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2012-12 Nuevos fármacos en cáncer de próstata
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  • To sum up four drugs which have shown an overall survival advantage have to date been approved for the treatment of metastatic CRPC. Two additional ones have reported results with OS gain. In those trials where an active comparator was used the absolute advantage seems to be a little lower but the hazard ratios are in the same range in all trials.Most of these drugs have in addition shown efficacy by improving clinically relevant secondary endpoints and the side effect profile varies quite a lot between those agents making this a possible argument in treatment decisions in daily clinical practice.
  • 146 sites in 26 countries. Here are the European countriesBelgium, Czech Republic, Denmark, Finland, France, Germany, Hungary, Italy, Netherlands, Russia, Slovakia, Spain, Sweden, Turkey, UKBetween Jan 2, 2007, and Oct 23, 2008, 755 mCRPC patients who progressed during and after treatment with a docetaxel-based regimenpatients were randomly assigned to 2 treatment groups:cabazitaxel or mitoxantrone plus prednisone or prednisoloneEach patient was to be treated until disease progression, death, unacceptable toxicity, or for a maximum of 10 cycles (30 weeks)Patients were stratified according to ECOG PS 0,1 vs 2 and non measurable diseasePremedication for cabazitaxel patients was rather simple with just 1 IV infusion ≥30 minutes before cabazitaxel dose. It consisted of antihistamine, steroid, and H2 antagonist. The Antiemetic prophylaxis was administered when necessary.

2012-12 Nuevos fármacos en cáncer de próstata 2012-12 Nuevos fármacos en cáncer de próstata Presentation Transcript

  • Cáncer de próstatanuevos fármacos, nuevas oportunidades
  • Prostate carcinoma Around 10-20% of patients diagnosed with prostate cancer will develop metastases and, eventually, will reach the phase of castration-resistant prostate carcinoma (CRPC)Jemal et al. Cancer J Clin 2011;61(2):69-90
  • Las células de cáncer de próstata: sensibles a andrógenos Premio Nobel 1966 5 años más tarde se desarrollaron los análogos de LHRHCharles Huggins1901-1997 Huggins C, Hodges CV. Cancer Research 1941;1(4):293–297.
  • Las células de cáncer de próstata: sensibles a andrógenos Premio Nobel 1966 5 años más tarde se desarrollaron los análogos de LHRH Despite regressions of great magnitude, it is obvious that there are many failures ofCharles Huggins endocrine therapy to control1901-1997 the disease Nobel lecture December 13, 1966
  • Evolución en el cáncer de próstata Cuidados paliativos Terapia deprivación andrógenos Docetaxel ExitusTamaño y actividad del tumor(medido según nivel de PSA) Tratamiento local Años 10 11,5 Pre metastásico Metastásico Asintomático Sintomático No resistente a la castración Resistente a la castración
  • ¿Qué significa Resistencia a la Castración? Progresión de la enfermedad a pesar de niveles de castración (testosterona < 50ng/dl) 500 ng/dl Testosterona Resistencia a la castración 50 ng/dl PSA TDA
  • Molecular states framework for androgen receptor activation in prostate cancer Nelson P S JCO 2012;30:644-646
