Adyuvancia!en cáncer!de pulmón!
1   ¿por qué?!
Supervivencia	  a	  5	  años	  en	  pacientes	   con	  tumores	  resecados:	  limitada	  
Supervivencia	  a	  5	  años	  en	  pacientes	  con	  tumores	  resecados:	  estadios	  IIIA	  
Supervivencia	  a	  5	  años	  en	  pacientes	   con	  tumores	  resecados:	  estadios	  I	  
2        los    orígenes!
NSCLCCG	                    HR=0.87	                       	  Beneficio	  OS:	  5%	  a	  los	  5	  años	       Non-­‐small	...
Trial	        n	      Stage	          Absolute	   HR	  for	             p	                                           diff	 ...
3   estudios    positivos!
IALTCG	    Estadios	  I-­‐IIIA;	  n=1867	    	    	  RDT	  en	  el	  30%	                      IALCTCG.	  New	  England	  ...
IALTCG	                                                                   No	  QT	     QT	                                ...
IALTCG	                                                                      No	  QT	     QT	                             ...
IALTCG	  51	  m	  41	  m	                              QMT	                             OBS	                IALCTCG.	  New...
IALTCG	             HR=0.86	                	  Beneficio	  OS:	  4%	  a	  los	  5	  años	  
IALTCG:	  actualización	                      IALCTCG.	  JCO	  2010;28:35–42.	  	  
IALTCG:	   Non-­‐lung	  cancer	      mortality	  IALCTCG.	  JCO	  2010;28:35–42.	  	  
JBR.10	  Estadios	  IB-­‐II;	  n=482	  	  CISPLATINO	  50	  mg/m2	  d	  1+8	  cada	  4	  sem	  VINORELBINA	  25	  	  d	  1...
JBR.10	  HR=0.6	  (p<0.001)	                                      HR=0.69	  (p=0.009)	  SLP	  a	  5	  años:	  61	  vs	  49...
NSCLCCG	            HR=0.69	               	  Beneficio	  OS:	  15%	  a	  los	  5	  años	  
JBR.10	  HR=0.59	  solo	  en	  estadios	  II	  Winton	  T.	  New	  England	  Journal	  of	  Medicine	  2005;325(25):2589–9...
JBR.10	  94	  m	  73	  m	                                   QMT	                              OBS	                Winton	 ...
JBR.10:	  actualización	  con	  9.3	  años	  de	                 seguimiento	                                   Bufs	  J	 ...
CisplaIno-­‐vinorelbina	  Bennouna, Lung Cancer 2011
Vinorelbina	  oral	  	  +	  plaIno	  en	  adyuvancia	  del	  CPNM	                                                    NAVE...
NAVELBINE	  Oral	  	  +	  CBDCA	  en	  adyuvancia	  del	  CPNM	                                       NAVELBINE® Oral    6...
NAVELBINE	  Oral	  	  +	  CBDCA	  en	  adyuvancia	  del	  CPNM	                Datos de supervivencia aún inmaduros       ...
ANITA	   840	  pacientes	   Estadios	  IB-­‐IIIA	  CISPLATINO	  100	  mg/m2	  d	  1	  cada	  4	  sem	  VINORELBINA	  30	  ...
ANITA:	  cis/vin	  en	  estadios	  IB-­‐IIIA	  840	  pacientes	                         Control	  OS:	  43.7	  m	         ...
ANITA:	  cis/vin	  en	  estadios	  IB-­‐IIIA	  x	  4	                 HR=0.80	                                 	  Beneficio...
ANITA:	  cis/vin	  en	  estadios	  IB-­‐IIIA	  65.7	  m	  43.7m	                         QMT	                           OB...
4    estudios    negativos!
ALPI:	  mit/cispl/vindesina	  x	  3	  ciclos	                                                n=1209	                      ...
BIG	  lung	  trial:	  	  estadios	  I-­‐IIIb	  	  MIC—Day	  1:	  cis	  50	  mg/m2,	  mit	  6	  mg/m2,	  ifos	  3	  g/m2	  ...
CALGB	  9633	  	  Estadios	  IB	  Carbo-­‐paclitaxel	  x	  4	  ciclos	  N=344	                              Strauss	  GM.	...
CALGB	  9633	  	  Estadios	  IB	  Carbo-­‐paclitaxel	  x	  4	  ciclos	         >4	  cm	                                   ...
