COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI          Dr Michelangelo Mancuso    Clinica Neurologica Università di Pisa
COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI1. In Italiano2. Per Pazienti e Medici di Medicina Generale
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• Le Malattie Mitocondriali• Introduzione generale alle malattie mitocondriali e la                   loro classificazione...
eteroplasmiaeffetto soglia
ATP
Eredità maternamtDNA presente in centinaia/migliaia di copie per cellula                    (poliplasmia)  Eteroplasmia (n...
EpidemiologiaPrevalenza minima complessiva 1:5,000  Paziente con mutazioni del mtDNA    6.57/100,000 (Northern England)   ...
Malattie mitocondrialiMalattie caratterizzate da difetti strutturali, biochimici e genetici dei mitocondri.La miopatia (MM...
MANIFESTAZIONI CLINICHE•Ptosi palpebrale•Oftalmoplegia esterna               •Blocchi di branca•Intolleranza all’esercizio...
Riarrangiamenti sporadici                                    Sindrome di Kearns-Sayre                                    S...
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CLASSIFICAZIONE GENETICA
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PEOo Oftalmoplegia esterna progressivao Ptosi palpebraleo “Plus”:   • atassia   • miopatia   • neuropatia   • ipoacusia   ...
PEO
PEO
S. di Kearns-Sayre (KSS)Grave malattia ad insorgenza sporadica caratterizzata   dalla triade:4) Oftalmoplegia Esterna Prog...
MELASDefinita dalla presenza delle seguenti manifestazioni:•   episodi di tipo ictale (stroke-like) causati da lesioni    ...
MELASAltri     segni di coinvolgimento del sistema nervoso centrale        comprendono il deterioramento mentale, la cefal...
MERRFCaratterizzata dallassociazione di mioclono, epilessia,debolezza ed ipotrofia muscolare, incoordinazione motoria(atas...
Neuropatia ottica ereditaria di LeberEsordio in età giovanile e netta prevalenza nel sessomaschile; è caratterizzata dalla...
Sindrome di LeighMalattia di interesse pediatrico.I bambini affetti presentano progressivo ritardo dellosviluppo psicomoto...
Mitocondri e…•   Diabete (3243)•   Sordità (1555, 3243)•   Disturbi psichiatrici•   Malattia epatica•   Malattia renale•  ...
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Principali manifestazioni delle malattie mitocondriali                                       Emicrania, mioclono, regressi...
Storia      Negativa: forme sporadiche (es.PEO sporadica dovuta afamiliare   delezione singola).            Ereditarietà m...
Biopsia         Fibre “ragged red” solitamente presenti in caso di alterazionimuscolare       dei geni funzionali (es. tRN...
Ipotizzare mitocondriopatia• Multisistemicita’• Ereditarieta’ matrilineare o mendeliana• Aumento acido lattico +/- ↑ CPK• ...
Approccio diagnosticobambino: SCREENING &     FOLLOW UPApproccio diagnosticoadulto : SCREENING &     FOLLOW UP
Informazioni “patient-oriented”• Adeguata alimentazione ed idratazione       • Trattamenti disponibili         • Farmaci d...
TERAPIA                 Non esiste alcun trattamento specifico Eziologica               Esercizio aerobico; “cocktails” (e...
Exercise intolerance in mtDNA disorders                       mtDNA disease                          process              ...
