Trial               N              Schema                      ResultsJohnson et al      99         Carboplatin/paclitaxel...
Hemorragia pulmonar grado > 3ECOG               AVAiL   1,9%           1,5 %
Estudio SAiL y ARIES:       resultados de la práctica clínica                            SAiL (Safety of Avastin in Lung) ...
13 m6.5 m
SAiL: Perfil de seguridad manejable                          Grade ≥3 AEs of special interest                            i...
ARIES: Eficacia bevacizumab                       Wozniak, et al. ASCO 2010
Pacientes ancianos
E4599: Efficacy in Elderly SubgroupEfficacy          Elderly (≥ 70 Yrs of Age)     Nonelderly (< 70 Yrs of Age)Outcome    ...
SAiL y ARIES: similar SG y SLP en                 pacientes ancianos y no ancianos                                   ARIES...
SAiL: similar tasa de control de la                       enfermedad (DCR)                          DCR=88.6%             ...
SAiL: AEs grado ≥3 de especial interés en       pacientes ancianos y no ancianos                                Patients ≤...
ARIES: SG y SLP por subgrupos de edad                          Wozniak, et al. ESMO 2011
ARIES: baja incidencia de AEs de especial                     interés en pacientes ancianos               30              ...
Bevacizumab en pacientes ancianos           (Medicare)                               N=4168 (Medicare)  Esquema           ...
Bevacizumab en pacientes ancianos            (ECOG)                    N=4168 (Medicare)              Wakelee et al; Lung ...
Bevacizumab en pacientes ancianos            (ECOG)                    N=4168 (Medicare)              Wakelee et al; Lung ...
Tumores centrales/cavitados
Centralidad: variabilidad entre        observadores      55 %        Barlesi F et al. Annals of Oncology 2010;21(8):1682–6.
Sandler et al; J Clin Oncol 2009;27:1405-12
No aumento de riesgo de sangrado en pacientestratados con bevacizumab y con tumores centrales                    fase II+I...
No aumento de riesgo de sangrado en pacientestratados con bevacizumab y con tumores centrales                   solo fase ...
SAiL y ARIES: no existe un aumento del riesgo de                           sangrado en pacientes con tumores centrales    ...
Aná       lisis retrospectivo de estudio ECOG y fase II:                    tumores cavitados                         fase...
Aná       lisis retrospectivo de estudio ECOG y fase II:                    tumores cavitados                          fas...
SAiL: no existe un aumento del riesgo de sangrado          severo en pacientes con tumores cavitados                      ...
ARIES: la cavitación tumoral no se asoció a mayor riesgo para                  la hemorragia severa pulmonarEn el estudio ...
Meta-análisis de 12000 pacientes   tratados con bevacizumab1191 NSCLC10.7% hemorragia severa vs 3% encontrolesImpacto de l...
Pacientes anticoagulados
SAiL y ARIES: no existe un aumento de riesgo de HP con el   uso concomitante de bevacizumab y anticoagulantes             ...
Pooled placebo               Pooled                                 group (n=71)          bevacizumab group               ...
Hipertensión
Baja incidencia hipertensión* gr ≥3 en pacientes                                         tratados con bevacizumab         ...
Hipertensión: manejableEn el SAiL, el 85% de los       …y el tratamiento coneventos de hipertensión       bevacizumab se c...
Pacientes con metástasis       cerebrales
Riesgo de progresión sintomática en SNC y             hemorragia secundaria                                E4599          ...
ARIES y SAiL: incidencia de sangrado             grado > 3      0.1 %
Brain Metastases on BevacizumabClinical Trial                                 Patients With     CNS Events                ...
Más de 13.000pacientes                                543 con mts SNC                             1.3% experimentó sangrad...
La adición de bevacizumab a la QT estándar no aumenta                      la incidencia de sangrado a nivel de SNC       ...
2012-Avastin en sub poblaciones especiales de pacientes
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  • La viabilidad de la administración de la combinación de bevacizumab con quimioterapia fue probada por Johnson (JCO 2004); quien la probó en un fase II aleatorizado con carbo/paclitaxel y a dosis de 7,5 vs 15 vs placebo, y sin excluir subtipos histológicos. Las dosis latas de beva tuvieron una mejor SLP y lRR.
