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Malattie mitocondrialiIn attesa della “cura vera” presa in carico del malato misure sintomatiche trattamento “mitochond...
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Epilessia e MELAS  • crisi epilettiche focali o generalizzate nel 44% dei pazienti    e nel 72% degli episodi  • la fosfor...
MELAS: patofisiologia Gli episodi stroke-like sono la conseguenza di  eventi neurovascolari non-sichemici• squilibrio tra...
Malattie mitocondriali        episodi stroke-like• Gli episodi stroke-like, che si   riscontrano più frequentemente,  ma n...
Miopatie mitocondriali         compromissione respiratoria monitoraggio respiratorio -> spirometria,  polisonnografia, em...
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Malattie mitocondriali       compromissione cardiaca• Turbe del ritmo e blocchi di conduzione nella  sindrome di Kearns Sa...
Malattie mitocondriali• Diabete mellito può rispondere per breve  tempo a restrizioni dietetiche ed antidiabetici  orali, ...
Malattie mitocondriali• Nella ptosi palpebrale,        intervento  sull’elevatore della        palpebra per evitare compro...
le malattie mitocondriali• Intolleranza allo sforzo- Fatica muscolare precoce,          mialgie- Tachicardia, dispnea- Abn...
Malattie mitocondriali                 acidosi lattica• L’aumento dell’acido lattico è comune• Il lattato è neurotossico e...
Malattie mitocondriali       terapia                Disfunzioni della catena                respiratoria portano ad aument...
Malattie mitocondriali                  terapia• CoQ10 ed il suo anlogo, idebenone, vengono  impiegati diffusamente sia ne...
le malattie mitocondriali                  il deficit di CoQ10   Variante miopatica: miopatia   mitocondriale a trasmissio...
• In two brothers muscle        CA   CP  biopsies before and after  CoQ10 supplementation.• With therapy, muscle  symptoms...
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TUNEL-positive                         EMnuclei, were                     beforeevident in30 and 40%of fibers inthe twomus...
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Miopatia da accumulo di lipidi       responsiva alla riboflavina• Allelica con deficit di  CoQ10 variante miopatica  e MAD...
Malattie mitocondriali          terapia• Oltre CoQ10 ed idebenone,• cocktail di vitamine e cofattori che  includono ribofl...
Mitochondrial diseases                     therapyFrom a Cochrane review (Chinnery P et al. , Cochrane Database   Syst Rev...
Malattie mitocondriali                   terapiaForte razionale per l’impiego dei “cocktail  mitocondriali” ma: con le te...
Malattie mitocondrialievitare …• stress psichici, stress fisici, freddo e caldo  eccessivi, infezioni, nicotina, infezioni...
Malattie mitocondriali             anestesia generale• utilizzare il protocollo per l’ipertermia maligna  evitando succini...
Malattie mitochondriali La terapia della malattie mitocondriali è  attualmente limitata a misure sintomatiche che  aiutan...
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  • I cosiddetti large-scale rearrangements rappresentano un gruppo di alterazioni del mtDNA che si verificano spontaneamente e sono o sporadiche o trasmesse per via materna. Da quando sono stati dentifcati per la prima volta nel 1988 da Holt, ne sono stati riportati circa 200.Tre sono le principali entita’ cliniche associate a questo tipo di alterzioni ricordiamo: KSS, Pearson syndrome and PEO sporadica con RRF. Le alterazioni trasmesse con ereditarieta’ materna si associano invece principalmente a diabete, a leucoencefalopatia e atassia e sono state associate a un fenotipo costituito solo da miopatia.
