dePSA (n=214)>30% disminución de PSA(n=442)Mets viscerales (%) 28 20Dolor óseo basal (%) 54 42Hemoglobina g/dL (media) 12.4 12.7Múltiples lesiones óseas (%) 86 79Fosfatasa alcalina (UI/d) 521 404Progresión por PSA como únicocriterio de inclusión (%)13 18Progresión por criterios descan óseo (%)77 67
  • 21. TAX-327:Factores pronóstico pre-quimioterapiaFactores pronóstico: dolor, metástasis viscerales, anemia y progresión óseaArmstrong et al. Eur J Cancer 2010;46:517
  • 22. Good risk(n=215)Intermediaterisk(n=238)Poor risk(n=199)p>30% 3 month PSA decline (%) 78 66 58 <0.0001>50% PSA decline (%) 58 46 40 0.003PSA normalisation 23 17 8 0.001Pain response (%) 39 33 34 0.88Measurable RR 19 9 5 0.018Median OS (months) 25.7 18.7 12.8 <0.0001One year survival rate (%) 87 73 55 <0.0001Armstrong et al. Eur J Cancer 2010;46:517
  • 23. Supervivencia en pacientes con CRPC según localización de laenfermedad (clasificación del PCWG2)Armstrong et al. Eur J Cancer 2010;46:517
  • 24. Oudard S, et al. BJUI 2009Supervivencia en el CPRC según la intensidaddel dolor
  • 25. Oudard S, et al. BJUI 2009Supervivencia en el CPRC según la intensidaddel dolorIntensidad dolor SM(meses)1-año, % 2-años,%3-años,%Mínimo/ningunoPSA-DT > 45 díasPSA-DT < 45 días21.432.416.5758672436233294525Leve 15 56 20 11Moderado/severo 13 52 20 4
  • 26. Integrating PSA Kinetics• Baseline PSA kinetics (PSADT or PSA velocity)• Have not been shown conclusively to be anindependent prognostic factor in HRPC(retrospective reviews, small size)
  • 27. Armstrong AJ, et al. Clin Cancer Res 2007;13:6396Supervivencia según niveles de PSA y PSA-DT en CPRC:Análisis del estudio TAX327
  • 28. Armstrong AJ et al. Clin Cancer Res 2010;203-11Nomograma tras progresión a la quimioterapia
  • 29. Cuando debemos iniciar tratamiento dequimioterapiaPaciente Asintomático con factores de mal pronóstico:– PSADT inferior a 55 días– Hemoglobina baja y/o FAlc elevadasPaciente SintomáticoMetástasis viscerales (hepáticas)
  • 30. Tratº tras progresión a docetaxel
  • 31. • Retratamiento condocetaxel• Nuevos fármacos• Predecir sensibilidad aabiraterona
  • 32. Ref Estudio R. PSA >50%Toxicidadhem G 3-4SG(95% CI)Ansari2008Retrospectivo10 pac100 % Neutr 7 % 13 mEymard2010Retrospectivo50 pac48 % 6 % 16 m(13-20)Loriot2010Retrospectivo39 pac38 % NR 16 m(12-20)Di Lorenzo2010Fase II45 pac24 % Neutr 8 %Trom 4%13 m(7-18)Heck2012Retrospectivo44 pac28 % NR 22 m(20-23)Caffo2012Retrospectivo46 pac66 % Neutr 2 % 22 m(17-27)Oudard2011Retrospectivo270 pac40 % NR 17-18 m
  • 33. Heck et alBJU Int 2012;110:635-4022 vs 7 mSupervivencia según respuesta de PSA a la primera líneaLa respuesta de PSA> 30% no se correlacionó con una mejor SGN=39
  • 34. di Lorenzo et alBJU Int 2010;107:234-39N=45Pacientes que progresan al menos 5 meses después del último ciclo de docetaxelRespuesta PSA: 24% de los pacientes
  • 35. di Lorenzo et alBJU Int 2010;107:234-39PFS: 5 meses SG: 13 mesesMás respuestas en los pacientes que habían progresado>7 meses después (75 vs 20%)
  • 36. Oudard et alECCO 2011 abstract 7049N=270 pacRetrospectivo223 con docetaxel47: No taxano
  • 37. Oudard et alECCO 2011 abstract 7049N=270 pacRetrospectivo223 con docetaxel47: No taxano17 m18 mAnálisis multivariante: asociación de estramustina; ILP > 6 meses
  • 38. Docetaxel Abiraterona CabazitaxelMediana PSA 70 137 144Mets viscerales 35%(17% hep)32%(11% hep)25%Progresióndurante docetaxel0 50% 30%(42% < 3 m)Número deregímenesprevios dedocetaxel1 30%: 2 o más 16%: 2 o másSG en pac quehan progresado>3 m13 m* 16.1 m 14 mHR 0.70
  • 39. Comparativa (no válida!)