  • SAiL: Estudio abierto sobre Bevacizumab en combinación con QT basada en platino como tratamiento de primera línea en pacientes con CPCNP, no epidermoide, avanzado o recurrente. Avastin se combinaba con la QT estándar en cada centro. “ Población real”
  • SAiL confirms the safety profile of first-line bevacizumab-based therapy already established in the phase III trials E4599 and AVAiL. In clinical practice, patients receiving bevacizumab-based therapy have a low incidence of bleeding, hypertension and proteinuria.
  • AVAiL: Heparin/warfarin: grade 1 epistaxis No increase in grade 3-5 bleeding events (but only 58 total patients of &gt; 650 treated with bevacizumab on study) ARIES [2] (observational phase IV) 91 patients (of 1014) receiving anticoagulation Grade 3-5 bleeding in 3 out of 91 vs 23 out of 923 No pulmonary hemorrhage on anticoagulation 1 CNS hemorrhage (of 91) No GI hemorrhage Otros estudios: - SAiL: no baseline screening for asymptomatic brain mets; 2200 pac; n=12 new symp brain mets: 2 CNS bleeding events - ATLAS: n=26 with treated brain metastases: no CNS hemorr; 1 CNS bleed grade 2
  • Both elderly patients (&gt;65 years) and non-elderly patients ( ≤65 years) experienced high disease control rates.
  • Mts SNC: en el 25% de los pacientes; riesgo de sangrado espontáneo menor del 1%
  • AVAiL: Heparin/warfarin: grade 1 epistaxis No increase in grade 3-5 bleeding events (but only 58 total patients of &gt; 650 treated with bevacizumab on study) ARIES [2] (observational phase IV) 91 patients (of 1014) receiving anticoagulation Grade 3-5 bleeding in 3 out of 91 vs 23 out of 923 No pulmonary hemorrhage on anticoagulation 1 CNS hemorrhage (of 91) No GI hemorrhage Otros estudios: - SAiL: no baseline screening for asymptomatic brain mets; 2200 pac; n=12 new symp brain mets: 2 CNS bleeding events - ATLAS: n=26 with treated brain metastases: no CNS hemorr; 1 CNS bleed grade 2
  • 2012-Avastin en sub poblaciones especiales de pacientes

    1. 1. Trial N Schema ResultsJohnson et al 99 Carboplatin/paclitaxel PFS: 7.4 m (15 arm)phase II; random Carbo/paclitaxel/beva 15/7.5 PFS: 4.2 mJCO 2004Niho et al 180 Carbo/paclitaxel PFS : 5.9 mphase II; random OS: 22.8 mLung ca. 2012 Carbo/pacl/beva 15 PFS: 6.9 m OS: 23.4 mECOG 4599 878 Carboplatin/paclitaxel PFS: 4.5 mphase III; OS: 10.3 mrandomizedNEJM 2006 Carbo/paclitaxel/beva 15 mg/kg PFS: 6.2 m OS: 12.3 mAVAiL 1043 Cisplatin/gemcitabine PFS: 6 mphase III, OS: 13 mrandomizedJCO 2009 Cisplatin/gemc/bevacizumab 7.5 PFS: 6.7 m OS: 13.6 m Cisplatin/gemc/bevacizumab 15 PFS: 6.5 m OS: 13.4 m
    2. 2. Hemorragia pulmonar grado > 3ECOG AVAiL 1,9% 1,5 %
    3. 3. Estudio SAiL y ARIES: resultados de la práctica clínica SAiL (Safety of Avastin in Lung) Avastin (7.5mg/kg AvastinPrimera línea de CPCNP no or 15mg/kg) cada 3 semanas epidermoides avanzados + quimioterapia estándar hasta PE (n=2,172) progresión (hasta 6 ciclos) ARIES (Avastin Registry: Investigation of Effectiveness and Safety) AvastinPrimera línea de CPCNP no epidermoides Avastin + quimioterapia hasta PE avanzados (n≈2,000) progresion
    4. 4. 13 m6.5 m