  • HISTORIA DEL TRATAMIENTO DEL CPRCAÑOS 80 QUIMIOTERAPIA INACTIVAAÑOS 90 MITOXANTRONA: QT PALIATIVA SIN AUMENTO SUPERVIVENCIA1,22004 DOCETAXEL3,4: SUPERVIVENCIA 1ªL 2010 CABAZITAXEL5: SUPERVIVENCIA 2ªL 1. Tannock IF. JCO 1996 2. Kantoff PW. JCO 1999 3. Petrylak D. NEJM 2004 4. Tannock IF. NEJM 2004 5. De Bono JS. Lancet 2010
  • AÑOS 90: MITOXANTRONAESTUDIO CANADIENSE1 MITROXANTRONA PREDNISONA(Tannock) PREDNISONA (n=80) (n=81) % % PRespuesta al dolor 29 9 0,01Consumo de analgésicos 9 9Beneficio paliativo 38 21 0,025 MITROXANTRONACALGB 91822 HIDROCORTISONA HIDROCORTISONA PDescenso de PSA ≥ 50% 38% 22% 0,008TTP 3,7 m 2,3 m 0,025Respuesta en dolor ++++ ++ NSSupervivencia 12,6 m 12,3 m NS 1. Tannock IF. J Clin Oncol 1996 2. Kantoff PW,J Clin Oncol 1999
  • Estudios con docetaxelTratamientos hormonalesTratamientos citostáticos Inmunoterapia Fármacos antidiana Dirigidos contra hueso
  • 2004: SWOG 99161 Docetaxel 60 mg/m2 IV cada 21 d Estramustina 280 mg po TID D1-5 R Mitoxantrone 12 mg/m2 IV cada 21 dN=770 Prednisona 5 mg BID continuamente Petrylak DP, et al. NEJM 2004;351:1513-1520
  • SWOG 9916: SUPERVIVENCIA GLOBAL HR: 0.80 (95% CI 0.67-0.97, p=0.01)
  • 2004: TAX 3271 Docetaxel 75 mg/m2 q3wPatients with Prednisone 5 mg bid Rmetastatic AHRPC N D Docetaxel 30 mg/m2 weekly• Disease progression,(biochemical: increasing O (5 of 6 weeks)PSA) M Prednisone 5 mg bid• Karnofsky performance Istatus ≥60% S E Mitoxantrone 12 mg/m2 q3w• Pain assessed atbaseline Prednisone 5 mg bid (n=1006) Tannock IF. N Engl J Med 2004;351:1502-12
  • TAX327: SUPERVIVENCIA GLOBAL¹ OS (m) HR P Combined 18.2 0.83 0.03 D 3 weeks 18.9 0.76 0.009 D weekly 17.3 0.91 0.3 Mitoxantrone 16.4 - - 19.2 m 16.3 m
  • 2010 Metastásico, sin Metastásico, sin Metastásico, quimioterapia previa, quimioterapia previa, Post-docetaxel asintomático sintomáticoSegunda línea hormonal, Docetaxel Mitoxantrone docetaxel Otros Ácido zoledrónico
  • Summary of Agents with Survival Benefit in CRPC Radium-223 Docetaxel Abiraterone Cabazitaxel Sipuleucel-T MDV3100 chloride 2004 2011 2010 (US), NotApproval 2010 (US) Not approved (US and EU) (US and EU) 2011 (EU) approved Following Following Asymptomatic Treatment ofmCRPC docetaxel docetaxel or minimally CRPC (with – –indication failure (with failure (with symptomatic prednisone) prednisone) prednisone) mCRPCTrial Mitoxantrone Placebo Mitoxantrone Placebo Placebo Placebocomparator +2.5 months; +4.6 months; +2.4 months; +4.1 months; +4.8 months; +2.8 months;OS benefit HR = 0.76 HR = 0.65 HR = 0.70 HR = 0.78 HR = 0.63 HR = 0.695Efficacy PSA, pain PSA, PFS,endpoints Time to SRE, response, pain, time PSA, PFS – PSA, PFSwith positive PSA, ALP QOL to SREresults
  • Estudios con docetaxelTratamientos hormonalesTratamientos citostáticos Inmunoterapia Fármacos antidiana Dirigidos contra hueso
  • Estudios con docetaxelTratamientos hormonalesTratamientos citostáticos Inmunoterapia Fármacos antidiana Dirigidos contra hueso
  • ABIRATERONAColesterol Desmolasa Renina Deoxy-Pregnenolona Progesterona Corticosterona Aldosterona corticosterona CYP17 17α- 11β-Hydroxylase hydroxylase 17α-OH- 17α –OH- 11-Deoxy- Cortisolpregnenolona progesterona cortisol CYP17 C17,20-lyase 5α-reductasa DHEA Androstenediona Testosterona DHT CYP19: aromatasa Estradiol 1. Ang JE, et al. Br J Cancer. 2009;100:671-675. 2. Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4563-4571.