  • 40. • Retratamiento condocetaxel• Nuevos fármacos• Predecir sensibilidad aabiraterona
  • 41. ACETATO DEABIRATERONAENZALUTAMIDACABAZITAXEL ALPHARADINSIPULEUCEL
  • 42. COU-AA-301 Study Design• Phase 3, multinational, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study.• Stratification according to:– ECOG performance status (0-1 vs. 2)– Worst pain over previous 24 hours (BPI short form; 0-3 [absent] vs. 4-10 [present])– Prior chemotherapy (1 vs. 2)– Type of progression (PSA only vs. radiographic progression with or without PSA progression)Abiraterone 1000 mg dailyPrednisone 5 mg BIDN=797Primary end point:• OS.Secondary end points (ITT):• TTPP.• rPFS.• PSA response.Efficacy endpoints (ITT)Placebo dailyPrednisone 5 mg BIDn=398RANDOMIZED2:1•1195 patients withprogressive, mCRPC•Failed 1 or2 chemotherapyregimens, one of whichcontained docetaxelPatients
  • 43. COU-AA-301:Características basales de los pacientesGráfico extraído de: de Bono, J.S. et al. Abiraterone and increased survival in metastasic prostate cancer. NEJM: 2011;364(21):1995-2005.
  • 44. Mediana de seguimiento: 20.2 mesesMediana de duración de tratamiento: 8 meses (Abiraterona) vs. 4 meses (control)COU-AA-301:Supervivencia global (análisis final)Fizazi et al. ECCO 2011. Abstract 7000.100806040206 12 18 24 30HR (95% CI): 0.74 (0.64-0.86)P<0.0001AA median oS15.8 monthsPlacebo median OS11.2 monthsSurvival(%)Time to death (months)00
  • 45. 0.5 0.75 1 1.5RegionBaseline ALK-P above medianBaseline LDH above medianBaseline PSA above medianVisceral disease at entryAge, yearsType of progressionNo. prior chemo regimensBaseline BPIBaseline ECOGAll subjectsOtherN.A.NOYESNOYESNOYESNOYES≥ 75≥ 65< 65RadiographicPSA only21≥ 4< 420-1ALL15.116.419.512.420.810.418.213.617.112.915.616.21514.818.314.217.113.318.47.31715.811.511.1188.118815.38.812.38.39.311.111.210.513.610.411.79.313.9712.311.20.800.680.880.600.750.770.790.650.690.790.640.760.690.780.630.800.710.780.690.770.740.74(0.64-1.00)(0.56-0.83)(0.69-1.12)(0.50-0.74)(0.59-0.96)(0.63-0.93)(0.63-0.99)(0.53-0.79)(0.58-0.82)(0.59-1.05)(0.48-0.85)(0.63-0.90)(0.53-0.91)(0.65-0.93)(0.47-0.84)(0.61-1.03)(0.59-0.85)(0.63-0.96)(0.56-0.85)(0.50-1.17)(0.63-0.86)(0.64-0.86)Variable SubgroupMedian (months)AAPlaceboHR 95% CIFavorsAAFavorsPlaceboFizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)Survival Benefit Observed With AA Is Consistent for Majority ofSubgroups
  • 46. Variable Subgrupo AA Placebo HRTodos 15.8 11.2 0.74BPI worst pain <4 18.4 13.9 0.69>4 13.3 9.3 0.78Líneas previas 1 17.1 11.7 0.712 14.2 10.4 0.80Tipo deprogresiónPSA solo 18.3 13.6 0.63Radiológica 14.8 10.5 0.78Edad <65 15 11,2 0.69>65 16.2 11.1 0.76>75 15.6 9.3 0.64EnfermedadvisceralSí 12.9 8.3 0.79No 17.1 12.3 0.69Análisis por subgruposChi et al. ASCO GU Cancer Symposium 2012; Abstract 15 (poster presentation)
  • 47. Variable Subgrupo AA Placebo HRTodos 15.8 11.2 0.74BPI worst pain <4 18.4 13.9 0.69>4 13.3 9.3 0.78Líneas previas 1 17.1 11.7 0.712 14.2 10.4 0.80Tipo deprogresiónPSA solo 18.3 13.6 0.63Radiológica 14.8 10.5 0.78Edad <65 15 11,2 0.69>65 16.2 11.1 0.76>75 15.6 9.3 0.64EnfermedadvisceralSí 12.9 8.3 0.79No 17.1 12.3 0.69Análisis por subgruposChi et al. ASCO GU Cancer Symposium 2012; Abstract 15 (poster presentation)