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  1. 1. COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI Dr Michelangelo Mancuso Clinica Neurologica Università di Pisa
  2. 2. COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI1. In Italiano2. Per Pazienti e Medici di Medicina Generale
  3. 3. COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI Time tableStesura I Versione Maggio 2010Revisione Giugno 2011Pubblicazione Dicembre 2011
  4. 4. COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI - Sommario1 LE MALATTIE MITOCONDRIALI1.1 I Mitocondri ed il loro funzionamento1.2 Genetica nucleare e mitocondriale nelle malattie mitocondriali1.3 Le malattie mitocondriali1.3.1 I sintomi1.4 La classificazione delle M Mitocondriali
  5. 5. COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI - Sommario1.5 Le principali sindromi1.6 Mitocondri e grandi apparati- Mitocondri e malattie neurodegenerative- Mitocondri e cuore- Mitocondri e neoplasia- Mitocondri ed apparato neuro-muscolare- Mitocondri e diabete- Mitocondri e rene- Mitocondri e apparato visivo- Urgenze ed emergenze mitocondriali
  6. 6. COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI - Sommario2 Diagnosi3 Terapia – Nutrizione – Farmacoterapia – Riabilitazione
  7. 7. • Le Malattie Mitocondriali• Introduzione generale alle malattie mitocondriali e la loro classificazione • Genetica nucleare e mitocondriale nelle malattie mitocondriali • Le principali sindromi •La diagnosi delle Malattie Mitocondriali
  8. 8. eteroplasmiaeffetto soglia
  9. 9. ATP
  10. 10. Eredità maternamtDNA presente in centinaia/migliaia di copie per cellula (poliplasmia) Eteroplasmia (nella stessa cellula o tessuto possonocoesistere copie mutate e copie wild type) vs omoplasmiaSolo quando si supera una proporzione critica di mtDNA mutati (effetto soglia) si ha deficit della fosforilazione ossidativa e conseguente comparsa di malattia. Il deficit ossidativo si riflette sui diversi tessuti anche inrelazione alla loro dipendenza dal metabolismo aerobico (SNC, muscolo, organi endocrini)
  11. 11. EpidemiologiaPrevalenza minima complessiva 1:5,000 Paziente con mutazioni del mtDNA 6.57/100,000 (Northern England) LHON:3,22/100,000 Bambini con malattia mitocondriale 5/100,000 (Svezia; Australia) Legate al mtDNA: 15% (Schaefer et al, 2004, 2008)
  12. 12. Malattie mitocondrialiMalattie caratterizzate da difetti strutturali, biochimici e genetici dei mitocondri.La miopatia (MM) spesso fa parte di un disturbo multisistemico (SNC, SNP, pparato endocrino, cuore…)Ereditarietà molto complessa: • Materna • Autosomica • Forme sporadiche
  13. 13. MANIFESTAZIONI CLINICHE•Ptosi palpebrale•Oftalmoplegia esterna •Blocchi di branca•Intolleranza all’esercizio fisico •Cardiomiopatia•Debolezza muscolare•Crampi, mialgie •Tubulopatia renale•Atassia •Diabete mellito•Degenerazione retinica •Ipotiroidismo•Ipoacusia neurosensoriale •Ipoparatiroidismo•Ritardo o deterioramento mentale•Atrofia ottica •Bassa statura•Crisi epilettiche e mioclonie•Stroke •Lipomatosi multipla•Cefalea emicranica•Parkinsonismo •Insufficienza epatica•Neuropatia
  14. 14. Riarrangiamenti sporadici Sindrome di Kearns-Sayre Sindrome di Pearson Oftalmoplegia esterna progressiva (PEO) sporadica Tubulopatia sporadica Diabete e Sordità Mutazioni puntiformi sporadiche PEO MELAS Intolleranza all’esercizio fisico Miopatia Mutazioni puntiformi ereditate per via matrilineareClassificazione genetica delle Mutazioni puntiformi in geni codificanti proteine strutturalimalattie mitocondriali da Neuropatia ereditaria di Leber Sindrome con neuropatia, atassia e retinite pigmentosa (NARP)disordini del genoma Sindrome di Leighmitocondriale Mutazioni puntiformi in geni codificanti tRNA MELAS Epilessia mioclonica con fibre “ragged red” (MERRF) Cardiopatia e/o miopatia dell’adulto a trasmissione materna (MIMyCa) PEO Miopatia Diabete e sordità Sordità neurosensoriale non sindromica Cardiomiopatia ipertrofica Mutazioni puntiformi in geni codificanti rRNA Sordità non sindromica indotta dagli aminoglicosidi Cardiomiopatia ipertrofica