  • Intratumoral androgens and AR function persist in CRPC Montgomery R B et al. Cancer Res 2008;68:4447-4454
  • Los bajos niveles de andrógenos tras la castración tienen relevancia clínicaImpacto en supervivencia.A menor niveles de testosterona sérica mayor supervivencia
  • Fase III COU-AA-301 Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, para estudiar los beneficios clínicos de abiraterona junto a prednisona, en pacientes con cáncer de próstata metastásico que han progresado tras uno o dos regímenes de quimioterapiaObjetivo principal Pacientes Abiraterona 1000 mg día•OS ALEATORIZACIÓN Prednisona 10 mg •N=1195 N=797 2:1Objetivos sec •1 o 2 regímenes de QT• TTPP previa, uno de ellos Placebo• rPFS docetaxel Prednisona 10 mg• Respuesta PSA n=398de Bono, J.S. et al. NEJM: 2011;364(21):1995-2005.
  • COU-AA-301: Variables secundarias (análisis intermedio)Variable Tiempo de SLP Tasa de Tasa de progresión del radiológica respuesta del respuestas (%) PSA (meses) (meses) PSA (%)Abiraterona 10.2 5.8 38 15(n=797)Placebo 6.6 3.6 10 2.8(n=398)HR 0.48 0.67P value <0.001 <0.001 <0.001 <0.001
  • COU-AA-301: Supervivencia global (análisis final)Mediana de seguimiento: 20.2 mesesMediana de duración de tratamiento: 8 meses (Abiraterona) vs. 4 meses (control) 100 HR (95% CI): 0.74 (0.64-0.86) P<0.0001 80 AA median oS 60 15.8 monthsSurvival (%) 40 Placebo median OS 11.2 months 20 0 0 6 12 18 24 30 Time to death (months) Fizazi et al. ECCO 2011. Abstract 7000.
  • Perfil de seguridad AA Placebo (n = 791) (n = 394) All Grades Grades 3/4 All Grades Grades 3/4Edema 31% 3% 22% 1%Hipocalemia 17% 4% 8% 1%Trastornos cardiacos 15% 4% 11% 3%Alteraciones función 11% 4% 8% 4%hepáticaHipertensión 10% 1% 8% <1%
  • Overall Study Design of COU-AA- 302 R Efficacy end points Patients A N AA 1000 mg daily Co-Primary:• Progressive chemo- D Prednisone 5 mg BID O • rPFS by central review (Actual n = 546) naïve mCRPC M • OS patients I Z Secondary: (Planned N = 1088) E Placebo daily • Time to opiate use• Asymptomatic or D Prednisone 5 mg BID (cancer-related pain) mildly symptomatic (Actual n = 542) • Time to initiation of 1:1 chemotherapy • Time to ECOG-PS deterioration • TTPP • Phase 3 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study conducted at 151 sites in 12 countries; USA, Europe, Australia, Canada • Stratification by ECOG performance status 0 vs. 1 Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
  • Statistically Significant Improvement in rPFS Primary End Point AA + P (median, mos): NR PL + P (median, mos): 8.3 HR (95% CI): 0.43 (0.35-0.52) 100 P value: < 0.0001 Progression-Free (%) 60 40 6 12 18 Time to progression (months)Data cutoff 20/12/2010 Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
  • Strong Trend in OS Primary End Point 100 80 Survival (%) 60 40 AA + P (median, mos): NR PL + P (median, mos): 27.2 20 HR (95% CI): 0.75 (0.61-0.93) AA + P P value: 0.0097 PL + P 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Time to Death (Months) AA 546 538 524 503 482 452 412 258 120 27 0 0 PL 542 534 509 493 465 437 387 237 106 25 2 0Pre-specified significance level by O’Brien-Fleming Boundary = 0.0008Data cutoff 20/12/2011 Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