  • 48. COU-AA-301:Variables secundarias (análisis final)Variable Tiempo deprogresión delPSA (meses)SLPradiológica(meses)Tasa derespuesta delPSA (%)Tasa derespuestas (%)Abiraterona(n=797)8.5 5.6 29.5 14.8Placebo(n=398)6.6 3.6 5.5 3.3HR 0.63 0.66P value <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001
  • 49. 45.0%28.8%Abiraterona + prednisonaEfecto en la calidad de vida de los pacientes post-quimioCOU-AA-301P<0.0001Abiraterona + P(n = 797)Placebo + P(n = 398)P ValueTiempo hasta el primer evento esquelético (fractura patológica/compresión medular/ radiación paliativa/cirugía del hueso)25th percentil, (días) 301.0 150.0 < 0.0001Abiraterona reduce tiempo hasta el primer evento óseo de manera significativaAumenta de forma significativa la tasa de reducción del dolorTasadereduccióndeldolor(%depacientes)Logothetis et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): Abstract 4520 (oral presentation)Placebo + prednisona
  • 50. Abiraterone +Prednisone(n=797)Placebo +Prednisone(n=398)Prior docetaxel useReceived docetaxel before other chemotherapyReceived docetaxel after other chemotherapyReceived docetaxel and other CT on same dateReceived docetaxel alone20.3%7.3%5.6%66.2%19.6%7.5%5.8%66.8%Reasons for discontinuationCompleted therapyToxicityProgressive diseaseOther37%11.7%45.3%5.5%36.7%12.3%45.7%5.0%Duration from last dose of docetaxel to first dose ofabiraterone≤ 3 months> 3 monthsn=781227 (29.1%)554 (70.9%)n=394112 (28.4%)282 (71.6%)Duration of docetaxel exposure≤ 3 months> 3 monthsn=793140 (17.7%)653 (82.3%)n=39769 (17.4%)328 (82.6%)Chi et al. ASCO GU Cancer Symposium 2012; Abstract 15 (poster presentation)
  • 51. Supervivencia global en función del motivo de retirada dedocetaxelAbiraterona aumenta la supervivencia global independientementedel motivo de retirada del tratamiento con docetaxel.Retirada de docetaxel por progresión Retirada de docetaxel por otros motivosChi et al. ASCO GU Cancer Symposium 2012; Abstract 15 (poster presentation)
  • 52. Supervivencia global en función del tiempo libre de tratamientoentre docetaxel y abirateronaAbiraterona prolonga la supervivencia independientemente del tiempodesde la última dosis de docetaxel hasta el tratamiento con abiraterona.≤ 3 meses ≥ 3 mesesChi et al. ASCO GU Cancer Symposium 2012; Abstract 15 (poster presentation)
  • 53. Supervivencia global en función de la duración del tratamiento condocetaxelAbiraterona prolonga la supervivencia independientemente del tiempo deexposición a docetaxel≤ 3 meses ≥ 3 mesesChi et al. ASCO GU Cancer Symposium 2012; Abstract 15 (poster presentation)
  • 54.  Aquellos pacientes con unapuntuación del BPI basal < 4:Mediana SPV global 18,4 vs 11,7meses (HR = 0,71; 95% IC = 0,59-0,85) En los pacientes quepresentaban progresión sólo porPSA:Mediana SPV global 18,3 vs 13,6meses (HR = 0,63; 95% IC = 0,47-0,84) Un solo régimen de QTCOU-AA-301:Optimización de tratamientoFizazi et al. Final Overall Survival (OS) Analysis of COU-AA-301, Communicationin the 2011 European MultidisciplinaryCancer Congress, European Cancer Organization, Stockholm, Sweden
  • 55. Chi et al. ASCO GU Cancer Symposium 2012; Abstract 15 (poster presentation)