5     meta    análisis!
Meta-­‐análisis	  de	  26	  estudios	  Simple	  (non-­‐straIfied)	  Kaplan-­‐Meier	  curves	  for	  trials	  of	  surgery	 ...
LACE	  4.584 pacientesMediana de seguimiento: 5,1 años (3,1 – 5,9)Estadios patológicos:       I A: 8%        IB: 30%      ...
LACE	  4584	  pacientes	  Trial	            n	     Stage	             Absolute	   HR	  for	             p	                ...
LACE	  4584	  pacientes	  Trial	            n	     Stage	             Absolute	   HR	  for	             p	                ...
LACE	  Pignon	  JP.	  Journal	  of	  Clinical	  Oncology	  2008;26(21):3552–9	  
LACE	                                 HR:	  0.89	  Pignon	  JP.	  Journal	  of	  Clinical	  Oncology	  2008;26(21):3552–9	  
Diferencia absoluta (%)                                  3 años                     5 añosSG                              ...
LACE	  Pignon	  JP.	  Journal	  of	  Clinical	  Oncology	  2008;26(21):3552–9	  
LACE_NAVELBINE	            1.888	  pacientes	  incluidos	  en	  4	  estudios	  randomizados	  •  Criterios	  de	  inclusió...
SUPERVIVENCIA	    Estudio	                 Nº	  de	  muertes	                         Hazard	  raIo	  	                   ...
100                                   NAVELBINE	  +	  CDDP                                                                ...
NVB	  +	  CDDP                  100                                                                ControlSupervivencia	  ...
6   marcadores!    predictivos!
Marcador	                                             Hallazgos	  ERCC-­‐1	              IALT-­‐Bio:	  si	  negaIvo,	  mej...
ERCC-1 negativos56 meses41 meses           QMT    No QMT
Low ERCC1/low MSH2    High ERCC1/high MSH2HR: 0.65              HR: 1.32High ERCC1/low MSH2   Low ERCC1/highMSH2HR: 1.32  ...
GENOMIC SIGNATURES     Van Laar RK Medical Genomics 2012;5:1–12
7   a tener en        cuenta!
8   conclusiones!
Beneficio	  con	  quimioterapia	                  adyuvante	  •  Estadios	  II-­‐IIIA	  	  •  Considerar	  si:	      –  Est...
2012 9 Adyuvancia en cáncer de pulmón
2012 9 Adyuvancia en cáncer de pulmón
2012 9 Adyuvancia en cáncer de pulmón
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2012 9 Adyuvancia en cáncer de pulmón

  1. 1. Adyuvancia!en cáncer!de pulmón!
  2. 2. 1 ¿por qué?!
  3. 3. Supervivencia  a  5  años  en  pacientes   con  tumores  resecados:  limitada  
  4. 4. Supervivencia  a  5  años  en  pacientes  con  tumores  resecados:  estadios  IIIA  
  5. 5. Supervivencia  a  5  años  en  pacientes   con  tumores  resecados:  estadios  I  
  6. 6. 2 los orígenes!
  7. 7. NSCLCCG   HR=0.87    Beneficio  OS:  5%  a  los  5  años   Non-­‐small  Cell  Lung  Cancer  CollaboraIve  Group.  BMJ  1995;  311(7010):899-­‐909  
  8. 8. Trial   n   Stage   Absolute   HR  for   p   diff  in  5-­‐y   death   survival  (%)  IALT   1867   I-­‐III   4.1   0.86   <0.3  JBR.10   482   IB-­‐II   15   0.69   .04  ANITA   840   IB-­‐IIIA   8.6   0.80   .017  ALPI   1088   I-­‐IIIA   1   0.96   .589  BLT   381   I-­‐III   NA   1.02   .9  CALGB   344   IB   2   0.83   .125  9633  
  9. 9. 3 estudios positivos!
  10. 10. IALTCG   Estadios  I-­‐IIIA;  n=1867      RDT  en  el  30%   IALCTCG.  New  England  Journal  of  Medicine  2004;350(4):351–60.    
  11. 11. IALTCG   No  QT   QT   (%)   (%)   SLP  2  años   55.5   61   SLP  5  años   34.3   39.4   HR=0.83   p<0.003  IALCTCG.  New  England  Journal  of  Medicine  2004;350(4):351–60.    
