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2014-02 Manejo toxicidades nuevos fármacos ca renal
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2014-02 Manejo toxicidades nuevos fármacos ca renal

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  • 1. Manejo de toxicidades M. Lázaro
  • 2. “El ojo que tú ves, no es ojo porque tú lo veas, es ojo porque te ve”
  • 3. Toxicidad: asociada a eficacia
  • 4. Schutz FA ,J Clin Oncol 2012;30:871-7 Meta-análisis de pacientes tratados con sorafenib, sunitinib y pazopanib en 10 ensayos aleatorizados (n=4679; 1905 con Ca renal)
  • 5. Sivendran; Cancer Treatment Rev 2012;38:919-925 N=5164
  • 6. Choueiri; Ann Oncol 2013;24:2092-97 n=3193; 1200 pac con ca renal
  • 7. Toxicidades como biomarcadores de evolución Agente Efecto secundario Correlación con evolución Bevacizumab1 HTA>2 DCR: 91% versus 48% and TTP: 8.1 versus 4.2 Beva + IFN2 HTA>2 RR: 13 versus 9; OS:41.6 versus 16.2 Sunitinib3 HTA SBP>140; DBP>90 RR: systolic: 55 versus 10; diastolic 57 versus 25% Sorafenib4 HTA all Shrinkage: 90 versus 33 Axitinib5 HTA diast PFS Sunitinib6 Hipotiroidismo PFS: 10.3 versus 3.6 OS: 18.2 versus 6.6 Sunitinib7 Hipotiroidismo PFS: 575 versus 481 days Sunitinib8 Hipotiroidismo PFS: 8.55 versus 7.03 mo Suni + sora9 Hipotiroidismo PFS: 17 versus 10.8; OS: nr versus 13.9 Sunitinib10 HTA ORR: 54.8 versus 8.7% PFS: 12.5 versus 3.8; OS: 30.9 versus 7.2 1-Santoni 2012; 2-Motzer 2012; 3-Rini 2010; 4-Bono 2009; 5-Nozawa 2011; 6-Wolter 2008; 7-Rixe 2009; 8-Bladou 2010; 9-Schmidinger 2011; 10- Rini 2010
  • 8. Hipertensión y sunitinib TA sistólica TA diastólica Parámetro de eficacia Con HTA Sin HTA p Con HTA Sin HTA p ORR 54.8% 8.7% <0.001 57.3% 24.6% <0.001 PFS, meses (95% IC) 12.5 (10.9-13.7) 2.5 (2.3-3.8) <0.001 13.4 (11.3-13.8) 5.3 (4.2-7.8) <0.001 OS, meses (95% IC) 30.9 (27.9-33.7) 7.2 (5.6-10-7) <0.001 32.2 (29.3-36.1) 14.9 (12.2-18.2) <0.001 1. B. I. Rini, D. P. Cohen, D. R. Lu, I. Chen, et al., J Natl Cancer Inst 103, 763-73 (2011).