  • 56. Similar AE Incidence Rates Were Observed in Both GroupsAA(n = 791)Placebo(n = 394)All Grades Grades 3/4 All Grades Grades 3/4All AEs 99% 60% 99% 61%Serious AEs 42% 36% 44% 38%AEs leading todiscontinuation21% 11% 24% 14%AEs leading todeath13% – 16% –Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)
  • 57. AA(n = 791)Placebo(n = 394)All Grades Grades 3/4 All Grades Grades 3/4Anemia 23% 7% 26% 8%Neutropenia 7% 1% 1% 1%Náuseas/vómitos 30/21% 3/3% 32/25% 3/3%Fatiga 44% 8% 43% 9%Astenia 13% 2% 13% 3%Dolor óseo 25% 6% 28% 7%Perfil de seguridad
  • 58. AA(n = 791)Placebo(n = 394)All Grades Grades 3/4 All Grades Grades 3/4Edema 31% 3% 22% 1%Hipocaliemia 17% 4% 8% 1%Trastornos cardiacos 15% 4% 11% 3%Alteraciones funciónhepática11% 4% 8% 4%Hipertensión 10% 1% 8% <1%Perfil de seguridad
  • 59. CLÍNICASEROLÓGICARADIOLÓGICAPROGRESIÓNSI SE CUMPLENPROGRESIÓN
  • 60. Criterios progresión COU-AA-301Progresión serológica:•No descenso PSA: Incremento 25% sobre el valor basal, almenos 5 ng/ml confirmado con una segunda determinación.•Descenso sin respuesta: Incremento del 25% sobre el nadir, conun aumento al menos 5ng/ml, confirmado.•Si respuesta: Incremento del 50% sobre el nadir de al menos5ng/ml.
  • 61. Criterios de progresión COU-AA-301• Progresión radiológica:• Tejidos blandos:– Criterios RECIST modificados.– Nódulos linfáticos ≥ 2 cms.• Gammagrafía:– ≥2 lesiones en G.O no consistente con efecto “flare” yconfirmado ≥ 6 semanas después con ≥ 1 nueva lesiónadicional.
  • 62. “Bone Flare”Pre AA 3 meses después 6 meses despuésRyan C et al.. Clin Cancer Res 2011; 17(14): 4854-4861
  • 63. Criterios de progresión y valoración de la enfermedadPCWG2VARIABLE CRITERIOS PCWG2Valorar PSA Valor mínimo inicial 2.0 ng/ml. Valorar el tiempo de doblaje del PSApretratamiento si se dispone de 3 o más valores separados cada 4semanas o másEnfermedad medible otipos de lesiones diana,ganglionares o visceralesEmplear criterios RECIST para evaluar las lesiones de tejidos blandos(ganglionares o viscerales) como diana o no diana. Solamente debenconsiderarse ganglios linfáticos ≥ 2 cm diámetro para valorar su cambioen tamaño. Registrar la presencia de enfermedad ganglionar y/ovisceral por separadoLocalización primaria deltumor en la próstataRegistrar el tratamiento terapéutico previo del tumor primario. Realizarexploraciones de imágenes pélvicas (TC, RMN, PET/TC, RMNendorrectal, ecografía transrectal) para documentar la presencia oausencia de enfermedadHueso Progresión se considera cuando aparecen dos o más lesiones nuevas.Confirmar los resultados ambiguos con otras pruebas de imágenes (TC oRMN)
  • 64. Tabla resumida desde¿Cáda cuanto medir esas variables durante eltratamiento? PCWG2
  • 65. Tiempos de valoración de progresión teniendo encuenta flare óseo y PSA12 semanasIniciodel tratamiento18 semanasTAC/GO óseoValoración clínicaAnalítica de sangrePSATAC/GO óseoReevaluar cada 12 semanasImagenPSAClínicaFicha técnica Acetato de AbirateronaRyan C et al. Phase II Study of Abiraterone Acetate in ChemotherapyNaive Metastatic CastrationResistant Prostate Cancer Displaying Bone FlareDiscordant with Serologic Response. Clin Cancer Res 2011; 17(14): p48544861Clinical study protocol: COU-AA-301de Bono, J.S. et al. Abiraterone and increased survival in metastasic prostate cancer. NEJM: 2011;364(21):1995-2005 andsupplementary appendix.El aumento de PSA no deberíaser usado como el único criteriode progresión.