  12. 12. IALTCG   No  QT   QT   (%)   (%)   SG  3  años   66.7   70.3   SG  5  años   40.5   44.5   HR=0.86   p<0.03  IALCTCG.  New  England  Journal  of  Medicine  2004;350(4):351–60.    
  13. 13. IALTCG  51  m  41  m   QMT   OBS   IALCTCG.  New  England  Journal  of  Medicine  2004;350(4):351–60.    
  14. 14. IALTCG   HR=0.86    Beneficio  OS:  4%  a  los  5  años  
  15. 15. IALTCG:  actualización   IALCTCG.  JCO  2010;28:35–42.    
  16. 16. IALTCG:   Non-­‐lung  cancer   mortality  IALCTCG.  JCO  2010;28:35–42.    
  17. 17. JBR.10  Estadios  IB-­‐II;  n=482    CISPLATINO  50  mg/m2  d  1+8  cada  4  sem  VINORELBINA  25    d  1+8  cada  4  semanas    x  4  ciclos   Winton  T.  New  England  Journal  of  Medicine  2005;325(25):2589–97.    
  18. 18. JBR.10  HR=0.6  (p<0.001)   HR=0.69  (p=0.009)  SLP  a  5  años:  61  vs  49%   SG  94  vs  73  m   Winton  T.  New  England  Journal  of  Medicine  2005;325(25):2589–97.    
  19. 19. NSCLCCG   HR=0.69    Beneficio  OS:  15%  a  los  5  años  
  20. 20. JBR.10  HR=0.59  solo  en  estadios  II  Winton  T.  New  England  Journal  of  Medicine  2005;325(25):2589–97.    
  21. 21. JBR.10  94  m  73  m   QMT   OBS   Winton  T.  New  England  Journal  of  Medicine  2005;325(25):2589–97.    
  22. 22. JBR.10:  actualización  con  9.3  años  de   seguimiento   Bufs  J  Clin  Oncol  2009;  28:29-­‐34  
  23. 23. CisplaIno-­‐vinorelbina  Bennouna, Lung Cancer 2011
  24. 24. Vinorelbina  oral    +  plaIno  en  adyuvancia  del  CPNM   NAVELBINE® I.V. 25 mg/m2 D1 Estudio prospectivo Fase II NAVELBINE® Oral 60 mg/m2 D8 CDDP 80 mg/m2 o CBDCA AUC 5 D1 N=154 cada 3 semanas x 4 ciclos Mediana edad 63 a [41-77] Estadios IB 30%, IIA 12%, IIB 24%, IIIA 34% CDDP / CBDCA 50% ptes / 50% ptes Mediana de ciclos 3,8 Pacientes finalizado tratamiento 84% Mediana seguimiento (31 m): Intervalo libre de enfermedad 43 m Supervivencia a 3 años 69,8% Meta  Análisis  LACE   NVB  n=1,888  A 3 años, 98 pacientes NVB  +  CDDP   están vivos  52% sin progresión de la Supervivencia  3   enfermedad años:  64,3%   Kolek, IASLC 2011
  25. 25. NAVELBINE  Oral    +  CBDCA  en  adyuvancia  del  CPNM   NAVELBINE® Oral 60-80 mg/m2 D1, D8 Estudio Prospectivo Fase II CBDCA AUC 5 D1 N=104 Cada 3 semanas x 4 ciclosHombres / Mujeres 69,2% / 30,8%Mediana de edad 64 aFumador/ Exfumador/ No fumador 39,4% / 54,8% / 4,8%Estadios IB 30,8%, II 34,6%, IIIA 36,6%CDDP / CBDCA 50% ptes / 50% ptesTolerabilidad, Gr 3-4 % ptesNeutropenia 10,3%Leucopenia 5%Anemia 0.8%Trombocitopenia 1%Alopecia 3.3%Nausea 4%Diarrea/ Neurotoxicidad/ mucositis < 1% Kolek, IASLC 2011
  26. 26. NAVELBINE  Oral    +  CBDCA  en  adyuvancia  del  CPNM   Datos de supervivencia aún inmaduros Kolek, IASLC 2011
  27. 27. ANITA   840  pacientes   Estadios  IB-­‐IIIA  CISPLATINO  100  mg/m2  d  1  cada  4  sem  VINORELBINA  30  mg/m2  d  1,  8,  15  y  22  cada  4  sem    x  4  ciclos  RDT  en  el  28%   Douillard  J-­‐Y.  Lancet  Oncol  2006;:719–27.    