  • Mejoría en objetivos secundarios AA + P Placebo + P Median Median HR (95% CI) P Value (months) (months)Time to opiate use 0.69 NR 23.7 0.0001(cancer related pain) (0.57, 0.83)Time to chemotherapy 0.58 25.2 16.8 <0.0001initiation (0.49, 0.69)Time to ECOG PS 0.82 12.3 10.9 0.0053deterioration (0.71, 0.94)Time to PSA 0.49 11.1 5.6 <0.0001progression (0.42, 0.57)
  • MDV3100 T T Enzalutamida Inhibe la unión del andrógeno al AR AR No efectos agonistas en modelos Inhibe la translocación nuclear del AR preclínicos AR Muerte Inhibe la asociación del AR con DNA celularTran et al; Science 2009324:787-90
  • Overexpression of AR in CRPC Tumors Increased AR protein AR mRNA overexpression Increased AR DNA copy number Increased Androgen synthesisScher et al. Endocrine-Related. Cancer 11:2004;459 > Intratumoral androgen levels
  • AFFIRM: Phase III trial of MDV3100 vs placebo in post-chemotherapy treated CPRC R A MDV3100 Población N 160 mg/d D Objetivo primario N=8001199 pacientes con OCPRC en progresión M Supervivenciatras tratº con I Placebo globaldocetaxel Z N=399 E 2. 1 Scher et al; NEJM 2012;367:1187-97
  • 18.4 m vs 13.6 m
  • Todos los grados Grado >3 (%) (%) MDV3100 Placebo MDV3100 Placebo (n=800) (n=399) (n=800) (n=399)Fatiga 33.6 29.1 6.3 7.3Alteraciones 6.1 7.5 0.9 2.0cardiacasInfarto de miocardio 0.3 0.5 0.3 0.5Alteración FEVI 1.0 1.5 0.4 0.8Crisis comiciales 0.6 0.0 0.6 0.0
  • Estudios con docetaxelTratamientos hormonalesTratamientos citostáticos Inmunoterapia Fármacos antidiana Dirigidos contra hueso
  • CABAZITAXEL • Nuevo taxano semisintético5: • Tan potente como docetaxel en la estabilización de los microtúbulos. • Datos Preclínicos1,2: • Tan potente como docetaxel en líneas celulares sensibles y en modelos tumorales sensibles. • Activo en células tumorales y Estabilización modelos tumorales resistentes a microtúbulos taxanos. • Cabazitaxel es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica. Docetaxel no6,7. Cabazitaxel Inhibe la mitosis Muerte1.Attard G, Greystoke A, Kaye S, De Bono J. Pathol Biol (Paris). 2006;54(2):72-84. celular2. Pivot X, Koralewski P, Hidalgo JL, et al. Ann Oncol. 2008;19(9):1547-1552.3. Mita AC, Denis LJ, Rowinsky EK, de bono JS et al. Clin Can Res. 2009; Jan 15;15(2):723-30.4 .Kavallaris M. Nat Rev Cancer. 2010;10:1-11.5. M.C. Bissery, H. Bouchard, J.F. Riou, P. Vrignaud, C. Combeau, J.D. Bourzat, A. Commercon, F. Lavelle. AACR, #1364, 41, 20006. Dykes DJ, Sarsat JP, Bissery MC. AACR, #1916, 41, 2000.7.Cisternino S, Bourasset F, Archimbaud Y, Sémiond D, Sanderink G, Scherrmann JM. British Journal of Pharmacology, 138, 1367-75, 2003. 39
  • TROPIC 146 centros en 26 países Pacientes con CPRCm que hayan progresado durante o después de tratamiento con un régimen basado en docetaxel (N=755) Factores estratificación: ECOG PS (0, 1 vs 2) / enf. medible vs enf. no medible Cabazitaxel 25 mg/m² c/3 sem Mitoxantrona 12 mg/m² IV + prednisona* por 10 ciclos c/3sem IV + prednisona* por (n=378) 10 ciclos (n=377) *Dosis oral de prednisona/prednisolona: 10 mg/día OP: SGDe Bono JS et al. Lancet. 2010;376:1147-1154De Bono JS et al. J Clin Oncol. 2010:28 (suppl 15s): abstract 4508.
