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Martinelli presentazione mitocon1

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    Martinelli presentazione mitocon1 Martinelli presentazione mitocon1 Presentation Transcript

    • Nuovi possibili protocolli terapeutici perbambini con patologie mitocondriali Dr. Diego Martinelli U.O.C. di Patologia Metabolica, Dipartimento di Pediatria, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma I °Convegno Nazionale Le Malattie Mitocondriali: dalla diagnosi alla gestione quotidiana. Lo stato della ricerca, le terapie, i diritti dei malati. Roma, 21-22 maggio 2011
    • Principali limitazioni•Quadri clinici simili connessi a mutazioni di differentigeni•Mutazioni nello stesso gene→ differenti quadri clinici•Difetto della catena respiratoria (CR) può causaredifferenti malattie•Scarsità di modelli animali•Difficoltà di un modello genetico, es. mutazioni mtDNAmutazioni
    • Approcci terapeutici hypersensitivity Target Target ROS Age-related mitochondrial decline, mitochondria-associated Strategyneurodegenerative disorders (AD, PD, ALS) Increasing antioxidant defenses (eg NAC) Strategy Increasing mitochondrial biogenesis Target Apoptoic cell Eg Mitochondrial (eg SIRT1 by CR or PR/methionine R) ROS death encephalomyopathyTargetDecreased Strategymitochondrial Stroke preventionNumber or activity (eg arginine)Strategy Organic dysfunctionIncreasedmitochondrialbiogenesis Decreased mitochondria number or activity Target Superoxide overproduction O2 RC impairment Strategy Antioxidant supplementation (eg idebenone) Target Target Mitochondrial RC dysfunction CoQ10 deficiency Strategy Strategy - Increase mitochondrial biogenesis CoQ10 supplementation (eg ketogenic/HF diet, bezafibrates) - Antioxidant plus energy provider (eg CoQ10, lipoic acid, creatine, carnitine)
    • Ruolo della modulazione nutrizionaleLa restrizione calorica (RC) una riduzione del 20–40% aumentala durata di vita > 40% o più: non ancora confermata negli umani!La RC ⇓ la produzione di ROS, attiva la funzione, la biogenesi e larespirazione mitocondriale attraverso sirtuin 2 (Sir2)-related proteins (SIRT1) PPAR-γ co-activator α > attiva i geni della biogenesimitocondriale PGC-1α → aumenta respirazione mitocondriale e β-ossidazioneSIRT1 attiva neuroprotezione
    • Benefici della restrizione calorica nei mammiferiOverespressione di PGC-1α ⇒⇑ vita mediamigliore resistenza fisica⇓ marker di stress ossidativo ⇑ expressione di catalasi e SOD la RC ⇒⇑ capacità ossidativa modificando l’equilibrio redox⇓ il rischio della produzione di H202shift dal catablismo dei carboidrati verso la b-ossidazione⇓ contenuto proteico (RP)?RP del 40% ⇑ 20% lifespan topo (versus 40% del RC). ⇓ del 40% di metionina = effetto su lifespan di 40% RP METIONINA aminoacido chiave della RP?