  • 66. TROPIC1• Premedicación de la rama de cabazitaxel: antihistamínico, corticosteroide y antagonista H2administrados en infusión IV ≥30 minutos antes de la dosis de cabazitaxel.• La profilaxis antiemética fue administrada si era necesario.Pacientes con CPRCm que hayan progresado durante odespués de tratamiento con un régimen basado endocetaxel(N=755)Cabazitaxel 25 mg/m² c/3 semIV + prednisona* por 10 ciclos(n=378)Mitoxantrona 12 mg/m²c/3sem IV + prednisona* por10 ciclos (n=377)Factores estratificación:ECOG PS (0, 1 vs 2) / enf. medible vs enf. no medible*Dosis oral de prednisona/prednisolona: 10 mg/día146 centros en 26 países1.De Bono JS et al. Lancet. 2010;376:1147-1154; De Bono JS et al. J Clin Oncol. 2010:28 (suppl 15s): abstract 4508.
  • 67. 71CABAZITAXEL• Nuevo taxano semisintético5:• Tan potente como docetaxel en laestabilización de los microtúbulos.• Datos Preclínicos1,2:• Tan potente como docetaxel enlíneas celulares sensibles y enmodelos tumorales sensibles.• Activo en células tumorales ymodelos tumorales resistentes ataxanos.• Cabazitaxel es capaz de cruzar labarrera hematoencefálica. Docetaxelno6,7.1.Attard G, Greystoke A, Kaye S, De Bono J. Pathol Biol (Paris). 2006;54(2):72-84.2. Pivot X, Koralewski P, Hidalgo JL, et al. Ann Oncol. 2008;19(9):1547-1552.3. Mita AC, Denis LJ, Rowinsky EK, de bono JS et al. Clin Can Res. 2009; Jan 15;15(2):723-30.4 .Kavallaris M. Nat Rev Cancer. 2010;10:1-11.5. M.C. Bissery, H. Bouchard, J.F. Riou, P. Vrignaud, C. Combeau, J.D. Bourzat, A. Commercon, F. Lavelle. AACR, #1364, 41, 20006. Dykes DJ, Sarsat JP, Bissery MC. AACR, #1916, 41, 2000.7.Cisternino S, Bourasset F, Archimbaud Y, Sémiond D, Sanderink G, Scherrmann JM. British Journal of Pharmacology, 138, 1367-75, 2003.EstabilizaciónmicrotúbulosInhibe la mitosisMuertecelularCabazitaxel
  • 68. TROPIC: OBJETIVOSObjetivo primario– Supervivencia global.Objetivos secundario– Supervivencia libre de progresión (Alguno de los siguienteseventos: Progresión objetiva del tumor, progresión del dolor,progresión PSA, o muerte por cualquier causa).– Tasa respuesta tumor y progresión tumor.– Tasa respuesta PSA y progresión PSA.– Tasa respuesta dolor y progresión dolor.– Seguridad.– Evaluar la farmacocinética de Cabazitaxel y su metabolito,RPR123142 y el efecto de la prednisona en la farmacocinéticade Cabazitaxel.
  • 69. TROPIC: CARACTERÍSTICAS PACIENTESCabazitaxel(n=378)Mitoxantrona(n=377)EdadMediana de años≥ 65 años (%)≥ 75 años (%)68.064.91867.05719ECOG PS, %0,1 92.6 91.2PSA (ng/mL)mediana 143.9 127.5% Medición enfermedadEnf. medibleEnf. no medible53.246.854.145.9Extensión enfermedad (%)MetástasisMetástasis óseasMetástasis visceralesLocorregional96802549487255
  • 70. Mtxt CabaziMediana OS 12.7 m 15.1 mHR 0.72p-value <.0001OSSLP30% reducción riesgo de muerteMtxt CabaziMediana SLP 1.4 m 2.8 mHR 0.74p-value <.0001
  • 71. TROPIC:TASA DE RESPUESTA Y TIEMPO A PROGRESIÓNTasa respuesta* Tiempo a la progresiónP=0.0005P=0.0002P=0.63P<0.0001P=0.001P=0.52*La respuesta del tumor se ha evaluado en pacientes con enfermedad medible de acuerdo con RECIST.*La respuesta del PSA se define como una reducción 50% en la concentración sérica, para pacientes con una concentración 20 μg/L en el nivelbasal, confirmada por una repetición de la medida del PSA al menos a las 3 semanas.*La respuesta al dolor fue establecida sólo para pacientes con una escala de intensidad de dolor presente (PPI) 2 o una escala de analgésicos (AS)10 respecto al nivel basal, o ambos, y definida como una reducción 2 puntos sobre el nivel basal de PPI sin aumentar la AS o una disminución50% en AS sin aumentar la escala PPI, mantenido al menos 3 meses.MitoxantroneCabazitaxel