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    1. 1. Malattie mitocondriali: buoneprassi da seguire ed interventi farmacologici da sconsigliare S. Servidei Istituto di Neurologia Università Cattolica
    2. 2. Malattie mitocondriali• eterogenee• sindromiche e non-sindromiche• spesso multisistemiche• esordio: dalla nascita alla vecchiaia• prevalenza in popolazione con età >16 anni: 9.2 persone su 100,000 hanno una malattia mitocondriale clinicamente manifesta (Schaefer AM, Ann Neurol 2008)• causa di morbidità cronica più frequente di quello che si pensa
    3. 3. Malattie mitocondriali1. il sistema più frequentemente colpito è il sistema nervoso periferico (muscolo e nervo)2. a seguire il sistema nervoso centrale3. e poi orecchio, cuore, occhio, apparato endocrino, intestino, rene, midollo osseo…
    4. 4. le malattie mitocondriali fenotipi comuniOftalmoplegia esterna progressiva (PEO) Encefalomiopatie- Sindrome di Kearns-Sayre (KSS)- Myoclonus epilepsy with ragged red fibres (MERRF)- Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis andstroke like episodes (MELAS)- Neuropathy, Ataxia, Retinite Pigmentosa (NARP)- Sindrome di Leigh- MNGIE Miopatia/intolleranza allo sforzo Leber Hereditary Optic Neuropathy (LHON) Cardiomiopatia ipertrofica Diabete Sordità nerurosensoriale Atassia mitocondriale
    5. 5. Malattie mitocondrialiIn attesa della “cura vera” presa in carico del malato misure sintomatiche trattamento “mitochondriale” evitare… stile di vita follow-up
    6. 6. Malattie mitocondriali epilessia• L’epilessia influenza sia la mobidità che la mortalità• Peggioramento dopo periodi di persistente attività epilettica deprivazione energetica neuronale -> danno e morte neuronale-> altre crisi -> si aggrava il danno neuronale danno neuronale…. neccessità di un rapido ed adeguato controllo delle crisi
    7. 7. dopo le crisi, laprima risonanza magnetica, mostra rigonfiamnto ed alterazione di segnale che si modifica con il tempo e può essere seguitodopo da atrofia cerebrale
    8. 8. Malattie mitocondriali epilessia• Le crisi nelle malattie mitocondriali rispondono generalmente agli anticonvulsivanti convenzionali• lorazepam, levatiracetam, lamotrigina, gabapentin, pregabalin, fenitoina sono in genere efficaci e ben tollerati• il levatiracetam, oltre all’azione antiepilettica, è efficace anche sul mioclono ed ha effeti neuroprotettivi
    9. 9. Malattie mitocondriali epilessia L’acido valproico, anticonvulsivante efficace per le crisi parziali o generalizzate e per il mioclono,• tuttavia, dovrebbe essere evitato perchè: inibisce l’uptake della carnitina, possibilmente aumentando faticabilità, acidosi lattica, e iperammoniemia può innescare insufficienza epatica fulminante e sintomi simili alla sindrome di Reye (soprattutto nella mutazioni di POLG1)• il meccanismo che porta a questa reazione tossica non è completamnte chiarito Carbamazepina e oxcarbazepina possono favorire l’insorgenza di iposodiemia e leucopenia
    10. 10. MELAS Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like epidodesEpisodi stroke-likeAcidosi latticaEmicrania, cefalea a grappoloCrisi epilettiche focali o generalizzateDemenza EO/Miopatia mitocondrialeNeuropatiaCardiomiopatiaDiabeteNausea, vomito poacusia neurosensoriale, bassa staturaTrasmissione materna non mendeliana 87 % mutazione più frequente è la A3243G (80% dei casi)
    11. 11. DWI MRIGli eventi pseudo-ischemici sono ricorrenti e simanifestano in tempi ed aree diverse, muovendosidalla corteccia temporale verso le regioni parietali edoccipitali circostanti, evolvendo lentamente insettimane o mesi (fino a sei mesi dal sintomo iniziale)
    12. 12. MELAS: caratteristiche degli episodi stroke-like Pz.8 MR @ 2 d MR @ 8 d MR @ 30 d MR @ 120 dFLAIR MRA T1 +C T1 +C rCBFDWIADC rCBV H1-MRS
    13. 13. Epilessia e MELAS • crisi epilettiche focali o generalizzate nel 44% dei pazienti e nel 72% degli episodi • la fosforilazione ossidativa mitocondriale rappresenta la maggior risorsa di ATP nei neuroni, ed i mitocondri sono essenziali per l’omeostasi del Ca2+ intracellulare  modulazione della eccitabilità neuronale e della trasmissione sinaptica • mitocondri e stress ossidativo sono implicati nell’attivazione e nella modulzione di cascate metaboliche che portano alla morte neuronale per apoptosi nelle aree di epilettogenesi  selettiva vulnerabilità di determinate aree cerebrali?