    5. 5. SAiL: Perfil de seguridad manejable Grade ≥3 AEs of special interest in E4599, AVAiL and SAiL 30 E4599 Bevacizumab 15mg/kg + CP AVAiL Bevacizumab 15mg/kg + CG 20 AVAiL Bevacizumab 7.5mg/kg + CGPatients (%) SAiL Bevacizumab 7.5 or 15mg/kg + chemotherapy 10 9,0 7,0 6,0 5,7 4,4 4,0 4,0 3,6 3,0 3,1 1,9 0,9 1,5 0,7 1,0 1,0 0 Sangrados Hemorragia pulmonar* Hipertensión Proteinuria (all types) Sandler, et al. NEJM 2006; Reck, et al. JCO 2009*Incluye hemoptisis Dansin, et al. ECCO ESMO 2009
    6. 6. ARIES: Eficacia bevacizumab Wozniak, et al. ASCO 2010
    7. 7. Pacientes ancianos
    8. 8. E4599: Efficacy in Elderly SubgroupEfficacy Elderly (≥ 70 Yrs of Age) Nonelderly (< 70 Yrs of Age)Outcome Paclitaxel/ Paclitaxel/ Paclitaxel/ Paclitaxel/ Carboplatin Carboplatin Carboplatin + Carboplatin + Beva (n = 113) Beva (n = 320) (n = 111) (n = 306)Median OS, m 11.3 12.1 12.8 9.61-yr OS, % 46 50 53 42Median PFS,m 5.9 4.9 6.2 4.4T-R mortality 6.3 % 2.6 %Ramalingam SS, et al. J Clin Oncol. 2008;26:60-65.
    9. 9. SAiL y ARIES: similar SG y SLP en pacientes ancianos y no ancianos ARIES1 SAiL2 <70 years ≤65 years (n=1,320) (n=1,562) 18 18 ≥70 years >65 years (n=647) 14,6 14,6 (n=610) 14,2 12,2 Time (months)Time (months) 12 12 8,3 7,6 6,6 6,7 6 6 0 0 Median OS Median PFS Median OS Median TTP 1. Wozniak, et al. ASCO 2010; 2. Reck, et al. ELCC 2010
    10. 10. SAiL: similar tasa de control de la enfermedad (DCR) DCR=88.6% DCR=89.5% 100 CR=3.4% CR=2.6% CR PR SDDCR (%) 49.0 46.8 50 36.2 40.1 0 Patients ≤65 years Patients >65 years (n=1,562) (n=610)DCR = complete response (CR) + partial response (PR) + stable disease (SD)(according to RECIST criteria) Reck, et al. ELCC 2010
    11. 11. SAiL: AEs grado ≥3 de especial interés en pacientes ancianos y no ancianos Patients ≤65 years Patients >65 years (n=1,562) (n=610)Patients (%) Grade ≥3 Grade 5 Grade ≥3 Grade 5Overall bleeding 2.9 0.8 5.5 0.7 Epistaxis 0.8 0.0 2.6 0.0 Pulmonary haem 0.6 0.4 0.7 0.2 CNS bleeding 0.1 0.0 0.2 0.2Hypertension 5.7 0.0 5.7 0.0Proteinuria 3.0 0.0 3.3 0.0Thromboembolism 8.0 1.2 7.5 1.3Gastrointestinal perforation 1.2 0.3 1.5 0.7Congestive heart failure 0.4 0.3 0.8 0.3 Reck, et al. ELCC 2010
    12. 12. ARIES: SG y SLP por subgrupos de edad Wozniak, et al. ESMO 2011
    13. 13. ARIES: baja incidencia de AEs de especial interés en pacientes ancianos 30 <70 years (n=1,320) ≥70 years (n=647) Overall population (n=1,967) 20Patients (%) 10 3.6 3.4 3.6 3.2 1.1 1.2 1.9 0.3 0.9 0 Grade 3–5 bleeding Grade 3–5 pulmonary Grade 3–5 ATEs haemorrhage Wozniak, et al. ASCO 2010
    14. 14. Bevacizumab en pacientes ancianos (Medicare) N=4168 (Medicare) Esquema Mediana SG Carbo-paclitaxel-bevacizumab (n=318) 9.7 m Carbo-paclitaxel 2006-2007 (n=1182) 8.9 m Carbo-paclitaxel 2002-2005 (n=2664) 8.0 m Zhu et al; JAMA 2012;307:1593-1601
    15. 15. Bevacizumab en pacientes ancianos (ECOG) N=4168 (Medicare) Wakelee et al; Lung Cancer 2012;76:410-415
    16. 16. Bevacizumab en pacientes ancianos (ECOG) N=4168 (Medicare) Wakelee et al; Lung Cancer 2012;76:410-415
    17. 17. Tumores centrales/cavitados
    18. 18. Centralidad: variabilidad entre observadores 55 % Barlesi F et al. Annals of Oncology 2010;21(8):1682–6.
