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Eleonora Lamantea, Costanza Lamperti, IV Convegno Mitocon 2014
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Eleonora Lamantea, Costanza Lamperti, IV Convegno Mitocon 2014

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  • 1. Genetica e malattie mitocondriali: Epidemiologia Eleonora Lamantea Costanza Lamperti 4° Convegno Nazionale Mitocon – 23-25 Maggio 2014 –TivoliTerme
  • 2. Le funzioni dei mitocondri Forniscono energia alla cellula, tramite la fosforilazione ossidativa. Ospitano importanti pathway metabolici (ciclo di Krebs, β-ossidazione, sintesi dei lipidi e del colesterolo). Regolano l’omeostasi del Ca++. Inviano segnali apoptotici. Acido lattico Radicali liberi O2 ATP MORTE CELLULARE
  • 3. Nelle malattie mitocondriali la corretta funzionalità della catena respiratoria (RC) e del sistema della fosforilazione ossidativa (OXPHOS) è compromessa. Le malattie mitocondriali sono considerate il disordine metabolico più frequente. • Sono caratterizzate da un insieme di sintomi e segni clinici associati ad un’alterazione del metabolismo ossidativo e della catena respiratoria mitocondriale. • La presentazione clinica è variabile così come l’età di esordio, dalla nascita sino ad all’età adulta. • Solitamente coinvolgono più organi: SNC, SNP, apparato muscolare, cuore, fegato, rene, sistema gastrointestinale, sistema ematopoietico, sistema endocrino, sistema visivo. Gli organi più colpiti sono quelli che hanno maggior fabbisogno energetico (cervello, muscoli, cuore).
  • 4. Criteri Diagnostici Valutazione clinica approfondita Storia famigliare Valutazione neuroftalmologica Indagini neuroradiologiche Biopsia muscolare Indagini biochimiche e molecolari Valutazione audiologica Valutazione cardiologica Valutazione neurofisiologica
  • 5. COMPLEX IVCOMPLEX III COMPLEX II COMPLEX I ATP SYNTHASE Replicazione Mantenimento Trascrizione Traduzione DNA mitocondriale DNA nucleare Mutazioni a carico sia del mtDNA che dei geni nucleari sono causa di malattie mitocondriali
  • 6. Mutazioni del mtDNA 1988: prima mutazione del mtDNA. Oggi più di 200 mutazioni descritte, sei le più frequenti: • m.3460G>A ND1 • m.11778G>A ND4 • m.14484T>C ND6 • m.3243A>G tRNAL • m.8344A>G tRNAK • m.8993T>G ATP6 MELAS MERRF NARP/MILS LHON MELAS: emicrania, stroke-like, acidosi lattica, demenza, atassia, epilessia, miopatia, diabete, sordità, bassa statura. MERRF: epilessia mioclonica, miopatia, atassia, atrofia ottica, sordità, demenza, cardiopatia, lipomatosi. NARP: neuropatia, retinite pigmentosa, atassia, debolezza muscolare, ritardo sviluppo, epilessia, demenza. MILS: sindrome di Leigh matrilineare, ritardo sviluppo, epilessia, dismorfismi, miopatia. LHON: atrofia ottica bilaterale, esordio acuto.