    14. 14. MELAS: patofisiologia Gli episodi stroke-like sono la conseguenza di eventi neurovascolari non-sichemici• squilibrio tra richiesta energetica e ridotta capacità di produrre ATP per disfunzione mitochondriale di cellule endoteliali, neuroni, astrociti -> ipereccitabilità neuronale in una focale area cerebrale -> attività epilettica che depolarizza i neuroni adiacenti con propagazione alla corteccia circostante -> aumento della permeabilità capillare (conseguenza della crisi) + angiopatia mitocondriale -> marcato edema vasogenico a livello delle lesioni soprattutto corticali - > danno citotossico e perdita di una popolazione neuronale suscettibile con necrosi laminare o pseudolaminare• Le crisi epilettiche nella MELAS sono di gran lunga più comuni che negli stroke cardioembolici
    15. 15. Malattie mitocondriali episodi stroke-like• Gli episodi stroke-like, che si riscontrano più frequentemente, ma non solo, nella MELAS, sono diversi dagli stroke ischemici e vanno trattati diversamentenella fase acuta:• steroidi• L-arginina e.v. (?) risultati discordanti• controllo dell’acidosi lattica• controllo delle crisi• controllo dell’iperglicemia (diabete spesso associato)
    16. 16. Miopatie mitocondriali compromissione respiratoria monitoraggio respiratorio -> spirometria, polisonnografia, emogas• pazienti con fenotipo lieve possono avere problemi respiratori• pazienti con PEO 100 insufficienza % di pazienti 90 81,16 80 74,12 76,47 70,69 70 60 respiratoria 50 40 28,57 34,12 possono aver 30 20,83 20,00 20 14,12 12,94 Neurosensoriale Turbe del Ritmo Coinvolgimento Coinvolgimento Cardiomiopatia Oftalmoparesi bisogno di supporto 10 Cerebellari Debolezza Altro SNC Muscolare Respiratorio Diabete Disturbi Ipoacusia 0 Cardiaco ventilatorio notturno SNP o continuo, invasivo o non invasivo• ipertensione
    17. 17. 50 Esame spirometrico 44,4 44,4 45 In 81% dei pazienti quadro di tipo 37,5 40 33,3 restrittivo di grado da lieve a marcato 35 29,6 28,6 28,6 28,6% di 30 25,0 25 -> riduzione della capacità vitale 18,75 18,8 forzata (FVC) e di tutti i volumi 16,7 20 14,8 14,3 15 11,1 10 polmonari mobilizzabili 5,6 5 0 sDel mDel non Mut MutPunt assente Studio video-polisonnografico lieve •nel 50% dei casi lievi anomalie moderato (pregressi correlate al sonno, di tipo ostruttivo episodi di IR) (indice di disturbo respiratorio grave (IR e/o PAPs) compreso tra i 5 e i 10 eventi/ora) ma in circa il 20% dei pazienti gravi apnee durante il sonno (con indice di disturbo respiratorio >20 eventi/ora) con necessità di ventilazione notturna non invasiva tramite CPAP o BiPAP  debolezza della muscolatura delle vie aeree superiori che le predispone al collasso durante il sonno  insufficienza diaframmatica
    18. 18. Malattie mitocondriali compromissione cardiaca• Turbe del ritmo e blocchi di conduzione nella sindrome di Kearns Sayre o altri fenotipi -> monitoraggio accurato con frequenti registrazioni dell’ECG delle 24 h -> possibilità di impiantare pacemaker o, meno frequentemente, defibrillatore• Cardiomiopatia: in genere ipertrofica, non infrequente, soprattutto nella MELAS od in altre mutazioni del DNAmt o nelle encefalomiopatie multisitemiche infantili
    19. 19. Malattie mitocondriali• Diabete mellito può rispondere per breve tempo a restrizioni dietetiche ed antidiabetici orali, ma in genere c’è un rapido shift verso l’insulina per l’insufficienza delle cellule pancreatiche• Disfagia, reflusso gastroesofageo, dismotilità cronica con ritardo nello svuotamento gastrico, e pseudo-ostruzioni intestinali -> dieta adeguata, procinetici, antiacidi• In alcune situazioni di grave disfagia od importante cachessia -> gastrostomia endoscopica percutanea (PEG)
    20. 20. Malattie mitocondriali• Nella ptosi palpebrale, intervento sull’elevatore della palpebra per evitare compromissione della vista e complicazioni secondarie come problemi posturali, dolore del collo, cefalea• Rimozione chirurgica della cataratta• Per l’ipoacusia neurosensoriale, adeguate protesi acustiche o impianto cocleare.