  • Mitoxantrone CabazitaxelMediana OS 12.7 m 15.1 mHR 0.72p-value <.0001 OS SLP
  • Cabazitaxel Mitoxantrona (n=371) (n=371) Todos los Grado 3 Todos los Grado 3 grados n (%) grados n (%) n (%) n (%)Neutropenia 347 (94) 303 (82) 325 (88) 215 (58)Neutropenia febril – 28 (8) – 5 (1)Leucopenia 355 (96) 253 (68) 34 (92) 157 (42)Anemia 361 (97) 39 (11) 30 (281) 18 (5)Trombocitopenia 176 (47) 15 (4) 160 (43) 6 (2)Diarrea 46.6 6.2 10.5 0.3Fatiga 36.7 4.9 27.5 3Náuseas 34.2 1.9 22.9 0.3
  • Estudios con docetaxelTratamientos hormonalesTratamientos citostáticos Inmunoterapia Fármacos antidiana Dirigidos contra hueso
  • Sipuleucel
  • Sipuleucel: estudio IMPACT R Patients A N Sipuleucel cada 2 semanas• Progressive mCRPC D O 3 infusiones Efficacy end points patients M (N = 512) I Primary:• Asymptomatic Z • OS E D Placebo 2:115-19 % de los pacientes habían recibido docetaxel
  • Sipuleucel PLaceboMediana OS 25.8 m 21.7 mHR 0.78 (CI 95%: 0.61-0.98)p-value 0.02
  • Sipuleucel (%) Placebo (%) Toxicidades con incidencia > 15% 3-5 Cualquier Grados 3-5 Cualquier Grados grado gradoEscalofríos 54 1.2 12.5 0Fatiga 39 1.2 38 1.8Dolor lumbar 34 4 36 4.8Pirexia 29 0.3 14 1.8Náuseas 28 0.6 21 0Artralgia 21 2.1 24 3Toxicidad 20 0 20 0citratoVómitos 18 0 12 0Cefalea 16 0.3 5 0
  • PROSTVAC-VF2 vectores que codifican PSA y 3 moléculas co- estimuladoras Aumenta SG 8 m (chemo-näive)
  • Estudios con docetaxelTratamientos hormonalesTratamientos citostáticos Inmunoterapia Fármacos antidiana Dirigidos contra hueso
  • Estudios negativosAntiangiogénicos: bevacizumab; lenalidomidaAntagonistas de los receptores de endotelina:atrasentán, zibotentánAflibercept: en combinación con docetaxel (VENICE) Estudios pendientesDasatinib: en combinación con docetaxelCabozantinib: RR del 84% en un fase II
  • Oblimersén GVAX Calcitriol Sunitinib BevacizumabAtrasentán
  • Estudios con docetaxelTratamientos hormonalesTratamientos citostáticos Inmunoterapia Fármacos antidiana Dirigidos contra hueso
  • Denosumab: Pacientes con mets óseas R A Denosumab 120 mg q4w N Primary endpointMetastatic CRPC D •Tiempo hasta 1º O (n = 1904) M evento I relacionado con Z mets óseas A T I Secundarios:Key Inclusion Criteria O •SLP, SG• No prior bisphosphonate N use Ácido zoledrónico 1:1 Clinicaltrials.gov identifier # NCT00286091 Fizazi et al. Lancet 2011;377:813--22
  • Tiempo al primer evento óseo
  • Tiempo al primer evento óseo
  • Supervivencia global
  • Denosumab: Phase III 147 Trial in Non- Metastatic CRPC Study Design R A Denosumab 120 mg q4w N Primary endpoint Non-metastatic D •Bone metastasis- O CRPC M free survival (n = 1432) I Z Secondary A endpoints T •Time to IKey Inclusion Criteria symptomatic O• High risk for development bone metastasis N of bone metastases (PSA Placebo •Overall survival ≥ 8 ng/ml or PSA doubling 1:1 time ≤ 10 months)• No prior bisphosphonate use Clinicaltrials.gov identifier # NCT00286091 Smith et al. Lancet 2012;379:39-46
  • Intervalo Tiempo libre de mts hasta óseas aparición de mts óseasTiempo a mts OSóseassintomáticas
  • Radium-223 Targets Bone Metastases Range of alpha-particle Radium-223 Bone surfaceAlpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacenttumour cells1 – Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue1. Perez et al. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th ed. Lippincott Williams &Wilkins; 2007:103.
  • ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design TREATMENT PATIENTS 6 injections at R 4-week intervals STRATIFICATION • Confirmed A symptomatic N Radium-223 (50 kBq/kg) CRPC D + Best standard of care • Total ALP: • ≥ 2 bone O < 220 U/L vs ≥ 220 U/L metastases • Bisphosphonate use: M • No known Yes vs No I visceral • Prior docetaxel: S Placebo (saline) metastases Yes vs No E + Best standard of care • Post-docetaxel D or unfit for docetaxel 2:1 N = 922Planned follow-up is 3 years Parker, ASCO 2012 abstract 8
  • • Primary Endpoint – Overall survival• Secondary Endpoints – Time to first SRE – Time to total ALP progression – Total ALP response – Total ALP normalisation – Time to PSA progression – Safety – Quality of life
  • ALSYMPCA Overall Survival 100 90 HR 0.695; 95% CI, 0.552-0.875 80 P = 0.00185 70 60 Radium-223, n = 541 % 50 Median OS: 14.0 months 40 30 Placebo, n = 268 20 Median OS: 11.2 months 10 0 Month 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27Radium- 223 541 450 330 213 120 72 30 15 3 0 Placebo 268 218 147 89 49 28 15 7 3 0
  • ALSYMPCA Time to First Skeletal-Related Event 100 90 HR 0.610; 95% CI, 0.461-0.807 80 P = 0.00046 70 % Without SRE Radium-223, n = 541 60 Median: 13.6 months 50 40 Placebo, n = 268 30 Median: 8.4 months 20 10 0 Month 0 3 6 9 12 15 18 21Radium-223 541 379 214 111 51 22 6 0 Placebo 268 159 74 30 15 7 2 0
  • ALSYMPCA Adverse Events of Interest All Grades Grades 3 or 4 Radium-223 Placebo Radium-223 Placebo (n = 509) (n = 253) (n = 509) (n = 253) n (%) n (%) n (%) n (%)Haematologic Anaemia 136 (27) 69 (27) 54 (11) 29 (12) Neutropenia 20 (4) 2 (1) 9 (2) 2 (1) Thrombocytopenia 42 (8) 14 (6) 22 (4) 4 (2)Non-Haematologic Bone pain 217 (43) 147 (58) 89 (18) 59 (23) Diarrhoea 112 (22) 34 (13) 6 (1) 3 (1) Nausea 174 (34) 80 (32) 8 (2) 4 (2) Vomiting 88 (17) 32 (13) 10 (2) 6 (2) Constipation 89 (18) 46 (18) 6 (1) 2 (1)
  • 2010 Metastásico, sin Metastásico, sin Metastásico, quimioterapia previa, quimioterapia previa, Post-docetaxel asintomático sintomáticoSegunda línea hormonal, Docetaxel Mitoxantrone docetaxel Otros Ácido zoledrónico
  • 2012 Metastásico, sin Metastásico, sin Metastásico, quimioterapia previa, quimioterapia previa, Post-docetaxel asintomático sintomáticoSegunda línea hormonal, Docetaxel Cabazitaxel Docetaxel Abiraterona Sipuleucel Enzalutamida Abiraterona Mitoxantrone Ácido zoledrónico Denosumab RAD 223
  • Cabazitaxel Enzalutamide, custirsen, (approved June 2010) ipilimumab, orteronel, radium- Abiraterone 2nd line 223, cabozantinib (approves April 2011) therapy 1nd line therapy Docetaxel Aflibercept, dasatinib, mCRPC lenalidomide, custirsen Sipuleucel Ipilimimumab; (approved April 2010) Non-mets CRPC enzalutamide, orteronel, PROSTVAC Oestrogen Ketoconazole Combined androgen blockade Bicalutamide LHRH ag/ Androgen deprivation therapyGnRH antag Surgery and radiation