  • 7. In ogni cellula sono presenti migliaia di molecole di mtDNA. Quando una mutazione colpisce il mtDNA nella stessa cellula coesistono due popolazioni di mtDNA in percentuale variabile (eteroplasmia). La mutazione causa la malattia quando la percentuale di molecole mutate supera la soglia critica (diversa per mutazione, età e tessuto). Mutazioni del mtDNA (matrilineare) Eteroplasmia Mutazione 30% nessun fenotipo Mutazione 70% malattia Omoplasmia Mamma con mutazione Papà senza mutazione Figli con mutazione Mamma senza mutazione Papà con mutazione Figli senza mutazione
  • 8. MELAS: emicrania, stroke-like, acidosi lattica, demenza, atassia, epilessia, miopatia, diabete, sordità, bassa statura. A T G CG G G G G TC CC A MTTL1 m.3243A>G G A
  • 9. TP Cyt b E ND6 ND5 L2 S2 H ND4 R ND4L ND3 G CO III K CO IID S1 C Y A N M Q I ND2 CO I ND1 L1 16S V 12S F A 8A 6 W MELAS Myoglobinuria Parkinsonism Aminoglycoside-induced deafness LS MELAS Multisystem CM LHON M MELAS PEO LHON MELAS Myopathy Cardiomyopathy Diabetes & Deafness PEO CM LHON M Lymphoma M PEO ECM PEO Myoglobinuria (sp) Motor neuron disease Sideroblastic anemia (sp) PPK Deafness MERRF/MELAS CM Myoclonus CM SIDS ECM Myopathy; Multisystem Encephalomyopathy NARP MILS FBSN LS (sp) ECM (sp) Myoglobinuria (sp)CM PEO MERRF MELAS Deafness Progressive myoclonus epilepsy & optic atrophy LHON LHON + dystonia Myopathy (sp) LHON Diabetes & Deafness CM ECM PEO Myopathy (sp) Sideroblastic anemia (sp) LS MELAS LHON MELAS Diabetes LHON + dystonia CM ECM ECM LHON Myopathy (sp) Cardiomyopathy (sp) MELAS/Parkinsonism (sp) CM ECM M PEO 4 4 3 18 5 4 10 2 2 2 4 3 1 1 3 5 6 2 4 7 4 3 1 1 3 1 6 3 7 3 17 52 M CM PEO Protein synthesis genes = 96 Polypeptide-coding genes = 59 Total = 155 Mutations in: LS Ataxia Chorea Myopathy 8 Mutazioni diverse sono causa della stessa sindrome
  • 10. 3150 HaeIII GGCC* 3244 3380 HaeIII GGCC 3316 0%60%30% 230 bp 166 bp 94 bp 60%60%10% 30% 0% 0% 72 bp 64 bp L U M U M L L U 30% 0% n.d. 0% 0% L UL U U RFLP Analysis: HaeIII Enzyme MTTL1 m.3243A>G MELAS
  • 11. Alterazioni qualitative e quantitative del mtDNA Sindrome di Kearns-Sayre (KSS): Oftalmoplegia Esterna Progressiva, retinite pigmentosa, esordio entro 20 anni, sindrome cerebellare, miopatia, diabete, cardiopatia. Oftalmoplegia Esterna Progressiva (PEO): ptosi, oftalmoplegia, debolezza muscolare, intolleranza all’esercizio, miopatia. Macrodelezione (alterazione qualitativa) Deplezione del mtDNA (alterazione quantitativa) Delezioni multiple (alterazione qualitativa) SANDO: neuropatia sensitiva, atassia, PEO, disartria. Sindrome di Alpers: sindrome epatocerebrale ad esordio infantile.
  • 12. Deplezione del DNA mitocondriale • 8% dei bambini affetti da una riduzione nell’attività della catena respiratoria • Esordio neonatale o infantile con progressione rapida, spesso fatale • 3 forme cliniche identificate MIOPATICA Esordio intorno al 1° anno Grave debolezza muscolare CK elevate (10-30X) Difetti multipli nella RC TK2, RRM2B ENCEFALOMIOPATICA Ritardo psicomotorio, ipotonia, epilessia, sindrome di Leigh. Accumulo acido metil-malonico Difetti multipli nella RC SUCLA2, SUCLG1 EPATOCEREBRALE Esordio entro i 6 mesi Grave insufficienza epatica Encefalopatia mitocondriale Epilessia Difetti multipli nella RC POLG1, TWINKLE, DGUOK, MPV17 Trasmissione autosomica recessiva
  • 13. Geni associati a malattie mitocondriali
  • 14. Mutazioni in geni nucleari: ereditarietà Sano XY Portatrice sana XX Affetto XY Sana XX Portatrice sana XX Sano XY Legata al cromosoma X Autosomica recessiva Portatore sano Portatrice sana Affetta Sano Portatrice sana Portatore sano Autosomica dominante Affetto Sana Affetta Affetto Sana Sano Le malattie mitocondriali possono essere sporadiche, trasmesse per via matrilineare o come carattere autosomico (recessiva, dominanate o X-linked).