  15. 15. Difetti di geni nucleari codificanti componenti strutturali dei complessi della catena respiratoria Sindrome di Leigh Cardiomiopatia Paraganglioma Sindromi multisistemicheClassificazione genetica dellemalattie mitocondriali da Difetti di geni nucleari codificanti fattori coinvolti nell’assemblaggiodisordini del genoma nucleare dei complessi della catena respiratoria (“assembly genes”) Sindrome di Leigh Sindromi multisistemiche Difetti di geni che alterano la stabilità del mtDNA (o difetti di comunicazione intergenomica) PEO autosomica (arPEO e adPEO) MNGIE Sindromi da deplezione del mtDNA Deficit di Coenzima Q10
  16. 16. CLASSIFICAZIONE GENETICA
  17. 17. • Le Malattie Mitocondriali• Introduzione generale alle malattie mitocondriali e la loro classificazione • Genetica nucleare e mitocondriale nelle malattie mitocondriali • Le principali sindromi •La diagnosi delle Malattie Mitocondriali
  18. 18. PEOo Oftalmoplegia esterna progressivao Ptosi palpebraleo “Plus”: • atassia • miopatia • neuropatia • ipoacusia • disartria • parkinsonismoo Ereditarietà: • forme sporadiche (delezione singola, mutazioni geni tRNA) • forme autosomiche (delezioni multiple)
  19. 19. PEO
  20. 20. PEO
  21. 21. S. di Kearns-Sayre (KSS)Grave malattia ad insorgenza sporadica caratterizzata dalla triade:4) Oftalmoplegia Esterna Progressiva (PEO) con ptosi (abbassamento) palpebrale bilaterale;2) Retinopatia Pigmentaria;3) Insorgenza prima dei 20 anni.Segni aggiuntivi frequenti sono l’incoordinazione motoria (atassia) di origine cerebellare, il deterioramento mentale, la sordità, e alterazioni del ritmo cardiaco. Vi è spesso ritardo della crescita.
  22. 22. MELASDefinita dalla presenza delle seguenti manifestazioni:• episodi di tipo ictale (stroke-like) causati da lesioni cerebrali focali spesso localizzate nelle aree parieto- occipitali;2) acidosi lattica o comunque livelli anormali di lattato nel sangue (e liquor);3) fibre “ragged-red” nella biopsia muscolare.
  23. 23. MELASAltri segni di coinvolgimento del sistema nervoso centrale comprendono il deterioramento mentale, la cefalea ricorrente con vomito “cerebrale”, epilessia focale o generalizzata, e sordità neurosensoriale. La malattia è trasmessa per via materna e l’esordio è variabile, dalla primissima infanzia all’età giovanile-adulta.La sindrome MELAS è tipicamente associata alla mutazione A3243G, nel gene codificante il tRNA per la Leucina. Sono state in seguito riportate altre mutazioni puntiformi associate a MELAS, anche se si tratta di casi più rari.
  24. 24. MERRFCaratterizzata dallassociazione di mioclono, epilessia,debolezza ed ipotrofia muscolare, incoordinazione motoria(atassia), e, talvolta, deterioramento mentale.La maggior parte delle famiglie affette è portatrice dellatransizione A8344G, nella sequenza del tRNA per lalisina.
  25. 25. Neuropatia ottica ereditaria di LeberEsordio in età giovanile e netta prevalenza nel sessomaschile; è caratterizzata dalla perdita acuta o subacutadella visione centrale con esito in atrofia ottica. Il deficitvisivo, che a parte rari casi è permanente, costituisce ingenere lunica manifestazione della malattia che peròraramente comprende anche alterazioni del ritmocardiaco (sindrome di pre-eccitazione ventricolare).La malattia è stata associata a mutazioni nelle posizioninucleotidiche 3460, 11778 e 14484, che interessanorispettivamente le subunità ND1, ND4 e ND6 delcomplesso I della catena respiratoria.
  26. 26. Sindrome di LeighMalattia di interesse pediatrico.I bambini affetti presentano progressivo ritardo dellosviluppo psicomotorio, accompagnato da incoordinazionedei movimenti oculari, vomito ricorrente, epilessia,anomalie del ritmo del respiro, e marcata acidosi lattica.Un’alterazione del metabolismo energetico mitocondriale èsuggerita dal frequente aumento dei livelli di acido latticonel siero e nel liquor.
  27. 27. Mitocondri e…• Diabete (3243)• Sordità (1555, 3243)• Disturbi psichiatrici• Malattia epatica• Malattia renale• Disturbi cardiaci• Malattie neurodegenerative (?)• Neoplasie (??)