  • 9. Poprach A, et al. Annals of Oncology. 2012;19:3137–43. SLP SG Con TC Sin TC Con TC Sin TC Sunitinib 43 m 31 m 21 m 11 m Sorafenib 28 m 24 m 12 m 9 m
  • 10. Non infectious pneumonitis Time on treatment Supervivencia Global B. J. Atkinson, D. H. Cauley, C. Ng, R. E. Millikan, et al., BJU Int (2013). Everolimus
  • 11. Ravaud A. Ann Oncol 2009 Eficacia Dosis
  • 12. P=0.023 por AUC AUC sunitinib (ug•hr/mL) Probabilidadderespuesta 0.5 1.0 1.5 2.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Media 95% CI Houk BE, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010; 66:357-371 n=639 La tasa de respuestas, tiempo a la progresión y supervivencia global se incrementan con el aumento de la exposición diaria a sunitinib
  • 13. Con mayor exposición a sunitinib mayor TPT y SG P=0.014 Relative risk 0.49 P=0.001 Relative risk 0.52 Días Fraccióndepacientesqueno progresan 0 100 200 300 400 500 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 TPT AUC >Mediana (N=120) AUC <Mediana (N=117) AUC >Mediana (N=120) AUC <Mediana (N=117) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Fraccióndepacientesvivos Días 0 100 200 300 400 500 600 SG P=0,001 Riesgo relativo 0,52 P=0,014 Riesgo relativo 0,49 Houk BE, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010;66:357-71
  • 14. Pazopanib: Progression-free survival according to threshold Week 4 plasma pazopanib Cmin1 Week 4 plasma pazopanib Cmin >20.6 μg/mL was associated with significantly better PFS than Cmin ≤20.6 μg/mL (p=0.0041) Suttle et al. J Clin Oncol 2010; 28(Suppl): Abstract 3048 Cmin<20.6 Cmin>20.6 CPmin > 20,6 mg/dl CPmin < 20,6 SLP (sem) 49 20 RR (%) 45 18
  • 15. Con mayor dosis de everolimus menor crecimiento tumoral RECORD-1 efecto dosis en el crecimiento de la lesión diana, las lesiones no diana, y nuevas metástasis Mayor efecto a dosis de 10 mg que a 5 mg Stein AM et al ASCO 2011; #4602
  • 16. Potential Drug Interactions Inductores de CYP3A4/5 pueden disminuir la exposición al fármaco – Carbamazepine – Phenytoin – Phenobarbital – Rifabutin – Rifapentin – Rifampin – Dexamethasone – Efavirenz – Pioglitazone – Troglitazone – St John’s Worts Inhibidores de CYP3A4 pueden incrementar las concentraciones del fármaco – Ketoconazole – Itraconazole, voriconazole – Clarithromycin – Indinavir – Nelfinavir – Saquinavir – Voriconazole – Grapefruit juice – Atazanavir – Telitromicina – Ritonavir – Nefazodone – Aprepitant – Verapamil
  • 17. J Mol Med (2011) 89:595–602
  • 18. +=1-10% ++=>10% +++=>50%
  • 19. Kollmannsberger; Semin Oncol 2013;40:499-510 +=1-10% ++=>10% +++=>50%
  • 20. Kollmannsberger; Semin Oncol 2013;40:499-510
  • 21. Bracarda S. Critical Reviews in Oncology / Hematology. Elsevier Ireland Ltd; 2013 Nov 30;:1–8.
  • 22. Astenia/fatiga Sobre todo con TKI 60 %; en 5-10% impide hacer una vida normal Más frecuente con sunitinib, axitinib y sorafenib Multifactorial Más frecuente en hombres y jóvenes Comienzo: 2-3 semanas de inicio de tratamiento
  • 23. Manejo “Educar” al paciente sobre la fatiga como efecto secundario Evaluar astenia basal Proporcionar apoyo Evaluar y tratar otras posibles causas: - Depresión - Anemia - Hipotiroidismo - Déficit de testosterona - deshidratación Evaluar si es por la propia enfermedad o el tratamiento Excluir progresión Pequeños descansos Relajación: música,… Ingesta adecuada de líquidos, paseos Ejercicio ligero Cambios dosis/esquema, “descansos” Psicoestimulantes1 1-Minton; J Pain Symptom Manage 2011;41:761-7
