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Carla Giordano, Convegno Mitocon 2013
 

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    Carla Giordano, Convegno Mitocon 2013 Carla Giordano, Convegno Mitocon 2013 Presentation Transcript

    • 3° Convegno NazionaleMalattie Mitocondriali1-2 giugno 2013Estrogen Mediated Regulation of MitochondrialBiogenesis and Functions: Possible TherapeuticImplications for Leber’s Hereditary OpticNeuropathyCarla Giordano, Valerio CarelliProgetto cofinanziato da UMDF e MITOCON
    • Basi del progetto
    • • Gli ormoni estrogeni migliorano la vitalità eriducono l’apoptosi di cibridi portatori delle tre piùfrequenti mutazioni associate a LHON coltivati inassenza di glucosio ed in presenza di galattosio nelmezzo di coltura.• Contrastano l’aumento di superossido in misuradipendente dalla concentrazione ed induconol’attività dell’enzima antiossidante SOD2.• Migliorano il metabolismo energetico delle cellulemutate, favorendo l’aumento del consumo diossigeno e l’induzione della biogenesi mitocondrialeTali effetti sono mediati dai recettori estrogeniciBasi del progetto
    • mit negative controlmergeER negative controlLe cellule ganglionari della retina esprimonorecettori estrogenici a livello mitocondriale.ER
    • e suggerisce l’utilizzodi sostanze ad azione estrogeno-simile in soggettiportatori delle mutazioni patogene al fine diprevenire o ritardare lo sviluppo dellaneuropatia.
    • • L’effetto protettivo degli estrogeni sullafisiologia dei mitocondri mutati spiega laprevalenza della LHON nel sesso maschile e
    • 1) Valutare gli effetti di sostanze ad azione estrogeno-simile interagenti prevalentemente con il recettore βsulla fisiologia mitocondriale di cibridi portatori dimutazioni LHON.2) Discriminare il ruolo selettivo dei recettori estrogeniciα e β nella modulazione della biogenesi mitocondriale3) Investigare retrospettivamente l’esordio dellaneuropatia ottica in relazione a condizioni di bassilivelli estrogenici (menopause, amenorrea, post-partum) in donne affette da LHON.4) Investigare possibili variazioni genetiche nei recettoriestrogenici in una larga coorte di donne affette daLHONScopo del progetto
    • 2) Discriminare il ruolo selettivo dei recettori estrogeniciα e β nella modulazione della biogenesi mitocondriale3) Investigare retrospettivamente l’esordio dellaneuropatia ottica in relazione a condizioni di bassilivelli estrogenici (menopause, amenorrea, post-partum) in donne affette da LHON.4) Investigare possibili variazioni genetiche nei recettoriestrogenici in una larga coorte di donne affette daLHONScopo del progetto
    • Breast cancer, ER
    • L’opzione terapeutica di attivare in manieraselettiva il recettore estrogenico β è più attraentee sicura che attivare il recettore estrogenico α.Infatti, si limitano gli effetti dell’ormone allecellule che esprimono il recettore β ed riduce larisposta proliferativa α-mediata su organi qualiutero e mammella, che sono alla base dellosviluppo del carcinoma della mammella edell’endometrio.
    • Endocrinology 150: 770–783, 2009
    • Cibridi derivati da cellule di osteosarcoma (143B.TK-), WT econ mutazione 11778/ND4 nel DNA mitocondriale.MaterialiER mitocondri mergemitmergeER mitocondri
    • La somministrazione combinata di genisteina,dadzeina ed equol aumenta la vitalità dei cibridiLHON in maniera simile all’estrogeno### p< 0.001, for 11778 vehicle vs WT vehicle. *p<0.05,***p< 0.001 for 11778 treated vs 11778 vehicle.05101520253035401 2 3 4 5 6 7WT 11778Vehicle*####******E2 G D Eq GDEq100nM* *%ofviablecellsingalactose
    • 02550751001251501 2 3WTVehicle E2 GDEqnumberofviablecellsinglucose0501001502002503001 2 311778Vehicle E2 GDEqnumberofviablecellsinglucoseLa somministrazione di estrogeni o di unacombinazione di genisteina, dadzeina ed equol noninduce un aumento di proliferazione dei cibridi inglucosio
    • La somministrazione combinata di genisteina, dadzeina edequol riduce l’apoptosi dei cibridi LHON in galattosio inmaniera simile all’estrogenoWT 11778Vehicle##** **00.511.522.51 2 3 4%ofapoptoticcellsingalactoseE2 GDEq100nM
    • La somministrazione combinata di genisteina, dadzeina edequol aumenta la densità mitocondrialeUntreated G+D+EqWT 1177800.020.040.060.080.10.120.141 2 3 4 5 6 7V E2 GDEq V E2 GDEq%ofratioofmitochondrialarea/sarcoplasmicarea****************
    • La somministrazione combinata digenisteina, dadzeina ed equol induce la biogenesimitocondrialeCOI COIV ND6***Arbitraryunits00.511.522.53WT 11778 WT 11778 WT 11778WT 11778 WT 11778PGC1α Tfam***Arbitraryunits***00.511.522.53
    • La somministrazione combinata di genisteina, dadzeinaed equol aumenta il consumo di ossigeno, soprattuttoquando le cellule sono incubate in mezzo di coltura privodi glucosio, con supplemento di galattosio00.511.522.533.544.51 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13fmol/cell/min***WT 11778V E2 GDEq V E2 GDEq V E2 GDEq V E2 GDEq
    • La somministrazione combinata di genisteina, dadzeina ed equolriduce i livelli di superossido nei cibridi LHON ed inducel’espressione dell’enzima antiossidante SOD2Vehicle G+D+Eq1177800.511.521 2 3 4 5WT 11778Vehicle GDEq Vehicle GDEqVehicle E2 G+D+EqWTSOD2Actin11778SOD2Actin**p< 0.011778 versus WTMFIVehicle E2 G+D+Eq
    • 2) Discriminare il ruolo selettivo dei recettori estrogeniciα e β nella modulazione della biogenesi mitocondriale3) Investigare retrospettivamente l’esordio dellaneuropatia ottica in relazione a condizioni di bassilivelli estrogenici (menopause, amenorrea, post-partum) in donne affette da LHON.4) Investigare possibili variazioni genetiche nei recettoriestrogenici in una larga coorte di donne affette daLHONScopo del progetto
    • 1) Valutare gli effetti di sostanze ad azione estrogeno-simile interagenti prevalentemente con il recettore βsulla fisiologia mitocondriale di cibridi portatori dimutazioni LHON.3) Investigare retrospettivamente l’esordio dellaneuropatia ottica in relazione a condizioni di bassilivelli estrogenici (menopause, amenorrea, post-partum) in donne affette da LHON.4) Investigare possibili variazioni genetiche nei recettoriestrogenici in una larga coorte di donne affette daLHONScopo del progetto
    • 1) Valutare gli effetti di sostanze ad azione estrogeno-simile interagenti prevalentemente con il recettore βsulla fisiologia mitocondriale di cibridi portatori dimutazioni LHON.2) Discriminare il ruolo selettivo dei recettori estrogeniciα e β nella modulazione della biogenesi mitocondrialeScopo del progetto
    • Carla Giordano, Giulia d’Amati, AnnalindaPisano, Massimiliano Mancini, MauriziaOrlandi, Elena PerliValerio Carelli, Anna Ghelli, LuisaIommarini, Leonardo Caporali, AlessandraMaresca