  28. 28. ANITA:  cis/vin  en  estadios  IB-­‐IIIA  840  pacientes   Control  OS:  43.7  m   CT  OS:  65.7  m   Douillard  J-­‐Y.  Lancet  Oncol  2006;:719–27.    
  29. 29. ANITA:  cis/vin  en  estadios  IB-­‐IIIA  x  4   HR=0.80    Beneficio  OS:  13-­‐16%  a  los  5  años  (no   en  estadios  IB)   Douillard  J-­‐Y.  Lancet  Oncol  2006;:719–27.    
  30. 30. ANITA:  cis/vin  en  estadios  IB-­‐IIIA  65.7  m  43.7m   QMT   OBS   Douillard  J-­‐Y.  Lancet  Oncol  2006;:719–27.    
  31. 31. 4 estudios negativos!
  32. 32. ALPI:  mit/cispl/vindesina  x  3  ciclos   n=1209   Scaglioi  JNCI  2003;95:1453-­‐61  
  33. 33. BIG  lung  trial:    estadios  I-­‐IIIb    MIC—Day  1:  cis  50  mg/m2,  mit  6  mg/m2,  ifos  3  g/m2  MVP—Day  1:  cis  50  mg/m2,  mit  6  mg/m2,vinbl  6  mg/m2  CV—Day  1:  cis  80  mg/m2,  vind  3  mg/m2;  day  8:  vind  3  mg/m2  NP—Day  1:  cis  80  mg/m2,  vinrolb  30  mg/m2;  day  8:  vinorelb30  mg/m2       n=381   N=381   WALLER.  European  Journal  of  Cardio-­‐Thoracic  Surgery  2004;26(1):173–82.    
  34. 34. CALGB  9633    Estadios  IB  Carbo-­‐paclitaxel  x  4  ciclos  N=344   Strauss  GM.    Journal  of  Clinical  Oncology  2008;26(31):5043–51    
  35. 35. CALGB  9633    Estadios  IB  Carbo-­‐paclitaxel  x  4  ciclos   >4  cm   <4cm   Strauss  GM.    Journal  of  Clinical  Oncology  2008;26(31):5043–51    
  36. 36. 5 meta análisis!
  37. 37. Meta-­‐análisis  de  26  estudios  Simple  (non-­‐straIfied)  Kaplan-­‐Meier  curves  for  trials  of  surgery  (S)  and  chemotherapy  (CT)  versus  surgery  alone  and  for  trials  of  surgery  and  chemotherapy  and  radiotherapy  (RT)  versus  surgery  and  radiotherapy   Group  NM-­‐AC.  The  Lancet  2010;375(9722):1267–77.    
  38. 38. LACE  4.584 pacientesMediana de seguimiento: 5,1 años (3,1 – 5,9)Estadios patológicos: I A: 8% IB: 30% II: 35% III: 27% Pignon  JP.  Journal  of  Clinical  Oncology  2008;26(21):3552–9  
  39. 39. LACE  4584  pacientes  Trial   n   Stage   Absolute   HR  for   p   diff  in  5-­‐y   death   survival  (%)  IALT   1867   I-­‐III   4.1   0.86   <0.3  JBR.10   482   IB-­‐II   15   0.69   .04  ANITA   840   IB-­‐IIIA   8.6   0.80   .017  ALPI   1088   I-­‐IIIA   1   0.96   .589  BLT   381   I-­‐III   NA   1.02   .9  CALGB   344   IB   2   0.83   .125  9633  
  40. 40. LACE  4584  pacientes  Trial   n   Stage   Absolute   HR  for   p   diff  in  5-­‐y   death   survival  (%)  IALT   1867   I-­‐III   4.1   0.86   <0.3  JBR.10   482   IB-­‐II   15   0.69   .04  ANITA   840   IB-­‐IIIA   8.6   0.80   .017  ALPI   1088   I-­‐IIIA   1   0.96   .589  BLT   381   I-­‐III   NA   1.02   .9  CALGB   344   IB   2   0.83   .125  9633  
  41. 41. LACE  Pignon  JP.  Journal  of  Clinical  Oncology  2008;26(21):3552–9  
  42. 42. LACE   HR:  0.89  Pignon  JP.  Journal  of  Clinical  Oncology  2008;26(21):3552–9  