  • 15. La sindrome di Leigh è la più frequente encefalopatia mitocondriale dell’infanzia Necrosi simmetrica bilaterale e proliferazione vascolare nei gangli basali Ritardo sviluppo psicomotorio, epilessia, difficoltà respiratorie, scarso accrescimento, ipotonia. Difetto del complesso IV Difetto del complesso I Difetto della piruvico deidrogenasi Difetto del complesso II Mutazioni del mtDNA AR Matrilineare,AR X-linked,AR AR Matrilineare Quadri clinici identici sono associati a difetti biochimici differenti e sono geneticamente eterogenei
  • 16. • Presentazioni cliniche variabili: qualsiasi sintomo, qualsiasi organo o tessuto, qualsiasi età, qualsiasi modalità di trasmissione. Difficoltà nel riconoscere presentazioni atipiche. • Varietà delle forme genetiche e difficile correlazione fenotipo- genotipo (stessa sindrome, associata a geni diversi con differenti modalità di trasmissione). • Necessità di effettuare studi su biopsia muscolare per giungere ad una conclusione diagnostica. Studi Epidemiologici Studi epidemiologici sulle malattie mitocondriali sono difficoltosi
  • 17. Le malattie mitocondriali causate da mutazioni dell’mtDNA hanno una prevalenza simile a quella di molti altri disordini neurologici e ad altre malattie ereditarie (SLA, la malattia di Huntington e le forme più comuni di distrofia muscolare). Prevalenza delle malattie mitocondriali pari a 11,5:100.000.
  • 18. Scopo: stimare prevalenza di mutazioni del mtDNA in una coorte di pazienti adulti (16-65 anni) riferiti al Newcastle Mitochondrial Center (UK) tra il 1990 e il 2004 per sospetta malattia mitocondriale. Nel 75% dei pazienti affetti da malattia mitocondriale ad esordio nell’età adulta la causa è una mutazione nel mtDNA.
  • 19. In più di 3.000 campioni di sangue prelevati da cordone ombelicale per la ricerca delle 10 mutazioni del mtDNA più frequenti lo 0,54% è risultato positivo. Frequenza di portatore è pari a 1:200. I difetti della catena respiratoria in pazienti pediatrici hanno una prevalenza stimata di 4,7-5,0:100.000, ma raramente sono causati da alterazioni dell’mtDNA (15-20%). Pazienti pediatrici con malattia mitocondriale da mutazione del mtDNA Esordio neonatale ca. 2% (MILS; sindrome di Pearson) Esordio infanzia ca. 17% (MELAS; KSS; NARP; LHON; MERRF)
  • 20. Il Network Italiano per le Malattie Mitocondriali Università di Pisa Università di Torino Università Statale di Milano Università di Verona Università di Padova Università di Bologna Università di Messina Università Cattolica del Sacro Cuore - Roma Istituto Gaslini - Genova Istituto Neurologico C. Besta - Milano Ospedale Pediatrico Bambino Gesù - Roma
  • 21. Aggiornato maggio 2014 Campioni DNA di soggetti affetti da malattia mitocondriale con diagnosi molecolare positiva 566 120 125 27 110 948 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 mtDNA OXPHOS Replicazione Mantenimento Sintesi proteica Altro Totale
  • 22. Conclusioni Le malattie mitocondriali sono caratterizzate da un ampio spettro di presentazioni cliniche. La diagnosi genetica di certezza è alla base delle valutazioni prognostiche e della consulenza genetica. Il corretto inquadramento viene effettuato con un percorso clinico-diagnostico multidisciplinare e, nella maggior parte dei casi, include l’analisi del tessuto muscolare. La prevalenza stimata delle malattie mitocondriali è di 1:8.500, ma è probabile che l’effettiva prevalenza sia maggiore.
  • 23. UO Neurologia IV Lucia Morandi Marina Mora Flavia Blasevic Franco Salerno UO Neuropsichiatria Infantile Isabella Moroni Anna Ardissone Silvia Genitrini Graziella Uziel UO Neurogenetica Molecolare Barbara Garavaglia Costanza Lamperti Valeria Tiranti Daniele Ghezzi Federica Invernizzi Silvia Marchet Franco Carrara Valentina Bruno Nadia Zanetti Alice Zanolini MRC – Cambridge UK Massimo Zeviani

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