    19. 19. Sandler et al; J Clin Oncol 2009;27:1405-12
    20. 20. No aumento de riesgo de sangrado en pacientestratados con bevacizumab y con tumores centrales fase II+III Pts whoBaseline risk factor developed Matchedfor pulmonary Total PH control pts Odds ratiohaemorrage pts (n=13) (n=42) (95% CI)Central tumour loc Yes 26 8 18 2.3 No 29 5 24 (0.64–7.96) La localización central no está asociada a un aumento del riesgo de sangrado con bevacizumab Sandler et al; J Clin Oncol 2009;27:1405-12
    21. 21. No aumento de riesgo de sangrado en pacientestratados con bevacizumab y con tumores centrales solo fase III Pts whoBaseline risk factor developed Matchedfor pulmonary Total PH control pts Odds ratiohaemorrage pts (n=6) (n=29) (95% CI)Central tumour loc Yes 16 3 13 1.2 No 19 3 16 (0.22-615) La localización central no está asociada a un aumento del riesgo de sangrado con bevacizumab Sandler et al; J Clin Oncol 2009;27:1405-12
    22. 22. SAiL y ARIES: no existe un aumento del riesgo de sangrado en pacientes con tumores centrales SAiL ARIES 10 10 5 5 0.7% 0.7% 1.1% 0.5%sy po m a h 3≥ e dar Go m a h yr a no mup 0 0 No central tumour Central tumour No central tumour Central tumour l (n=1,633) (n=578) (n=758) (n=731) e e Griesinger, et al. ESMO 2010; Kumar, et al. ASCO 2010 t
    23. 23. Aná lisis retrospectivo de estudio ECOG y fase II: tumores cavitados fase II y III Pts who developed MatchedBaseline risk factor for Total PH control pts Odds ratiopulmonary haemorrage pts (n=13) (n=42) (95% CI)Cavitation Yes 6 4 2 4.5 No 43 9 34 (0.73–28.33) Sandler et al; J Clin Oncol 2009;27:1405-12
    24. 24. Aná lisis retrospectivo de estudio ECOG y fase II: tumores cavitados fase III Pts who developed MatchedBaseline risk factor for Total PH control pts Odds ratiopulmonary haemorrage pts (n=13) (n=42) (95% CI)Cavitation Yes 3 2 1 9.6 No 28 4 24 (0.86–107.64) Sandler et al; J Clin Oncol 2009;27:1405-12
    25. 25. SAiL: no existe un aumento del riesgo de sangrado severo en pacientes con tumores cavitados 12.5% Hemorragia pulmonar 10 7.9% >3: 5 0i sy po m a h e dar y n A o m a h yr a no mup 0 l Cavitación No cavitación (n=1,633) (n=578) e e Griesinger, et al. ESMO 2010; Kumar, et al. ASCO 2010 t
    26. 26. ARIES: la cavitación tumoral no se asoció a mayor riesgo para la hemorragia severa pulmonarEn el estudio ARIES, no hubo asociación estadísticamente significativa entre… …cavitación basal y SPH (p>0.999) …cavitación desarrollada durante el tratamiento y SPH (p>0.999) 10 10 5 5 ) % HPS ) % HPS 1.4% 0.9% ( ( 0.8% 0% 0 No baseline Baseline 0 No on-study On-study cavitation cavitation cavitation cavitation (n=1,257) (n=213) (n=139) (n=59) SPH = severe pulmonary haemorrhage Kumar, et al. ELCC 2010 #154O; Spigel, et al. ELCC 2010 #213O
    27. 27. Meta-análisis de 12000 pacientes tratados con bevacizumab1191 NSCLC10.7% hemorragia severa vs 3% encontrolesImpacto de los criterios de elegibilidad Hapani et al; Oncology 2010:79:27-38
    28. 28. Pacientes anticoagulados