    21. 21. le malattie mitocondriali• Intolleranza allo sforzo- Fatica muscolare precoce, mialgie- Tachicardia, dispnea- Abnorme produzione di acido lattico• Ridotta capacità di lavoro• Riduzione del consumo di ossigeno• Assenza di una chiara soglia anaerobica e respiratoria ---> precoce e progressivo aumento dell’acido lattico e del quoziente respiratorio durante l’esercizio; ritardo nello smaltimento dell’acido lattico post-esercizio
    22. 22. Malattie mitocondriali acidosi lattica• L’aumento dell’acido lattico è comune• Il lattato è neurotossico e cardiotossico; l’acidosi lattica può rappresentare una grave emergenza medica• Diversi agenti e metodi che abbassano i livelli di lattato: bicarbonati: effetto transitorio; discussa l’efficacia -> possono innescare delle reazioni paradosse, possono esarcerbare le disfunzioni cerebrali dicloroacetato: abbassa i livelli di lattato, ma non c’è evidenza di miglioramento clinico; determina neuropatia tossica parzialmente irreversibile (Cochrane report) riposo metabolico
    23. 23. Malattie mitocondriali terapia Disfunzioni della catena respiratoria portano ad aumento di ROS -> apoptosi -> ulteriore danno delle membrane cellulari attraverso la perossidazione lipidica -> aumento del tasso di mutazione del DNAmt Scopo della terapia:agire sulla cascata patogenetica contrastando i danni da ROS con farmaci antiossidanti: vitamina E, CoQ10, idebenone, and acido lipoico, cofattori…
    24. 24. Malattie mitocondriali terapia• CoQ10 ed il suo anlogo, idebenone, vengono impiegati diffusamente sia nelle malattie mitocondriali che in quelle neurodegenerative• La somministrazione di CoQ10 stimola la funzione della catena respiratoria, protegge le membrane, stimola la biogenesi mitocondriale -> miglioramento clinico e riduzione dell’intolleranza allo sforzo e della fatica nei pazienti mitocondriali• Alte dosi di ibenone sono impigate con successo nella LHON e sulla cardiopatia dell’atassia di Friedreich
    25. 25. le malattie mitocondriali il deficit di CoQ10 Variante miopatica: miopatia mitocondriale a trasmissione P recessiva, intolleranza r all’esercizio con acidosi lattica, i mioglobinuria, epilessia m generalizzata e atassia aBiopsia muscolare• RRF• accumulo di lipidi (da blocco d parziale del trasferimento di o elettroni attraverso ETF e p ETF-CoQ osidoreduttasi o• deficit dei complessi I+III e II+III• riduzione del CoQ10 nel muscolo RISPONDE ALLA SUPPLEMENTAZIONE CON CoQ (300-900 mg/die) che determina aumento dei mitocondri e delle dimensioni fibrali e riduzione dei lipidi
    26. 26. • In two brothers muscle CA CP biopsies before and after CoQ10 supplementation.• With therapy, muscle symptoms improved and CK and lactic acid normalized• In muscle biopsies lipids disappeared and mitochondrial proliferation increased as documented by the abundance of RRF’s, which accounted for 50-80% of all fibers in the second biopsy• RRFs were mainly COX- positive. The mean fiber diameter increased from 45 to 60 mm
    27. 27. 160 140respiratory chain 120enzymes 100 80 60 before therapy 40 after therapy 20 0 normal COX I+III II+III NADH Q10 DH 180 CA 160 140 CoQ10 concentration 120 returned to normal 100 CP and the activities of 80 60 respiratory chain 40 enzymes increased 20 2-3 times above pre- 0 treatment valuesnormal COX I+III II+III NADH Q10 DH
    28. 28. TUNEL-positive EMnuclei, were beforeevident in30 and 40%of fibers inthe twomusclebiopsiesbeforetherapy anddisappeared TUNELaftertherapy before after
    29. 29. • In CoQ10 deficiency, accumulation of lipid droplets far exceeds what is seen in other defects of the respiratory chain, probably due both to the partial block of electron transfer through electron transfer flavoprotein (ETF) and ETF-CoQ oxidoreductase Accordingly genetic demostrated, as in riboflavin- responsive syndromes, mutations in ETFDH gene
    30. 30. Miopatia da accumulo di lipidi responsiva alla riboflavina• Allelica con deficit di CoQ10 variante miopatica e MADD• Mutazioni nel gene ETFDH• Marcata esauribilità muscolare, mialgie (può associarsi diarrea, prima epatomegalia)• Acidosi lattica da sforzo• Accumulo di lipidi alla biopsia muscolare• I sintomi clinici e l’accumulo dopo di lipidi SI RISOLVONO CON SUPPLEMENTAZIONE DI RIBOFLAVINA (100-300 mg/die)• Autosomica recessiva con mutazioni nel gene ETDFH