    • Terapia nutrizionale: ”nutraceuticals” malnutrizione frequente e spesso severa nelle malattie mitocondriali ridotta introduzione/eccesivo consumoObiettivi• apporti nutrizionali ottimali per migliorare le condizionicliniche e la qualità di vita• ⇑ la produzione di energia e/o la biogenesi mitocondrialeStrategie modulazione degli apporti (ad es. ⇑ contenuto di grassi) composti che stimolano SIRT1/PGC-1α. micronutrienti (vitamine e cofattori)
    • Modulazione dei macronutrienti per aumentare la biogenesi mitocondriale RC e RPpro induzione della biogenesi mitocondrialecontro RC non è compatibile per i bambinipro dieta isocalorica iperlipidica ⇒ effetti benefici pz con deficit CP-1 (⇑ β-ossidazione ⇒ elettroni ETF bypassando CP-1 dieta iperlipidica topo ⇒ aumento della biogenesi mitocondriale nei muscoli (⇑ mtDNA e ossidazione acidi grassi) acidi grassi stimolano PPAR ⇒ espressione della proteina PGC-1α Effetti benefici dieta chetogena! (substrati alternativi SNC, ⇑ PUFA, attivazione dei PPAR-α) Trattamento antiepilettico Benefici nel difetto di PDH
    • Stimolazione della biogenesi mitocondrialela modulazione della via PPAR/PGC1-α e di SIRT1 attraverso specificistimolatori sembra pertanto promettente per il trattamento delle malattiemitocondrialiEvidenze:Upregulation di PGC-1α ⇑ la fosforilazione ossidativa in linee cellularicon mutazioni mtDNA⇑ espressione di PGC-1a ritarda la comparsa dei sintomi e aumenta ladurata di vita in un modello murino di difetto di COXIl Bezafibrato, agonista di PPAR, ⇑ attività enzimatica e livello diproteine mitocondriali in fibroblasti con difetto fosforilazione ossidativa.Il Resveratrol, uno stimolatore di SIRT1, sembra promettente, mamancano dati sperimentali
    • Micronutrienti: Coenzima Q10Coenzima Q10 (CoQ10 o Ubiquinone):un lipide a sintesi endogena (piccolaquota nella dieta) con funzione di shuttle di elettroniE’ componente della CR e scavenger dei ROS;az. antiapoptotica.Nei rari difetti di biogenesi di CoQ10 può alleviare i sintomiNumerose evidenze su linee cellulari di aumento dose-dipendente di ATPsintesi; report aneddotici nei pazienti (Marriage BJ,2004) in corso un RCT, contro placebo, in doppio cieco, per verificarne l’efficacia(Kerr et al, 2009)
    • Micronutrienti: Idebenone Idebenone, forma sintetica del CoQ10, è in grado di attraversare piùefficacemente la barriera emato-encefalica.Antiossidante e carrier di elettroni, dai CP-I e CP-II al CP-IIIEfficace in trials terapeutici in pz con Atassia di Friedreich (Rustin P ,1999), una malattia AR, affine ai RCD.Efficace sulla componente cardiologica della malattiaun recente RCT contro placebo suggerisce benefici dose-dipendenti anchesulla componente neurologica (Di Prospero NA, 2007)Non è in grado di riprodurre l’effetto positivo del CoQ10 nei difetti primari dibiosintesi.Evidenze di efficacia nell’Atrofia ottica di Leber (LHON)→miglioramentofunzione visiva (Mashima et al, 2000)
    • N-Acetil-CisteinaN-Acetil Cisteina (NAC), precursore delglutatione, essenziale per equilibrio redox ebuffer dei sulfidi•Emergente trattamento per Encefalopatiaetilmalonica da mutazioni inETHE1→diossigenasi del zolfo della matricemitocondriale•Tossicità multiorgano da accumulo di idrogenosolforato (H2S), soprattutto a livello vascolare ecerebrale•Diarrea emorragica, porpora petecchiale,acrocianosi, progressivo danno neurologico•NAC + battericida Metronidazolo , efficace neltopo ETHE1-•Miglioramento clinico e neuroradiologico in 5bambini trattati Viscomi C et al, Nat Med 2010
    • L-ArgininaL-arginina: substrato della ossido nitrico-sintetasi (NOS)⇑ produzione ossido nitricoEfficacia nella MELAS in fase acuta e come profilassi degli episodi stroke-likeKubota et al, 2004;Koga et al, 2005);Alterata funzione endoteliale delle arteriole cerebrali?Elementi comuni agli episodi emicranici e possibile compresenza MELAS edemicrania •R.L.,15 aa,maschio •Mutazione 3243 A>G tRNA(Leu) •Episodi Stroke-like mensili •L-Arginina in terapia continuativa •Neurontin come profilassi emicranica e Sumatriptan sc nella fase acuta •Rapida risoluzione attacco emicranico dopo 30 minuti •Riduzione degli episodi