  • 24. Hasta en el 60% de los pacientes, especialmente HFS, en pacientes tratados con sorafenib; 30% con sunitinib y axitinib Inicio: 14-28 días Más frecuente: en japoneses Manejar condiciones preexistentes Severidad asociada a la exposición HFS: Efecto tóxico directo. Afecta a dermis y epidermis Toxicidad cutánea HFS Fisiopatología Daño queratinocitos; daños vasculatura dérmica, mecanismos inflamatorios dermo- epidérmicos1 1-Yang; Br J Dermatol 2008;158:592-6
  • 25. Educación del paciente sobre HFS Mantener manos y pies hidratados Evitar agua caliente y calzado apretado Evitar presión repetida Examen previo a tratº Durante el tratamiento: - exploración en cada visita - no eliminar áreas hiperqueratósicas/callos durante tratamiento Manejo - alivio del dolor: anestésicos tópicos; analgesia - crema corticoides Interrupción de dosis para HFS grado 2 hasta <1 Interrupción en grados 3 y reinicio a dosis más bajas
  • 26. 15-30% de los pacientes tratados con TKI; 45% con inhibidores mTOR >2: en menos del 5% Inicio precoz: 4-14 días Disgeusia Correlación con higiene bucal Mucositis Fisiopatología inhibición del crecimiento de los queratinocitos; retraso de la cicatrización descritos con el uso de los inhibidores de mTOR de Masson 2011
  • 27. Manejo Prevención: evitar comidas especiadas, cortar la comida en trozos pequeños, temperatura ambiente,… Colutorios sin alcohol, con anestésicos tópicos, vaselina para las queilitis “Magic mouthwash” Si aparece candidiasis  Enjuagues con nistatina /8-6h  Fluconazol  Evitar ketoconazol
  • 28. Hipertensión
  • 29. Efecto “de clase” 30-60 % Grado 3-4 en menos del 10% Se ha asociado a mejor evolución de la enfermedad Comienzo: 2-3 semanas de inicio de tratamiento Se eleva más fácilmente si HTA previa Mecanismo: efectos sobre la vascularización Hipertensión Fisiopatología Efecto sobre vascularización; rarefacción vascular, disfunción endotelial y microvascular; alteraciones del metabolismo del óxido nítrico
  • 30. Objetivo: TA<140/90 Monitorizar TA  Pacientes de alto riesgo Consulta cardiología  En el resto de pacientes Semanal durante las 6 primeras semanas Posteriormente cada 2-3 semanas En pacientes con antecedentes HTA control semanal domiciliario Qi WX et al Cancer Chemother Pharmacol 2012 nov 21
  • 31. Suspender temporalmente si TAs>200 o TAd>110
  • 32. El manejo de la HTA o las reducciones de dosis no influyeron en la eficacia B. I. Rini, D. P. Cohen, D. R. Lu, I. Chen, et al., J Natl Cancer Inst 103, 763-73 (2011).
  • 33. NO emplear: Verapamil Diltiazem Por interacciones citocromo p4503A
  • 34. Toxicidad cardiaca En el 15%: disminución FEVI Otras: arritmias, cambios ST, onda T Grado 3-4: 3% Generalmente reversible Inhibición de VEGF, HIF, PDGF, KIT: puede alterar la respuesta a la isquemia crónica; apoptosis/necrosis miocito, disfunción cardiaca Schimidinger; EJC supp II, 2013:172-191
  • 35. Monitorizar periódicamente FEVI  Pacientes de alto riesgo  Eco cada ciclo los 4 primeros ciclos  Posteriormente cada 3 ciclos  En pacientes sin Hª cardiológica previa  Basal  Cada 3 ciclos Porta C, et al. ASCO 2008 Ravaud A. Ann Oncol 2009 May;20 Suppl 1:i7-12
  • 36. Suspensión del tratamiento  si aparece clínica de ICC  en pacientes sin clínica de ICC pero con  FEVI < 50%  Descenso FEVI > 20% del basal Reiniciar con disminución de 1 nivel de dosis cuando se recupere FEVI Precaución en pacientes con sunitinib: sotalol y amiodarona, riesgo de torsades des points Porta C, et al. ASCO 2008 Ravaud A. Ann Oncol 2009 May;20 Suppl 1:i7-12
  • 37. Diarrea 50-60% en cualquier grado en pacientes con ITK (30% con mTOR) Grado 3-4: 3-10% Inicio en las 2-8 semanas Mecanismo: cambios mucosos compatibles con colitis isquémica?