    31. 31. Malattie mitocondriali terapia• Oltre CoQ10 ed idebenone,• cocktail di vitamine e cofattori che includono riboflavina, tiamina, acido folico, L-carnitina, acido lipoico, vitamina E, creatina monoidrato• tutti questi composti non sono dannosi• tuttavia, eccetto che per specifici difetti biochimici, non vi sono protocolli di trattamento
    32. 32. Mitochondrial diseases therapyFrom a Cochrane review (Chinnery P et al. , Cochrane Database Syst Rev 2006;(1): CD004426)• very few randomized controlled clinical trials. Those that have been performed involved fewer than 20 study participants, with heterogeneous phenotypes• able to asses assessed the effect of only four oral agents: coenzyme Q10, creatine monohydrate, dichloroacetate, and dimethylglycine• objective evidence of locomotor functional improvement with CoQ10 and creatine monohydrate, but with conflicting data for both agents. The trials showed no diferences when using higher doses of the oral agent, ruling out inadequate dosage as an explanation for the resultant lack of response in non- responders patients• Conclusion there is currently no clear evidence supporting or refuting the use of any of these agents in mitochondrial disorders and that further research is needed to establish the role of a wide range of therapeutic approaches
    33. 33. Malattie mitocondriali terapiaForte razionale per l’impiego dei “cocktail mitocondriali” ma: con le terapie combinate è spesso difficile capire se, quando e quale uno specifico componente è efficace o, al contrario, se un determinato componente è eventualmente responsabile di effetti collaterali numerose possibili combinazioni un certo cocktail può essere eficace per alcuni pazienti, ma non per altri necessità di testarne l’efficacia su un adeguato numero di pazienti poco interesse da parte delle case farmaceutiche
    34. 34. Malattie mitocondrialievitare …• stress psichici, stress fisici, freddo e caldo eccessivi, infezioni, nicotina, infezioni ….• alcuni farmaci: acido acetil-salicilico (inibisce il trasporto di elettroni lungo la catena respiratoria; episodi Reye-like), statine (riducono il CoQ endogeno), tetracicline (inibiscono la beta- ossidazione), barbiturici, cloranfenicolo (riducono la sintesi proteica mitocondriale ed il numero e la dimensione dei mitocondri), acid valproico (inibisce l’uptake di carnitine ed inibisce la catena respiratoria; episodi Reye-like, insufficienza epatica acuta in POLG1), biguanidi (favoriscono l’acidosi lattica), aminoglicosidici (sordità)….Adeguato stile di vita: è importante dormire adeguatamente e svolgere una moderata e regolare attività fisica al di sotto del limite
    35. 35. Malattie mitocondriali anestesia generale• utilizzare il protocollo per l’ipertermia maligna evitando succinilcolina ed anestetici volatili• attenzione ai farmaci bloccanti neuromusculari (in alcuni pazienti effetto prolungato)• preferire l’anestesia epidurale quando possibile mantenere la normotermia durante l’intervento (la capacità di produrre calore può essere alterata nei pazienti mitocondriali per la malfunzione della catena repiratoria nel muscolo e nel grasso bruno responsabile della termogenesi; l’ipotermia deprime la funzione mitocondriale e determina ulteriore stress nel riguadagnare la normotermia dopo l’intervento)
    36. 36. Malattie mitochondriali La terapia della malattie mitocondriali è attualmente limitata a misure sintomatiche che aiutano a preservare l’integrità dei mitocondri sani e a mantenere la funzione cellulare Tuttavia, le cure sintomatiche ed un attento follow-up, per individuare e trattare tempestivamente le complicanze, possono migliorare la qualità della vita e la prognosi di questi malati É necessario un impegno collaborativo e multidisciplinare per definire le più adeguate linee guida nella presa in carico dei malati mitocondriali
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