    • Altri micronutrienti La Vitamina A è un regolatore chiave della funzione mitocondriale in vitro, suggerendo la sua possibilità di impiego Altri cofattori della RC: nicotinamide (Vit B3), tiamina (VitB1), riboflavina (Vit B2), succinato. Riboflavina promettente in una forma di leucoencefalopatia infantile da difetto di SDHAF1, un assemblatore del complesso II (Ghezzi et al, Nat Gen 2009)•A.A., femmina, 7aa, mut SDHAF1•Leucoencefalopatia scatenata da episodio infettivo•Tetraparesi spastco–distonica ed epilessia•Severa riduzione del CII (71%)•NPMDS: score 34 (section I-III) e 15 (section IV)•Riboflavina (3,3 mg/kg/die)•Dopo 6 mesi NPMDS score 28 (S I-III) e 7(S IV)•Notevole riduzione crisi epilettiche•Progressi sviluppo piscomotorio
    • Altri micronutrientiAltri accettori di elettroni: MENADIOLO DIFOSFATO E VITAMINA CTransitori effetti positivi in una donna con MERRF e difetto delComplesso III⇑ resistenza all’esercizio e dei risultati della Spettroscopia 31PNon evidenze di efficacia per nessun altro accettore di elettroniSupplementazione di CREATINA monidrato2 trial randomizzati:1) effetti positivi in una coorte di pazienti gravi (Tarnopolsky MA,1997)2) non significativi benefici una coorte più larga di pazienti meno severi(Klopstock T)“Mitochondrial cocktail”: un recente RCT in 16 pz ha evidenziatoeffetti benefici (↓ lattato, ↑ forza muscolare) di terapia combinata con trecomposti (CoQ10,creatina e acido lipoico) con differenti meccanismi diazione
    • Antiossidanti di nuova generazioneEPI-743, prodotto dalla EDISON Pharmaceuticals, strutturalmente efunzionalmente equivalente al Coenzima Q10, autorizzato dalla FDA inUSA per trattamento RCD su base di urgenza. EPI-743 previene la morte cellulare con un EC50 di ~ 25nM in coltureprimarie di cellule di pz con S.Leigh da SURF-1.Analoghi risultati su cellule di pz con A. di Friedreich, atrofia ereditaria diLeber e difetti biogenesi CoQ10.⇑ di circa il 20% score alla NPMDS in pz con S. Leigh ⇑ funzionalità motoria, funzioni cognitive, qualità del sonno e QoLnessun effetto collaterale su oltre 650 giorni-paziente di trattamento(Marzo 2010)
    • Antiossidanti di nuova generazione:esperienza OPBGJ.M.T., femmina, attualmente 3aa 4 mesiS. di Leighsevera ipotonia, nistagmo, grave ritardopsicomotorio,disfagiaMut c.841_842CT in omozigosi gene SURF 1 Pre-terapia
    • Post-terapia Dopo 6 mesi di trattamento⇑ score del 25% (Sezione I-III) e del 62% (Sezione IV) alla NPMDS⇑ score 45% alla GMFM⇑ alimentazione e qualità del sonno⇑ funzioni cognitive, attenzione, resistenza alle infezioni In corso Trial pilota prospettico Open-Label su 10 bambini con S. di Leigh
    • Criteri di inclusione:•Diagnosi di S. di Leigh: •Lesioni simmetriche bilaterali dei gangli della base •Acidosi lattica •Presenza di mutazioni causative S.di Leigh:•Entrambi i sessi•Età 2-18 anni•Score combinato maggiore o uguale a 15 alla NPMDS•Ematocrito con un valore normale per l’età•Espressione di un consenso informato•Presenza di una persona che garantisca una compliancecon lo studio•Completa astensione dopo le prime 2 settimane dall’usodi altri integratori o antiossidanti.
    • Durata dello studio: tre mesi per l’arruolamento, sei mesi perraggiungimento endpoint efficaciaEndpoint primari di efficacia:Newcastle (Pediatric) Mitochondrial Disease Scale section I-III,Newcastle (Pediatric) Mitochondrial Disease Scale section IVand PedsQL NM moduleEndpoint secondary di efficacia: Neurological -motor function: GMFMIntensità e qualità del sonno: polisonnografia e questionaridedicatiEsame nutrizionaleParametri biochimici dello stato ossidoreduttivo.