  43. 43. Diferencia absoluta (%) 3 años 5 añosSG 3,9 5,3SLE 5,8 5,5Beneficio  solo  en  estadios  II  y  III  El  beneficio  fue  más  significaIvo:  cisplaIno-­‐vinorelbina  (HT:  0.8)   Pignon  JP.  Journal  of  Clinical  Oncology  2008;26(21):3552–9  
  44. 44. LACE  Pignon  JP.  Journal  of  Clinical  Oncology  2008;26(21):3552–9  
  45. 45. LACE_NAVELBINE   1.888  pacientes  incluidos  en  4  estudios  randomizados  •  Criterios  de  inclusión:   •  Pacientes  con  CPNM  completamente  resecado   •  Que  comparen  cisplaIno-­‐vinorelbina  frente  a  observación  o   cisplaIno-­‐vinorelbina  +  RT  postoperatoria  (PORT)  frente  a  PORT   (excluidos  los  estudios  con  RT-­‐QT  concomitante)  •  ObjeIvo  principal:   •  Supervivencia  global  del  régimen  de  Navelbine-­‐cisplaIno     Douillard, JTO 2010
  46. 46. SUPERVIVENCIA   Estudio   Nº  de  muertes   Hazard  raIo     HR  [95%  CI]   /  Nº  pacientes     (Quimioterapia  /  Control)   ANITA 458  /  840   0.82 [0.68;0.98] BLT 30  /  66   0.57 [0.27;1.20] IALT 244  /  500   0.88 [0.68;1.13] JBR10 197  /  482   0.71 [0.54;0.94] Total 929    /  1888 0.80 [0.70;0.91] 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Mejor  quimioterapia   | Mejor  controlTest  de  heterogenicidad:  p=  0.57   Efecto de la QT: p = 0.0007 Douillard, JTO 2010
  47. 47. 100 NAVELBINE  +  CDDP Control 80 Supervivencia    (%) 64.1 60 55.0 57.5 46.1 40 Diferencia  absoluta   LACE A  3  años:     A  5  años:   A 5 años: 20 6.6%  +  2.3%     8.9%  +  2.5%   5.3% + 1.6% 0 0 1 2 3 4 5 > 6 Tiempo  desde  la  randomización  (Años)Beneficio absoluto en supervivencia a 5 años con NVB+CDDP: casi un 9% Douillard, JTO 2010
  48. 48. NVB  +  CDDP 100 ControlSupervivencia  (%) 80 74.1 73.1 66.8 66.6 60 56.2 65.1 Estadio I 54.6 42.3 47.8 Estadio  II 40 39.8 36.7 Estadio  III 20 24.9 0 0 1 2 3 4 5 >  6 Douillard, JTO 2010
  49. 49. 6 marcadores! predictivos!
  50. 50. Marcador   Hallazgos  ERCC-­‐1   IALT-­‐Bio:  si  negaIvo,  mejor  supervivencia  en  el   brazo  con  quimioterapia;  si  posiIvo:  no  diferencias  MSH2   IALT-­‐Bio:  mejoría  de  la  supervivencia  con  la  QMT    si   estaba  bajo  (HR  0.76);  no  mejoría  si  elevado  Beta-­‐tub  III   JBR.10:  niveles  altos  se  benefician  de  la   quimioterapia;  baja  expresión  parecen  no   beneficiarse  KRAS   JBR.10:  si  mutaciones,  no  beneficio  con  la   quimioterapia;  tendencia  al  beneficio  con  wild  type   (HR  0.69)   Filipits et al; Lung Cancer 2011; 74:355-63
  51. 51. ERCC-1 negativos56 meses41 meses QMT No QMT
  52. 52. Low ERCC1/low MSH2 High ERCC1/high MSH2HR: 0.65 HR: 1.32High ERCC1/low MSH2 Low ERCC1/highMSH2HR: 1.32 HR: 0.90
  53. 53. GENOMIC SIGNATURES Van Laar RK Medical Genomics 2012;5:1–12
  54. 54. 7 a tener en cuenta!
  55. 55. 8 conclusiones!
  56. 56. Beneficio  con  quimioterapia   adyuvante  •  Estadios  II-­‐IIIA    •  Considerar  si:   –  Estadios  IB  con  factores  pronósIcos  adversos   –  T3  con  nódulos  en  mismo  lóbulo?    •  Factores  predicIvos  

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