  • 72. Cabazitaxel(n=371)Mitoxantrona(n=371)Todos losgradosn (%)Grado 3n (%)Todos losgradosn (%)Grado 3n (%)Neutropenia 347 (94) 303 (82) 325 (88) 215 (58)Neutropenia febril – 28 (8) – 5 (1)Leucopenia 355 (96) 253 (68) 34 (92) 157 (42)Anemia 361 (97) 39 (11) 30 (281) 18 (5)Trombocitopenia 176 (47) 15 (4) 160 (43) 6 (2)Diarrea 46.6 6.2 10.5 0.3Fatiga 36.7 4.9 27.5 3Náuseas 34.2 1.9 22.9 0.3
  • 73. TROPIC: SG SEGÚN MOTIVO DE DISCONTINUACIÓN DE DOCETAXEL10090807060504030201000 6 12 18 24 30ProporciondesupervivenciaglobalMTX + PREDCBZ + PREDSimbolos = Censores10090807060504030201000 6 12 18 24 30MTX + PREDCBZ + PREDProporciondesupervivenciaglobalTiempo (Meses)Simbolos = CensoresTiempo (Meses)10090807060504030201000 6 12 18 24MTX + PREDCBZ + PREDSymbols=CensorsProporciondesupervivenciaglobalTiempo (Meses)Progresión de laenfermedad13,8 m vs. 10,9 mCualquier razónmenos la progresiónpor enfermedad18 m vs 15,6 mPacientes cuya razón paradiscontinuar el tratamiento condocetaxel fueron los efectosadversos16.0 m vs 14.8 mHR 0.63 (95% CI 0.30–1.33)A BCHR 0,70 (95%CI 0,57-0,87) HR 0,626 (95%CI 0,459-0,854)de Bono, JS JCO 29:2011 (suppl; abstract 4526)
  • 74. *Se realizó una enmienda al protocolo despues de que 59 pacientes reclutados recibieran una dosis previa de docetaxel <225 mg/m², para que los pacientesseleccionados cumplieran las recomendaciones de las guías clínicas en relación a la administración de al menos 12 semanas de tratamiento con docetaxel parapoder valorar su eficacia.*
  • 75. TTARARInhibe la unión delandrógeno al ARInhibe la translocación nuclear del ARInhibe la asociación del AR con DNAMuertecelularEnzalutamidaNo efectosagonistas enmodelospreclínicosTran et al; Science 2009324:787-90Enzalutamide (MDV3100): Mechanism of action
  • 76. Increased AR proteinAR mRNA overexpressionIncreased AR DNA copy numberIncreased Androgen synthesis> Intratumoral androgen levelsScher et al. Endocrine-Related. Cancer 11:2004;459Overexpression of AR in CRPC Tumors
  • 77. Población1199 pacientes conCPRC en progresióntras tratº condocetaxelRANDOMIZE2.1MDV3100160 mg/dN=800PlaceboN=399Objetivo principalSupervivenciaglobalScher et al; NEJM 2012;367:1187-97AFFIRM: A Phase 3 Trial of MDV3100 vs. Placebo inPost-Chemotherapy Treated Castration-Resistant ProstateCancer
  • 78. AFFIRM: The MDV3100 and Placebo Treated GroupsWer Well Balanced for Baseline Patient Demographics
  • 79. MDV3100 Prolonged Survival by Median of 4.8 Months in thePhase 3 AFFIRM Trial
  • 80. Todos los grados(%)Grado >3(%)MDV3100(n=800)Placebo(n=399)MDV3100(n=800)Placebo(n=399)Fatiga 33.6 29.1 6.3 7.3Alteracionescardiacas6.1 7.5 0.9 2.0Infarto de miocardio 0.3 0.5 0.3 0.5Alteración FEVI 1.0 1.5 0.4 0.8Crisis comiciales 0.6 0.0 0.6 0.0
  • 81. Radium 223: Mechanism of actionAlpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumourcells1– Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highlylocalised tumour cell killing and minimal damage to surroundingnormal tissueBruland ØS et al. Clin Cancer Res 2006;12:6250s–57s; Henriksen G et al. Cancer Res 2002;62:3120–25.Range of alpha-particleRadium-223Bone surface