  • 38. Educar a los pacientes en el manejo médico y dietético Manejo  Antidiarreicos orales como loperamida  Diarrea Grado 1-2  dieta  hidratación oral  tratamiento antidiarreico  Ante diarrea Grado 3-4  interrumpir el tratamiento hasta G ≤1 Kollmannsberger C, et al. Can Urol Asoc J 2007Jun 1,2 suppl: s41-54 Roigas J, Eur Urol Suppl 2008,7,593-600
  • 39. Infecciones 27-37% (5-10% G3-4) Antes de iniciar tto inhibidores mTOR titulación Ac VHB y VHC Pacientes con VHB (+)  Han de recibir tto antiviral profiláctico  Iniciar 1-2 s previas  Lamivudina 300 mg/d  Determinar niveles DNA VHB cada 4-8 semanas Di Lorenzo, Eur Urol 2011;59:526-540
  • 40. Infecciones Pacientes con VHB (+) Si se reactiva Hepatitis  Suspender el tto  Iniciar tratamiento con entecavir o tenofovir  Si se resuelve en 4 semanas puede reiniciarse tratamiento con disminución de un nivel de dosis Pacientes con VHC (+) Monitorizar niveles VHC RNA cada 4-8 semanas Si se reactiva hepatitis suspensión del tratamiento Di Lorenzo, Eur Urol 2011;59:526-540
  • 41. Fármaco Neumonitis 30-40% de los pacientes (30% sintomáticas) Tos seca/disnea; inicio en los 2-4 meses Efecto de clase inhibidores mTOR; dependiente de dosis Presencia de M1 pulmonares y > exposición a tratamiento no son factores de riesgo  Monitorización  Basal  Rx tórax  PFR; DLCO  Durante el tratamiento  Valorar la presencia de tos y disnea
  • 42. Manejo: siempre excluir otras causas Grado 2  Descartar infección  Iniciar prednisona 20 mg/d  Suspender el fármaco hasta <1 Grado 3  Manejo como Grado 2; dosis más altas prednisona  PFR + broncoscopia  Al reinicio reducir un nivel de dosis Grado 4  Igual que grado 3  Dosis altas prednisona  Suspender definitivamente el tratamiento
  • 43. Incidencia: del 10-14% Valorar función tiroidea pre tratamiento Monitorizar  Signos y síntomas de hipotiroidismo  Valorar niveles de TSH  día 1 y 28 de ciclo x 4 ciclos  Posteriormente día 28 cada dos ciclos Manejo  TSH >10 mU/l iniciar tratamiento con levotiroxina  Ajustes cada 6-8 semanas  Objetivo: TSH 0,5-2,5 mU/l Hipotiroidismo
  • 44. Di Lorenzo, Eur Urol 2011;59:526-540 Check TSH levels on days 1 and 28 of the 6-wk cycle for the first four cycles If overt hypothyroidism, defined as low FTI and high TSH, oe TSH>10 mIU/l and symptoms of hypothyroidism, start thyroid hormones If TSH levels are normal for the first four cycles, then measure TSH levels on day 28 every two cycles If TSH levels are abnormal without overt hypothyroidism or symptoms of hypothyroidism, continue to check TSH levels on days 1 and 28 of the 6-wk cycle after the fourth cycle
  • 45. Consideraciones… Varios autores han comunicado el efecto antitumoral del hipotiroidismo mediante inhibición de la proliferación celular Theodossiu, Cancer 1999;86:1596-601; Goodman; Cancer Res 1980;40:2336-42 Además, el hipotiroidismo inhibe la angiogénesis Hercbergs, Anticancer Res2003;23:617-26; Trentin, Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;281:E1088-94 T3 es la hormona más relevante para el miocito y es 50 veces menos proliferativa y menos proangiogénica que T4 Mousa, J Cardiovasc Pharmacol 2005;46:356-60 ¿Usar combinaciones de T3-T4?