    29. 29. SAiL y ARIES: no existe un aumento de riesgo de HP con el uso concomitante de bevacizumab y anticoagulantes SAiL: 4 + 14.8 % 10 ARIES: 9 % 5 SAiL ARIES SAiL ARIES 0.7% 0.9% 0.6% sy po m a h 3≥ e dar G 0% 0 n=1,884 n=1,875 N=328 n=92 No therapeutic Therapeutic anticoagulation anticoagulation* e Griesinger, et al. ASCO 2008; Wozniak, et al. ASCO 2010 t
    30. 30. Pooled placebo Pooled group (n=71) bevacizumab group (n=123)All grades; n (%) 14 (34) 23 (33)Epistaxis 8 (29) 21 (30)Pulmonary haem/haemopt 1 (2) 2 (3)Other AEs 10 (24) 7 (10)Grades 3-4 3 (4) 5 (4)Epistaxis 0 2 (2)Pulmonary haem/haemopt 0 0GI bleeding 1 (1) 0CNS bleeding 1 (1) 1 (1)Other 1 (1) 2 (2)Rate of severe (grade >3) 10.5 9.0blleding per 100cases/years Leighl NB. British J Cancer 2011;104(3):413–8.
    31. 31. Hipertensión
    32. 32. Baja incidencia hipertensión* gr ≥3 en pacientes tratados con bevacizumab 30 Grade ≥3 hypertension (%) 20 10 8,5 7,0 6,4 5,7 0 E45991 AVAiL2 AVAiL2 SAiL3 (15mg/kg) (7.5mg/kg) (15mg/kg) (7.5 or 15mg/kg)*CTC-AE v3.0 definition ofgrade 3 hypertension: requiring morethan one drug or more intensive 1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009therapy than previously 3. Crinò, et al. Lancet Oncol 2010
    33. 33. Hipertensión: manejableEn el SAiL, el 85% de los …y el tratamiento coneventos de hipertensión bevacizumab se continuó fueron resueltos o después en el 89% de los mejorados… eventos con hipertensión 85% 89% Crinò, et al. Lancet Oncol 2010
    34. 34. Pacientes con metástasis cerebrales
    35. 35. Riesgo de progresión sintomática en SNC y hemorragia secundaria E4599 AVAiL CP CP+Bv 15 CG CG+Bv 7.5 CG+Bv 15N 441 427 327 330 329Progression events in 14 (3.2) 13 (3) 12 (3.7) 7 (2.1) 4 (1.2)CNS n (%)CNS hem in treated 0 1 0 0 0patients withdocumented CNSprogression event Archer et al; ASCO 2008 #8114
    36. 36. ARIES y SAiL: incidencia de sangrado grado > 3 0.1 %
    37. 37. Brain Metastases on BevacizumabClinical Trial Patients With CNS Events Brain MetastasesPASSPORT (phase II)1 n = 115 with No CNS1st/2nd-line chemo+ bev N = 115 treated brain mts hemorrhageARIES (observational cohortstudy)2 n = 101 with brain 1 CNSBevacizumab in 1st-line N = 1518 metastases hemorrhage1. Fischbach NA, et al. 2009 ASCO. Abstract 8040.2. Crino L, et al. Lancet Oncol. 2010;11:733-740.
    38. 38. Más de 13.000pacientes 543 con mts SNC 1.3% experimentó sangrado en el SNC Ningún evento de grado 5 Besse, et al. Clin Cancer Res 2010;16:269-78
    39. 39. La adición de bevacizumab a la QT estándar no aumenta la incidencia de sangrado a nivel de SNC Rate of CNS bleeding (%) No. of enrolled No. of patients with Avastin Non-AvastinDataset 1 patients CNS metastases arm armA: 13 phase II/III trials 8,443 Avastin: n=91 3.29 1.04 Non-Avastin: n=96B: 2 open-label trials 4,382 Avastin: n=321 0.93 –(ATHENA and SAiL)C: 2 prospective studies 845 Avastin: n=131 0.80 –(ATLAS and PASSPORT) Besse, et al. Clin Cancer Res 2010;16:269-78

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