  • 82. ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic ProstateCAncer) Phase III Study DesignTREATMENT6 injections at4-week intervalsRadium-223 (50 kBq/kg)+ Best standard of carePlacebo (saline)+ Best standard of careRANDOMISED2:1N = 921PATIENTS• ConfirmedsymptomaticCRPC• ≥ 2 bonemetastases• No knownvisceralmetastases• Post-docetaxel orunfit fordocetaxelPlanned follow-up is 3 years• Total ALP:< 220 U/L vs ≥ 220 U/L• Bisphosphonate use:Yes vs No• Prior docetaxel:Yes vs NoSTRATIFICATIONClinicaltrials.gov identifier: NCT00699751Parker C et al. ASCO 2012Objetivo principal: Supervivencia Global
  • 83. ALSYMPCA Study EndpointsPrimary Endpoint– Overall survival (OS)Secondary Endpoints– Time to first SRE– Time to total ALP progression– Total ALP response– Total ALP normalization– Time to PSA progression– Safety– Quality of lifeParker C et al. ASCO 2012
  • 84. ALSYMPCA Updated AnalysisPatient Demographics and Baseline Characteristics (ITT N = 921)ParameterRadium-223n = 614Placebon = 307Age, yMean 70.2 70.8Race, n (%)Caucasian 575 (94) 290 (95)Baseline ECOG score, n (%)≤ 12536 (87)76 (12)265 (86)40 (13)Extent of disease, n (%)< 6 metastases6–20 metastases> 20 metastases/superscan100 (16)262 (43)249 (41)38 (12)147 (48)121 (40)WHO ladder,cancer pain index ≥ 2, n (%) 345 (56) 168 (55)Parker C et al. ASCO 2012
  • 85. ALSYMPCA Updated AnalysisPatient Baseline Characteristics (ITT N = 921)ParameterMedian (min, max)Radium-223(n = 614)Placebo(n = 307)Haemoglobin, g/dL 12.2 (8.5-15.7) 12.1 (8.5-16.4)Albumin, g/L 40 (24-53) 40 (23-50)Total ALP, µg/L 211 (32-6431) 223 (29-4805)LDH, U/L 315 (76-2171) 336 (132-3856)PSA, µg/L 146 (3.8-6026) 173 (1.5-14500)Current bisphosphonatesYes, n (%) 250 (40.7) 124 (40.4)Prior docetaxelYes, n (%) 352 (57.3) 174 (56.7)Parker C et al. ASCO 2012
  • 86. ALSYMPCA Overall Survival0102030405060708090100%Radium-223, n = 614Median OS: 14.9 monthsPlacebo, n = 307Median OS: 11.3 monthsHR 0.695; 95% CI, 0.581-0.832P = 0.00007Month 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27Radium- 223 541 450 330 213 120 72 30 15 3 0Placebo 268 218 147 89 49 28 15 7 3 0Parker et al; ASCO 2012
  • 87. ALSYMPCA Time toFirst Skeletal-Related Event0102030405060708090100%WithoutSREHR 0.610; 95% CI, 0.461-0.807P = 0.00046Radium-223, n = 541Median: 13.6 monthsPlacebo, n = 268Median: 8.4 monthsMonth 0 3 6 9 12 15 18 21Radium-223 541 379 214 111 51 22 6 0Placebo 268 159 74 30 15 7 2 0
  • 88. Radium 223 ALSYMPCA: Side effectsAll grades Grades 3 or 4Radium 223(n=600)Placebo(n=301)Radium 223(n=600)Placebo(n=301)HaematologicalAnaemia 187 (31) 92 (31) 77 (13) 40 (13)Neutropenia 30 (5) 3 (1) 13 (2) 2 (1)Thrombocytopenia 69 (12) 17 (6) 38 (6) 6 (2)Non-haematologicalBone pain 300 (50) 187 (62) 125 (21) 77 (26)Diarrhoea 151 (25) 45 (15) 9 (2) 5 (2)Nausea 213 (36) 104 (35) 10 (2) 5 (2)Vomiting 111 (19) 41 (14) 10 (2) 7 (2)Constipation 108 (18) 64 (21) 6 (1) 4 (1)Parker C et al. J Clin Oncol 2012;30(suppl.):abstr LBA4512 and accompanying presentationData on file, Bayer HealthCare PharmaceuticalsData are n (%)
  • 89. Sipuleucel