  • 46. 25-50%; efecto clase inhibidores mTOR Objetivo: Hb 1Ac ≤ 7% Monitorizar  Glicemia prepandial diaria  En pacientes en tratamiento con insulina  Recomendable en todos los pacientes diabéticos  Hb glicosilada  Basal  Cada 12 semanas Hiperglucemia
  • 47. Se ha de tener en cuenta  Insuficiencia renal  Contraindicadas Sulfonilureas y biguanidas  Insuficiencia hepática  No usar biguanidas ni inhibidores alfa glucosidasa  Insuficiencia cardiorrespiratoria  Contraindicadas biguanidas y glitazonas  Iniciar tratamiento con metformina 850 mg/2-3 v día  Si no buen control añadir sulfonilureas (glibenclamida)  Si glucemia >270 mg/dl  Iniciar tratamiento con insulina
  • 48. Elevación de transaminasas en el 21-53% Más frecuente con pazopanib Ocurre precozmente (en las primeras 18 semanas) Monitorización  Pruebas de función hepática  Basal  Posteriormente cada 4 semanas Hepatotoxicidad
  • 49. Elevación de transaminasas en el 21-53% Monitorización  Pruebas de función hepática  Basal  Posteriormente cada 4 semanas Nivel ALT Bilirrubina sérica Actitud 3-8 x LSN Normal Continuar tratamiento AS semanal hasta G1 >8 x LSN Normal Suspender tratamiento Reintroducir a nivel dosis inferior Si 2ª elevación ALT>3LSN suspender definitivamente >3 x LSN >2 x LSN Si Bil dir >35% d Bil total suspender definitivamente Analítica semanal hasta G1
  • 50. La incidencia y severidad de los diferentes fármacos varían según mecanismo de acción y por factores individuales Algunos efectos adversos se han asociado a mayor eficacia del fármaco La mayoría de los efectos adversos son manejables mediante medidas proactivas y seguimiento estrecho del paciente
  • 51. Choueiri; Ann Oncol 2013;24:2092-97 N=3193; 1200 ca renal
  • 52. Poprach A, et al. Annals of Oncology. 2012;19:3137–43.
  • 53. Neumonitis e inhibidores mTOR n=44 Dabydeen et al ASCO 2011 Con neumonitis Sin neumonitis EE 86 % 43 % EP 7 % 53 % Media cambio tamaño lesiones -3 % +4 %
  • 54. Amato; Clin Genit Cancer 2012;10:153-8 N=44 % RC 18 RP 30 SLP en resp vs no resp: 20 vs 6 m PFSOS 35.7 m 8.43 m
  • 55. Sunitinib (n=374) IFN-α (n=373) Análisis Duración, ms (rango) ORR, % (95%CI) Duración, ms (rango) ORR, % (95%CI) p Interino 6 (1–15) 31 (26–36) 4 (1–13) 6 (4–9) <0.001 Final 11 (<1–41) 39 (34–44) 4 (<1–40) 8 (6–12) <0.001 Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007; Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009. Las tasas de respuesta se incrementaron con una mayor duración del tratamiento Una mayor duración de tratamiento con sunitinib proporciona una mayor respuesta al tratamiento
  • 56. Toxicidad hematológica
  • 57. Anemia En16-92% (20% G 3-4) Monitorizar periódicamente Hemograma Basal y semanas 2, 4, 6, 8, y 12 Posteriormente inicio ciclo (4s) Manejo Valorar estimulantes de eritropoyesis Hb 9-11g/dl Valorar transfusión Gluconato férrico 125mg/s x 8 s en pacientes con deficiencia absoluta o funcional de hierro
  • 58. Otras Neutropenia 4-18% Trombopenia 14-16% Manejo No contraindicación para uso de GCSF Neutropenia G 3-4 Disminuir 1 nivel de dosis Trombopenia G3 Interrumpir el tratamiento Si persiste más de 5 días reducir un nivel de dosis
  • 59. Ajustes de dosis no condicionan la eficacia de sunitinib Análisis retrospectivos de estudios de fase II y fase III sunitinib in mRCC1 Pacientes con reducciones de dosis en esquemas 4/2 alcanzan una mayor PFS que aquellos que no tuvieron un ajuste de dosis 1. Khosravan R, et al. ASCO-Genitourinary Cancers Symposium Annual Meeting 2012: Abstract 363 Fase III trial Fase II trial Con reducción de dosis Sin reducción de dosis Con reducción de dosis Sin reducción de dosis n 194 181 51 95 Eventos, n (%) 107 (55.2) 104 (57.5) 28 (54.9) 58 (61.1) Mediana PFS, meses (95% CI) 14.0 (13.1‒16.2) 8.1 (6.3‒10.6) 13.4 (9.8‒19.8) 5.8 (3.9‒8.5)