  28. 28. • Le Malattie Mitocondriali• Introduzione generale alle malattie mitocondriali e la loro classificazione • Genetica nucleare e mitocondriale nelle malattie mitocondriali • Le principali sindromi •La diagnosi delle Malattie Mitocondriali
  29. 29. Principali manifestazioni delle malattie mitocondriali Emicrania, mioclono, regressione/ritardo Sistema Nervoso Centrale psicomotorio, emiparesi, convulsioni, atassia, emianopsia, cecità corticale, distonia, demenza, parkinsionismoSistema Nervoso Periferico Neuropatia periferica Muscolo Debolezza, oftalmoplegia, ptosi palpebrale, intolleranza all’esercizio fisico, mioglobinuria Apparato visivo Retinopatia pigmentosa, cataratta, atrofia ottica Apparato acustico Sordità/ipoacusia neurosensoriale Sistema gastroenterico Malassorbimento, pseudo-ostruzioni intestinali, disfunzione del pancreas esocrino Reni Sindrome di Fanconi Sistema endocrino Diabete, bassa statura, ipoparatiroidismoSistema cardiocircolatorio Cardiomiopatia, blocchi di conduzione Sistema ematopoietico Anemia sideroblastica
  30. 30. Storia Negativa: forme sporadiche (es.PEO sporadica dovuta afamiliare delezione singola). Ereditarietà materna: mutazioni puntiformi ad eredità matrilineare (es. MELAS, MERRF, NARP). Trasmissione autosomica: MM correlate a mutazioni del DNA nucleare (es. PEO autosomica con delezioni multiple).Storia Intolleranza allo sforzo, sordità neurosensoriale, ptosi, PEO,paziente diabete mellito.CK Solitamente normale o lievemente alterato (eccetto forma da deplezione del mtDNA).Lattato Può essere elevato sia a riposo che dopo esercizio, ma in alcune forme può anche essere normale.EMG Evidenza di processo miopaticoMRS Bassi livelli di fosfocreatina e ritardato recupero dell’ADP a livello muscolare. Attenzione: utile a scopo di ricerca (es risposta a terapie), non diagnostico!
  31. 31. Biopsia Fibre “ragged red” solitamente presenti in caso di alterazionimuscolare dei geni funzionali (es. tRNA). Ulteriori alterazioni sono evidenziate dalle colorazioni per gli enzimi mitocondriali SDH (fibre “ragged blue”) e COX (fibre “COX-negative”). Vasi sanguigni fortemente reattivi all’SDH in MELAS e MERRF.Biochimica Ridotta attività degli enzimi della catena respiratoria in campioni di muscolo.Indagini Ricerca delezioni del mtDNA e misurazione del contenutomolecolari totale del mtDNA nel muscolo scheletrico con Real time PCR. Inoltre, ricerca delle mutazioni del mtDNA con PCR/RFLP o sequenziamento.Altre analisi Misurazione dei livelli plasmatici di timidina e deossiuridina per la MNGIE; misurazione dei livelli di Coenzima Q10 nel muscolo per il deficit congenito di Coenzima Q10.
  32. 32. Ipotizzare mitocondriopatia• Multisistemicita’• Ereditarieta’ matrilineare o mendeliana• Aumento acido lattico +/- ↑ CPK• MRS picco lattato• (assenza di altre etiologie)
  33. 33. Approccio diagnosticobambino: SCREENING & FOLLOW UPApproccio diagnosticoadulto : SCREENING & FOLLOW UP
  34. 34. Informazioni “patient-oriented”• Adeguata alimentazione ed idratazione • Trattamenti disponibili • Farmaci da evitare • Ventilazione non invasiva • Fisioterapia
  35. 35. TERAPIA Non esiste alcun trattamento specifico Eziologica Esercizio aerobico; “cocktails” (es. CoQ10, carnitina); dicloroacetato; ubichinone nelPatogenetica deficit di CoQ10; trapianto di midollo nella MNGIE Antiepilettici, procedure chirurgiche, pace-Sintomatica makers, impianto cocleare ecc. armaci protettori nei confronti dello stress ossidativo;Prospettive NeuroprotezioneTerapeutiche Terapia genica; Terapia sulla linea germinale
  36. 36. Exercise intolerance in mtDNA disorders mtDNA disease process Exercise intolerance Limitedactivity Endurance training Deconditioning Endurance training increased work and oxidative capacity • 1998 - Taivassalo et al.
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