  • 90. Sipuleucel: estudio IMPACTSipuleucel cada 2 semanas3 infusionesPrimary:• OSEfficacy end pointsPlaceboRANDOMIZED2:1• Progressive mCRPCpatients(N = 512)• AsymptomaticPatients15-19 % de los pacientes habían recibido docetaxelSmall et al; J clin Oncol 2006;24:3089-94
  • 91. Sipuleucel PLaceboMediana OS 25.8 m 21.7 mHR 0.78 (CI 95%: 0.61-0.98)p-value 0.02
  • 92. • Retratamiento condocetaxel• Nuevos fármacos• Predecir sensibilidad aabiraterona
  • 93. SERGAS• Docetaxel: si se cumplen los 2 criteriossiguientes– Respuesta bioquímica o radiológica– Tiempo de progresión a docetaxel > 6 mSi 3-6 m, deberá considerarse igualmente terapia de elección.Comité interno de expertos en otros casos
  • 94. SERGAS• Cabazitaxel: si cumplen todos los criterios:– Enfermedad visceral– PSA DT < 3 meses– Baja probabilidad de respuesta a tratamientohormonal (progresión a primera línea de tratºhormonal: inferior a 1 año)
  • 95. SERGAS• Abiraterona– Respuesta a tratº hormonal previo (> 1 año)– PS 0-1
  • 96. SERGASUso secuencial abiraterona tras cabazitaxel o ala inversaComité interno de expertos
  • 97. “…enfermedad agresiva: visceral…”“…falta de respuesta a tratº hormonal previo…”“…uso previo de ketoconazol…”
  • 98. Enfermedad agresiva
  • 99. Pacientes con progresión radiológicaRadiographic1008060402000 6 12 18 2455927345220631811717761103AAPlaceboTime to Death (Months)Survival(%)3000Abiraterone:14.8 monthsPlacebo:10.5 months
  • 100. With Visceral Disease1008060402000 6 12 18 24253991916412837712201AAPlaceboTime to Death (Months)Survival(%)3000Abiraterone:12.9 monthsPlacebo:8.3 monthsPacientes con metástasis viscerales
  • 101. Goodman et alASCO GU 2013 #14Pacientes con enfermedadvisceralPacientes sin enfermedadvisceralAA(n=253)P(n=99)p value AA(n=544)P(n=299)p valueOS, mesesHR12.9 8.3 0.10220.79 (0.6-1.05)17.1 12.3 <0.00010.69 (0.58-0.83)rPFS,mesesHR5.6 2.8 0.00020.6 (0.46-0.78)5.9 5.1 <0.00010.68 (0.58-0.80)PSA resp 28% 7% <0.0001 30% 5% <0.0001RR 11% 0% NE 19% 5% 3.51 (1.5-8)EA grado 3-462% 65% 60% 60%
  • 102. OS en pacientes con y sin metástasis viscerales
  • 103. rPFS en pacientes con y sin metástasis viscerales
  • 104. Pacientes que progresaron estando entratamiento con docetaxel
  • 105. Ausencia de respuesta a tratº hormonal previo;que hayan recibido ketoconazol
  • 106. Danila et al; JCO 2010;28:1496-01
  • 107. Ryan et al; JCO 2010;28:1481-8
  • 108. Loriot et alASCO GU 2012 #213108 pacientes Gustave RoussyADT > 16 meses: predictor respuesta amaniobras hormonales58 vs 18% RRSLP 5 vs 3 m
  • 109. Azria et alASCO GU 2012; #149N=408
  • 110. Docetaxel:tratamientoactivo; selecciónde pacientesEn progresión adocetaxel- abiraterona- cabazitaxelNuevos tratº enpacasintomáticos- abiraterona- sipuleucelCombinaciones?Secuencias?
  • 111. Metastásico, sinquimioterapia previa,asintomáticoMetastásico, sinquimioterapia previa,sintomáticoMetastásico,Post-docetaxelÁcido zoledrónicoSegunda línea hormonal,docetaxelDocetaxel MitoxantroneOtros2010
  • 112. Metastásico, sinquimioterapia previa,asintomáticoMetastásico, sinquimioterapia previa,sintomáticoMetastásico,Post-docetaxelÁcido zoledrónicoDenosumabRAD 223Segunda línea hormonal,DocetaxelSipuleucelAbirateronaDocetaxel CabazitaxelAbirateronaEnzalutamidaMitoxantrone2013
  • 113. OMORRxAP UR"si quieres ir rápido,camina solo... si quieresllegar lejos, ve encompañía"FAR